Синдром множественной эндокринной неоплазии Балдин Алексей Викторович, 5 курс, ЛФ, 48 группа Руководитель к. м. н. асс. Кафедры эндокринологии Моргунова Татьяна Борисовна
Синдромы МЭН – группа аутосомно-доминантно наследуемых синдромов, характеризующаяся повышенным риском развития доброкачественных или злокачественных опухолей ряда эндокринных тканей, обычно двух и более. Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 550
1954, P. Wermer Опухоль гипофиза Опухоли островковых клеток поджелудочной железы Гиперплазия паращитовидных желез Множественный эндокринный аденоматоз = МЭН 1
1961, Sipple J. H. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. // Amer. J. med. — 1961 1968, МЭН 2 синдром? 1974, Sizemore МЭН 2 А 2 Медуллярная карцинома щитовидной железы Аденома паращитовидных желез Невромы слизистых оболочек Феохромоцитома МЭН 2 В
МЭН 1 (синдром Вермера) МЭН 2 A (синдром Сипла) МЭН 2 B (синдром Горлина) Опухоли и/или гиперплазия паращитовидных желез Медулярный рак щитовидной железы Островково-клеточные опухоли (инсулинома, гастринома, глюкагонома и др. ) Феохромоцитома Опухоли гипофиза (пролактинома, соматотропинома) Гиперпаратиреоз Невромы слизистых оболочек (100%), марфаноподобная внешность (75%), нейропатии (>40%) (80 -100% случаев) (95% случаев) (40% случаев) (50% случаев) (30 -80% случаев) (54% случаев) (25% случаев) И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. Ф. Фадеев – Эндокринология. – М. : ГЭОТАР – Медиа, 2007 – стр. 401
Синдромы МЭН Инициированные мутацией одного гена МЭН 2 синдром Нейрофиброматоз 1 типа Болезнь Гиппеля Линдау Синдром Маккьюна Олбрайта (МЭН 2 А и МЭН 2 Б) Множественные мутации МЭН 1 синдром Синдром Карнея (комплекс Карни) Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology. — 12 th ed. / page 1729
Типы неоплазий при МЭН 1 синдроме • Аденома паращитовидных желез (95%) • Энтеропанкреатические опухоли: o гастринома (40%) o инсулинома (10%) o нефункциональные (20%) o другие (глюкагонома, ВИПома, и т. д. ) (<1%) • Опухоли из клеток передней кишки: o Нефункциональный карциноид тимуса (2%) o Нефункциональный бронхиальный карциноид (4%) o Нефункциональная желудочная энтерохромафино-подобная опухоль (10%) • Неоплазия коры надпочечников: o нефункциональные (30%) o функциональные или злокачественная (2%) o феохромоцитома (<1%) • Передняя доля гипофиза (10%): • Не эндокринные неоплазии o ангиофиброма (85%) o пролактинома (25%) o коллагенома (70%) o другие (нефункциональная 10%, АКТГo липома (30%) продуцирующая 2%, ТТГпродуцирующая 5%) o лейомиома, в том числе матки (25%) Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology. — o менингиома (5%) 12 th ed. / page 1730, table 41 -1
Типы неоплазий при МЭН 2 синдроме МЭН 2 А • Медулярный рак щитовидной железы (80100%) • Феохромоцитома (40%) • Гиперпаратиреоз (25%) МЭН 2 В • Медулярный рак щитовидной железы (80100%) • Феохромоцитома (50%) • Множественные невромы слизистых (100%) • Ганглинейроматоз ЖКТ (>40%) Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 556, таблица 23. 2
Другие МЭН синдромы Комплекс Карни Синдром Маккьюна-Олбрайта Нейрофиброматоз 1 типа Болезнь Гиппеля-Линдау • микроузелковая гиперплазия коры надпочечников (АКТГ-независимая форма синдрома Кушинга) • фолликулярный рак ЩЖ • рак коры надпочечников • соматотропинома • пролактинома • сертолиомы яичек • кисты яичников • феохромацитомы • гиперпаратиреоз • МРЩЖ • карциноидные опухоли стенки ДПК, продуцирующие соматостатин • гипертиреоз • гиперкортицизм • гонадотропин-независимое преждевременное половое развитие • фиброзная дисплазия костной ткани • частое развитие опухолей или узелковой гиперплазии ряда эндокринных желез • феохромацитомы • островковоклеточные опухоли поджелудочной железы • кисты поджелудочной железы, почек, придатков яичка Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 561 -562
