Синтетические антибактериальные средства Классификация синтеических антибактериальных средств

Синтетические антибактериальные средства

Классификация синтеических антибактериальных средств по механизму действия: Действующие на клеточную стенку Нарушающие синтез клеточной стенки: -β-лактамы -гликопептиды Нарушающие обмен фолиевой кислоты: - сульфаниламиды - триметоприм ТГФК ДГФК Угнетение топоизомеразы II и IV: - хинолоны - фторхинолоны Угнетающие РНКполимеразу: -рифамицины ПАБК 50 S 30 S Нарушающие проницаемость мембраны: -полимиксины Действующие на ДНК и РНК Действующие на 30 S субъединицу: -тетрациклины -аминогликозиды Действующие на 50 S субъединицу: -макролиды -линкозамиды -хлорамфеникол - оксазолидиноны Действующие на синтез белка

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Ø Препараты широкого спектра действия. Ø Характер действия – бактериостатический.

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Ø Препараты широкого спектра действия. Ø Характер действия – бактериостатический. Ø Механизм –ингибирование дигидроптероатсинтетазы и нарушение синтеза фолиевой кислоты на стадии образования дигидрофолиевой кислоты.

Механизм действия сульфаниламидных препаратов ПАБК

Механизм действия сульфаниламидных препаратов ПАБК дигидроптероевая к-та

Механизм действия сульфаниламидных препаратов ПАБК дигидроптероевая к-та дигидрофолиевая к-та

Механизм действия сульфаниламидных препаратов ПАБК дигидроптероевая к-та дигидрофолиевая к-та тетрагидрофолиевая к-та

Механизм действия сульфаниламидных препаратов ПАБК синтез ДНК и РНК дигидроптероевая к-та дигидрофолиевая к-та тетрагидрофолиевая к-та синтез пуриновых и пиримидиновых оснований

Механизм действия сульфаниламидных препаратов дигидроптероатсинтетаза ПАБК дигидроптеидин синтез ДНК и РНК дигидроптероевая к-та дигидрофолиевая к-та тетрагидрофолиевая к-та синтез пуриновых и пиримидиновых оснований

Механизм действия сульфаниламидных препаратов дигидроптероатсинтетаза ПАБК дигидроптеидин сульфаниламиды синтез ДНК и РНК дигидроптероевая к-та дигидрофолиевая к-та тетрагидрофолиевая к-та синтез пуриновых и пиримидиновых оснований

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Ø Препараты широкого спектра действия. Ø Характер действия – бактериостатический. Ø Механизм –ингибирование дигидроптероатсинтетазы и нарушение синтеза фолиевой кислоты на стадии образования дигидрофолиевой кислоты. Ø В настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий устойчивы. Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов.

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Ø Препараты широкого спектра действия. Ø Характер действия – бактериостатический. Ø Механизм –ингибирование дигидроптероатсинтетазы и нарушение синтеза фолиевой кислоты на стадии образования дигидрофолиевой кислоты. Ø В настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий устойчивы. Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов. Ø В средах, содержащих большое количество ПАБК, таких как гной или продукты распада тканей, антимикробное действие сульфаниламидов значительно ослабляется.

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Классификация по применению и длительности действия:

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Классификация по применению и длительности действия: 1. Препараты для резорбтивного действия

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Классификация по применению и длительности действия: 1. Препараты для резорбтивного действия - непродолжительного действия (4 -6 ч. ): сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан.

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Классификация по применению и длительности действия: 1. Препараты для резорбтивного действия - непродолжительного действия (4 -6 ч. ): сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан. - длительного действия (12 -24 ч. ): сульфапиридазин, сульфадиметоксин.