Синдром МЭН 1 типа (синдром Вермера) аутосомно-доминантно наследуемое сочетание гиперплазии паращитовидных желез с островковоклеточными опухолями и аденомами гипофиза Распространенность в популяции: 2 -3 случая на 100 000 населения И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. Ф. Фадеев – Эндокринология. – М. : ГЭОТАР – Медиа, 2007 – стр. 402
Частота развития эндокринных опухолей при синдроме МЭН 1 типа в зависимости от возраста 45 Гиперпаратиреоз Пациенты с опухолью, n 40 Гастринома 35 30 Инсулинома 25 Пролактинома 20 15 10 5 0 ≤ 15 16 -20 21 -30 31 -40 Возраст, г 41 -50 51 -60 61 -70 Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology. — 12 th ed. / page 1730, Fig. 41 -1
Особенности гиперпаратиреоза при МЭН 1 типа • Манифестация к 25 годам • Соотношение мужчины-женщины 1: 1 • Ассиметричная гиперплазия всех паращитовидных желез • Не перерождается в рак паращитовидных желез Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology. — 12 th ed. / page 1729 -1731
Особенности панкреато-дуоденальных опухолей при МЭН 1 типа Гастринома • малигнизируется • ранняя манифестация • синдром Золлингера – Эллисона (СЗЭ) • локализация под слизистой двенадцатиперстной кишки, малый размер, мультицентрический характер роста • высокая частота метастазирования • менее агрессивна Инсулинома • • • доброкачественная единичная опухоль клинические и диагностические критерии спорадической инсулиномы Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology. — 12 th ed. / page 1732 -1734
Особенности опухолей гипофиза при МЭН 1 типа • • Макроаденомы Трудно поддаются терапии Агрессивный рост Редко малигнизирует Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology. — 12 th ed. / page 1735
Соматическая мутация Зародышевые клетки Нормальный аллель Клетка околощитовидной железы Дефектный аллель МЭН 1 Делеция нормального аллеля вследствие крупной делеции ДНК Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 552, Рис. 23. 1
Спорадический случай Зародышевые клетки Клетка околощитовидной железы Нормальный аллель Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 552, Рис. 23. 1
Гастринома D 418 N Наблюдения в Европе Наблюдения в США Околощитовидные железы M 561 T S 543 L 9 A 535 V F 447 S 8 W 436 R 7 D 418 del 6 (3) E 363 del 5 T 334 R 4 A 309 P 3 L 286 P A 242 V F 144 V A 160 P A 176 P W 183 S 2 K 502 M (2) K 119 del H 139 D, H 139 Y F 159 C W 126 G F 110 L 186 F E 26 K P 12 L L 22 R 1 764+3(A->G) 1461 del. G 1279 ins 11 1212 del 17 934+1(G->A) 875 ins. A 1812 del 5 R 527 X, 1699 del. A etc 1650 del. C, 1650 ins. C (2) R 460 X (2) D 148 del 8 1509 ins 2 W 436 X R 415 X 1280 del. G 1202 del 2 1132 del. G S 308 X Y 312 X Y 323 X Q 260 X W 265 X W 183 X, W 183 X W 198 X 713 del. G 735 del 4 (2), V 211 del 14 545 ins. T 1341 del 13 313 del. C 358 del 4 358 del 25 357 del 4 (2) R 98 X, S 84 ins 2, S 84 del 4, 185 del 4 416 del. C (5) R 108 X K 120 X 483 del. AT 512 del. C (6) 1650 ins. C Ген MEN 1 100 тыс. пар нуклеотидов 10 Инсулинома Гипофиз Карциноид легких Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 553, Рис. 23. 2
Больные с высоким риском МЭН 1 Ежегодно уровни Ca 2+ и ПТГ в сыворотке повышены норма Субтотальная паратиреоидэктомия Ежегодные обследования до 45 летнего возраста Ежегодные обследования ? Ревизия поджелудочной железы и 12 перстной кишки Уровень гастрина в сыворотке повышены Гиперхлоргидрия норма ? Проба с секретином Ингибиторы протонного насоса Продолжать ежегодные обследования Уровень пролактина в сыворотке повышены норма Исключение лекарственной гиперпролактинемии норма МРТ турецкого седла Бромокриптин, ? транссфеноидальная резекция норма Ежегодное обследова ние Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 555, Рис. 23. 3