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Классификация по применению и длительности действия: 1. Препараты для резорбтивного действия - непродолжительного действия (4 -6 ч. ): сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан. - длительного действия (12 -24 ч. ): сульфапиридазин, сульфадиметоксин. - сверхдлительного действия (7 дней): сульфален

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Классификация по применению и длительности действия: 1. Препараты для резорбтивного действия - непродолжительного действия (4 -6 ч. ): сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан. - длительного действия (12 -24 ч. ): сульфапиридазин, сульфадиметоксин. - сверхдлительного действия (7 дней): сульфален 2. Действующие в просвете кишечника: фталазол

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Классификация по применению и длительности действия: 1. Препараты для резорбтивного действия - непродолжительного действия (4 -6 ч. ): сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан. - длительного действия (12 -24 ч. ): сульфапиридазин, сульфадиметоксин. - сверхдлительного действия (7 дней): сульфален 2. Действующие в просвете кишечника: фталазол 3. Для местного применения: сульфацил-натрий, сульфазина серебряная соль

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Показания к применению: • Нокардиоз • Токсоплазмоз • Малярия, вызываемая устойчивым к хлорохину P. falciparum • Профилактика чумы.

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) Показания к применению: • Нокардиоз • Токсоплазмоз • Малярия, вызываемая устойчивым к хлорохину P. falciparum • Профилактика чумы. Побочные эффекты: - аллергические реакции - нарушение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия) - тошнота, рвота, псевдомембранозный колит - нарушения со стороны ЦНС - кристаллурия (образование кристаллов СА и их ацетилированных метаболитов) - местное раздражающее действие

Ко-тримоксазол (бисептол) • Комбинированный антимикробный препарат, состоящий из 5 частей сульфаметоксазола (СА средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма.

Ко-тримоксазол (бисептол) • Комбинированный антимикробный препарат, состоящий из 5 частей сульфаметоксазола (СА средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма. • Синергизм отмечается только в условиях in vitro

Ко-тримоксазол (бисептол) • Комбинированный антимикробный препарат, состоящий из 5 частей сульфаметоксазола (СА средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма. • Синергизм отмечается только в условиях in vitro • Активность определяется главным образом наличием триметоприма. Сульфаниламидный компонент имеет значение только при пневмоцистной пневмонии, токсоплазмозе и нокардиозе, а в большинстве клинических ситуаций его присутствие предопределяет риск нежелательных реакций, свойственных сульфаниламидам.

Механизм действия ко-тримоксазола дигидроптероатсинтетаза ПАБК сульфаниламиды дигидроптеидин дигидроптероевая к-та синтез ДНК и РНК дигидрофолатредуктаза дигидрофолиевая к-та тетрагидрофолиевая к-та синтез пуриновых и пиримидиновых оснований

Механизм действия ко-тримоксазола дигидроптероатсинтетаза ПАБК сульфаниламиды дигидроптеидин синтез ДНК и РНК триметоприм дигидроптероевая к-та дигидрофолатредуктаза дигидрофолиевая к-та тетрагидрофолиевая к-та синтез пуриновых и пиримидиновых оснований

Ко-тримоксазол (бисептол) Показания к применению: • Кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез, диарея путешественников (при подтвержденной чувствительности). • Внебольничные инфекции МВП: острый и хронический рецидивирующий цистит, пиелонефрит (при подтвержденной чувствительности). • Стафиллококковые инфекции. • Нокардиоз. • Токсоплазмоз. • Бруцеллез. • Пневмоцистная пневмония (лечение и профилактика). Побочные эффекты обусловлены сульфаниламидным компонентом. главным образом

Оксазолидиноны Линезолид Ø спектр активности ограничен Г+ микроорганизмами. Ø оказывает преимущественно бактериостатическое действие, но в отношении пневмококка, B. fragilis и C. perfringens действует бактерицидно. Ø перекрестной резистентности с другими классами АМП не отмечено. Ø селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем связывания с участком на бактериальной рибосоме (23 S-субъединица с 50 S) и препятствует образованию функционального 70 S-инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Оксазолидиноны Показания к применению • инфекции, вызванные полирезистентными Г+ кокками (MРЗС и МРЭС; Enterococcus spp. , включая ванкомицинорезистентные штаммы; S. pneumoniae); • осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; • внебольничная и нозокомиальная пневмония. • при доказанной или предполагаемой сопутствующей грамотрицательной инфекции необходимо дополнительное назначение АМП, активных в отношении грамотрицательной флоры. Побочные эффекты: в основном аллергические реакции.

Производные хинолона I поколения: - налидиксовая к-та - оксолиновая к-та Нефторированные хинолоны

Производные хинолона I поколения: - налидиксовая к-та - оксолиновая к-та II поколения: - ломефлоксацин - норфлоксацин - офлоксацин - пефлоксацин - ципрофлоксацин Нефторированные хинолоны

Производные хинолона I поколения: - налидиксовая к-та - оксолиновая к-та II поколения: - ломефлоксацин - норфлоксацин - офлоксацин - пефлоксацин - ципрофлоксацин III поколения: - левофлоксацин - спарфлоксацин Нефторированные хинолоны

Производные хинолона I поколения: - налидиксовая к-та - оксолиновая к-та II поколения: - ломефлоксацин - норфлоксацин - офлоксацин - пефлоксацин - ципрофлоксацин III поколения: - левофлоксацин - спарфлоксацин IV поколения: - моксифлоксацин Нефторированные хинолоны

Производные хинолона I поколения: - налидиксовая к-та - оксолиновая к-та II поколения: - ломефлоксацин - норфлоксацин - офлоксацин - пефлоксацин - ципрофлоксацин III поколения: - левофлоксацин - спарфлоксацин IV поколения: - моксифлоксацин Нефторированные хинолоны Фторированные хинолоны

Производные хинолона Ø Характер действия бактерицидный. Ø Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях. Ø Фторхинолоны отличаются широким спектром, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Ø Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель. Ø Фторхинолоны III-IV поколения, характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий, внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение).

Механизм действия производных хинолона Хинолоны Топоизомераза II (ДНК-гираза) Отрицательная суперспирализация нитей ДНК ( «расплетение» ) и ковалентное замыкание молекул ДНК Топоизомераза IV Нарушение структуры и синтеза ДНК микробной клетки Разъединение ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК

Производные хинолона Показания к применению: Хинолоны I поколения • Инфекции МВП: острый и хронический цистит. • Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота). Фторхинолоны • Инфекции ВДП и НДП (особенно III и IV поколение). • Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, сальмонеллез, иерсиниоз, холера. • Сибирская язва. • Инфекции МВП (цистит, пиелонефрит). • Гонорея, менингит, вызванный Гмикрофлорой (ципрофлоксацин). • Сепсис. • Туберкулез (терапия резистентных форм). • Норфлоксацин применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.

Производные хинолона Побочные эффекты - Общие для всех хинолонов диспепсические явления ототоксичность головная боль, головокружение аллергические реакции фотосенсибилизация - Характерные для хинолонов I поколения гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения холестатическая желтуха, гепатит. - Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие) артралгия, миалгия, разрыв сухожилий. кандидоз слизистых оболочек псевдомембранозный колит.

Противотуберкулезные средства

Классификация противотуберкулезных средств По эффективности: Ø Наиболее эффективные препараты • Изониазид, Рифампицин Ø Препараты средней эффективности • Этамбутол, Стрептомицин, Этионамид, Пиразинамид, Канамицин, Циклосерин Ø Препараты с умеренной эффективностью • Натрия пара-аминосалицилат, Тиоацетазон

Классификация противотуберкулезных средств По значимости: Ø Основные препараты (I ряд): • Изониазид, Рифампицин, Этамбутол, Пиразинамид, Стрептомицин Ø Вспомогательные препараты (II ряд): • Циклосерин, Капреомицин, Фторхинолоны, Канамицин, Амикацин, Этионамид, Натрия парааминосалицилат Обычно применяют одновременно несколько препаратов для того, чтобы избежать формирования резистентности МБТ и уменьшить выраженность ПЭ.

Изониазид • Изониазид – гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК). • Спектр действия: «типичные» микобактерии туберкулеза (МБТ) • Механизм действия: Изониазид под влиянием каталазы-пероксидазы (Kat. G) МБТ превращается в активный метаболит, генерирующий разные формы кислорода и органические реактивные радикалы, которые нарушают синтез миколевых кислот (один из основных элементов клеточной стенки МБТ), ДНК, углеводов, липидов

Изониазид • Характер антимикробного действия: бактерицидный (быстроделящиеся МБТ), бактериостатический ( «покоящиеся» МБТ) • Изониазид легко проникает во все полости тела, клеточные популяции, казеозные очаги, проникает через ГЭБ. 75%-95% от введенной дозы изониазида метаболизируется в печени (ацетилирование – ацетил-И. , гидролиз – изоникотиновая кислота). «Быстрое» ацетилирование Изониазида (t 1/2=70 мин), «медленное» ацетилирование Изониазида (t 1/2=2 -5 ч). Применяют внутрь и парентерально