Больные с высоким риском МЭН 1 Уровни инсулина и глюкозы натощак Повышены Эндоскопическое УЗИ и МРТ живота Хирургическая ревизия Норма Продолжать ежегодные исследования Уровень ИФР -1 в сыворотке Повышены Уровень гормона роста Норма Продолжать ежегодные исследования МРТ турецкого седла Транссфеноидальная резекция, лучевая терапия или октреотид Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 555, Рис. 23. 3
Синдром МЭН 2 типа МЭН 2 А (синдром Сиппла) • Медулярный рак щитовидной железы (80100%) • Феохромоцитома (40%) • Гиперпаратиреоз (25%) МЭН 2 В • Медулярный рак щитовидной железы (80100%) • Феохромоцитома (50%) • Множественные невромы слизистых (100%) • Ганглинейроматоз ЖКТ (>40%) Распространенность в популяции: 1 -10 случаев на 100 000 населения Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 556, таблица 23. 2
FN ТКД GDNFR-α GD RET GDNFR-α GD FN FN ТКД GDNFR-α GD RET Структура рецепторного комплекса GDNFR-α/RET. GDNF – лиганд (нейротропный фактор глиального происхождения); GDNFR-α - его рецептор; ТКД – тирозинкиназный домен RET GDNFR-α Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 557, Рис. 23. 5
Кадхериноподобный домен Домен, богатый Остатками цистеина Cys 609 Cys 611 Cys 618 Cys 620 Cys 634 Клеточная мембрана Тирозинкиназный домен Glu 768 Leu 790 Tyr 791 Val 804 Ala 883 Ser 891 Ser 904 Met 918 Ser 922 Гарднер Д. , Шобек Д. - Базисная и клиническая эндокринология. Книга 2 / Пер. с англ. под ред. член-корр. РАМН, профессора Г. А. Мельниченко – М. : Издательство БИНОМ, 2013 – стр. 558, Рис. 23. 6
NH 2 СА++ Кадхериноподобный домен GFR-α (1 -4) Src Y 752 PLC Y 905 Grb 7/10 Y 928 RET 9 RET 51 Enigma Y 1015 Y 1062 STAT 3 Y 981 DOK 1 -5 Shc IRS 1/2 Y 1096 FRS 2 Shc Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of e — 12 th ed. / page 1746, Fig 41 -11
Особенности медуллярный рака щитовидной железы при МЭН 2 типа МЭН 2 А • ранняя манифестация • предраковые изменения – гиперплазия парафолликулярных клеток ЩЖ • мультицентрический рост • С-клеточная гиперплазия МЭН 2 В • • • очень ранняя манифестация предраковые изменения – гиперплазия парафолликулярных клеток ЩЖ более агрессивен, чем при МЭН 2 В: быстрый рост, раннее метастазирование мультицентрический рост С-клеточная гиперплазия Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology. — 12 th ed. / page 1747 -1753
Особенности феохромоцитомы при МЭН 2 типа • • Ранняя манифестация Редко злокачественные Двусторонние Предшествует гиперплазия мозгового вещества надпочечников Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology. — 12 th ed. / page 1753 -1754
Другие фенотипические проявления МЭН 2 типа МЭН 2 А МЭН 2 В • изолированный • ганглионевромы семейный медуллярный кишечника раз щитовидной железы • невромы слизистых • болезнь Гиршcпрунга • марфаноидная внешность • утолщение нервов роговицы Shlomo Melmed, MD, Kenneth S. Polonsky, MD, P. Reed Larsen, MD, FACP, FRCP, Henry M. Kronenberg, MD - Williams textbook of endocrinology. — 12 th ed. / page 1744, Fig. 41. 9
Больные с высоким риском МЭН 1 Выявление специфических для данной семьи мутаций гена RET Определение базального и стимулированного уровня кальцитонина Положительный результат Ca 2+ и ПТГ Тотальная тиреоидэктомия Последующее определение уровня кальцитонина Норма Ежегодная проверка Отрицательный результат Дальнейший анализ не нужен Повышены Резекция околощитовидной железы или тотальная паратиреоидэктомия Ежегодная проверка
Больные с высоким риском МЭН 1 … Отрицательный результат Ежегодная проверка Положительный результат Определение катехоламинов или их метаболитов в плазме и моче Односторонняя адреналэктомия Ежегодные биохимические и лучевые исследования для оценки состояния второго надпочечника Увеличение одного надпочечника Положительный результат МРТ или сканирование с МЙБГ для визуализации опухоли Двустороннее увеличение надпочечников Двусторонняя адреналэктомия
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Синдром множественной эндокринной неоплазии Балдин Алексей Викторович 5
08_МЭН (Балдин А.В.).pptx