Изониазид • Эффективен при всех формах туберкулеза и в целях профилактики. Резистентность к Изониазиду развивается быстро (изменение активности Kat. G) • ПЭ: аллергические реакции, периферические невриты, поражение печени (ацетилгидразин), бессонница, психические нарушения, судороги, расстройства памяти (ингибирование МАО и ГДК), диспептические нарушения, анемия, лихорадка. • Профилактика ПЭ: пиридоксин (витамин В 6), БДЗ и другие агонисты БДЗ-Р, натриевая соль вальпроевой кислоты

Рифампицин • Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия (МБТ, Грам+, кишечная палочка, капсульные бактерии, некоторые штаммы синегнойной палочки, шигеллы, некоторые виды протея) • Механизм действия: ингибирование ДНКзависимой РНК-полимеразы (β-субъединица-gro. B) – угнетение синтеза РНК (ослабление формирования цепи РНК) • Характер антимикробного действия: бактерицидный • Резистентность МБТ к Р. развивается быстро (gro. B) • Назначают внутрь и внутривенно

Рифампицин • Хорошо всасывается из ЖКТ после энтерального применения. Проникает через тканевые барьеры, в том числе, через ГЭБ. Эффект сохраняется в течение 8 -12 ч. • ПЭ: аллергические реакции, лейкопения, диспепсические явления, лихорадка, поражение печени, является индуктором ряда ферментов печени (CYP 1 A 2, 2 C 9, 2 C 19, 3 A 4)

Этамбутол • Спектр действия: ограничен МБТ • Механизм действия: блокирует синтез арабиногалактана (элемент клеточной стенки МБТ) за счет ингибирования арабинозил-трансферазы (emb. CAB) • Характер антимикробного действия: бактериостатический. Резистентность МБТ к Этамбутолу развивается медленно • Назначают внутрь • ПЭ: нарушения цветовосприятия и остроты зрения, аллергические реакции

Пиразинамид • Спектр действия: ограничен МБТ • Механизм действия: превращается в пиразиноевую кислоту (при кислых значениях р. Н), которая «разрывает» процессы мембранного транспорта и потребления энергии в МБТ • Характер антимикробного действия: бактериостатический и бактерицидный (анаэробные условия, р. Н<7, 0; «старые» МБТ). Проникает через ГЭБ. Резистентность МБТ развивается быстро. Назначают внутрь • ПЭ: диспепсические нарушения, лихорадка, нарушения функции печени, задержка мочевой кислоты, аллергические реакции

Этионамид • Спектр действия: МБТ и возбудитель проказы • Механизм действия: блокада синтеза миколевых кислот в клеточной мембране МБТ • Характер антимикробного действия: бактериостатический. Резистентность МБТ развивается быстро. Назначают внутрь и ректально • ПЭ: диспепсические нарушения (из-за раздражающего действия), аллергические реакции, нарушения функции печени, ортостатический коллапс, нарушения со стороны ЦНС и периферической нервной системы

Антибиотики-аминогликозиды • Стрептомицин (1944 -1946): антибиотик широкого спектра действия, угнетает синтез белка на рибосомах ( «считывание» генетического кода) • Характер антимикробного действия: бактерицидный. Резистентность МБТ развивается быстро. Назначают парентерально. Канамицин, Амикацин (+атипичные МБ) • ПЭ: аллергические реакции, суперинфекция, лихорадка, нарушения функции почек, органа слуха и равновесия

Циклосерин • Антибиотик широкого спектра действия. Эффективен в отношении вне- и внутриклеточных МБТ • Механизм действия: нарушает синтез клеточной стенки МБТ (блокада D-аланинрацемазы и Dаланинсинтетазы, приводящая к нарушению образования дипептида D-аланил-D-аланина) • Характер антимикробного действия: бактерицидный. Резистентность МБТ развивается медленно. Назначают внутрь • ПЭ: аллергические реакции, головная боль, тремор, возбуждение, депрессия, психозы

Натрия пара-аминосалицилат • Спектр действия: МБТ • Механизм действия: блокада метаболизма фолиевой кислоты и железа • Характер антимикробного действия: бактериостатический. Резистентность МБТ развивается медленно. Назначают в основном внутрь. • ПЭ: диспепсические явления, аллергические реакции, агранулоцитоз, гепатит, кристаллурия, развитие зоба с явлениями гипотиреоза

Лекарственные средства других групп • Фторхинолоны: Гатифлоксацин, Моксифлоксацин (блокада ДНК-гиразы, субъединицы А и В) • Оксазолидиноны (Линезолид) • Интерферон-γ активирует макрофаги, продуцирующие метаболиты кислорода, обладающие токсичностью для разных микроорганизмов, в т. ч. МБТ • Ингибиторы ФНО-α (TNF-α): Инфликсимаб. ФНО-α играет важную роль в формировании туберкулезной грануломы и создании условий для «персистирования» МБТ

Противотуберкулезные средства (2) • Распределение МБТ по метаболической активности и влияние на МБТ разных препаратов: Активно «растущие» МБТ (изониазид) > МБТ, обладающие «вспышками» метаболизма (рифампицин) > МБТ в кислой среде (пиразинамид)> «персистирующие» МБТ (? )

Спектры активности Сульфаниламиды Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных (S. aureus, S. pneumoniae и др. ) и грамотрицательных (гонококки, менингококки, H. influenzae, E. coli, Proteus spp. , сальмонеллы, шигеллы и др. ) бактерий. Кроме того, они действуют на хламидии, нокардии, пневмоцисты, актиномицеты, малярийные плазмодии, токсоплазмы. В настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий характеризуются высоким уровнем приобретенной резистентности. Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов. Препараты, содержащие серебро, активны против многих возбудителей раневых инфекций - Staphylococcus spp. , P. aeruginosa, E. coli, Proteus spp. , Klebsiella spp. , грибов Candida. Ко-тримоксазол активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов. Чувствительны стафилококки (включая некоторые метициллинорезистентные штаммы), пневмококки, некоторые штаммы стрептококков. Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки и M. catarrhalis. Ко-тримоксазол действует на целый ряд энтеробактерий, таких как E. coli, многие виды Klebsiella, Citrobacter, Еnterobacter, Salmonella, Shigella и др. Активен в отношении H. influenzae (включая некоторые ампициллиноустойчивые штаммы), H. ducreyi, B. cepacia, S. maltophilia, нокардий и пневмоцист. По данным исследования, проведенного в 1998 -2000 гг. , в России к ко-тримоксазолу резистентны более 60% штаммов S. pneumoniae, около 30% E. coli и H. influenzae, около 100% шигелл. Природной устойчивостью обладают энтерококки, синегнойная палочка, многие гонококки и анаэробы. Линезолид Обладает активностью в отношении подавляющего большинства как аэробных, так и анаэробных грамположительных микроорганизмов, включая Staphylococcus spp. (в том числе MRSA и MRSE), Enterococcus spp. (в том числе ванкомицинорезистентные штаммы), S. pneumoniae (в том числе АРП), Streptococcus spp. , Nocardia spp. , Corynebacterium spp. , L. monocytogenes, Clostridium spp. , Peptostreptococcus spp. Линезолид не действует на большинство грамотрицательных микроорганизмов, однако проявляет умеренную in vitro активность в отношении M. catarrhalis, H. influenzae, Legionella spp. , N. gonorrhoeae, B. pertussis, F. meningosepticum, P. multocida, а также некоторых грамотрицательных анаэробов (Bacteroides spp. , Prevotella spp. , F. nucleatum). Хинолоны Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е. coli, Enterobacter spp. , Proteus spp. , Klebsiella spp. , Shigella spp. , Salmonella spp. ), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S. aureus и некоторых штаммов P. aeruginosa, но это не имеет клинического значения. Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp. ), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е. coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp. , Salmonella spp. , Enterobacter spp. , Klebsiella spp. , Proteus spp. , Serratia spp. , Providencia spp. , Citrobacter spp. , M. morganii, Vibrio spp. , Haemophilus spp. , Neisseria spp. , Pasteurella spp. , Pseudomonas spp. , Legionella spp. , Brucella spp. , Listeria spp. Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp. , Mycoplasma spp. , M. tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M. avium и др. ), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами. В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp. , Campylobacter spp. , H. pylori, U. urealyticum.