Синдром множеств енных эндокринн ых неоплазий Синдром

Синдром множеств енных эндокринн ых неоплазий

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (синдром Вермера) 0 Симптомокомплекс, обусловленный наличием опухолей или гиперплазий в двух эндокринных опухолях и более 0 В зависимости от генетической основы заболевания и сочетания поражений внутренних органов различают несколько вариантов синдромов МЭН 0 При МЭН-1 наиболее часто поражаются околощитовидные железы, островки Лангерганса поджелудочной железы и клетки аденогипофиза

Эпидемиология 0 Встречаемость 1 случай на 1. 000 0 При первичном гипопаратиреозе встречаемость 24% 0 При НЭО 20 -40% 0 О наследственном синдроме МЭН-1 можно говорить когда есть хотя бы один родственник первой линии с опухолями характерными для синдрома МЭН

Этиология и патогенез 0 Причина возникновения лежит в мутации гена MEN 1, отвечающего за подавление роста опухолевых клеток и локализующегося на хромосоме 11 (11 q 13) 0 В 95% случаев мутации геномные, однако спорадически встречается соматические мутации 0 Вследствие возникновения наследственных мутаций опухоли поражают несколько органов, образуются множественные очаги в одном органе. 0 Наследуется по аутосомно-доминатному типу

Клиническая картина 0 Гиперплазия или опухоли паращитовидных желез - 90% 0 Панкреатические эндокринные опухоли 0 0 Гастринома – 40% Инсулинома – 10% Опухоль из рр-клеток – 20% Нефункционирующие опухоли – 90% 0 0 0 Пролактинома – 20% Соматотропинома – 5% Смешанная (пролактин+стг) – 5% Гормонально – неактивная опухоль – 5% Кортикотропинома – 2% Тиреотропинома - <1% 0 Опухоли гипофиза 0 Карциноидные опухоли 0 Опухоль тимуса – 2% 0 Бронхиальный карциноид – 2% 0 Опухоли ЖКТ – 10% 0 Опухоли коры надпочечников (нефункционирующие) – 20% 0 Липомы – 30% 0 Лицевые ангиофибромы – 85%

гиперпаратиреоз 0 Дебют в 20 -25 лет 0 Поражение 3 -х или 4 -х паращитовидных желез 0 Характерно более мягкое течение и не столь значительное увеличения содержания кальция 0 Однако характерен более частые рецидив в течение 10 лет после лечения 0 По морфологии мультицентрический рост

НЭО поджелудочной железы 0 Возраст начала 30 -40 лет 0 Клинически явные в 30 -75% случаев 0 По данным аутопсии до 90% случаев 0 Чаще всего встречаются множественные мелкие (<0, 5 см) гастриномы для которых характерен мультицентрический рост 0 Специфических маркеров злокачественности НЭО не описано

Опухоли гипофиза 0 Как дебют заболевания в 25% спорадических случаев и в 10% наследственных 0 В 2 раза чаще у мужчин чем у женщин 0 В большинстве случаев (75 -85%) это мароаденомы 0 В 50% случаев пролактиномы, при этом описаны все остальные типы опухолей, кроме истиной гонадотропиномы 0 Эффективность комбинированного лечения 42%

Диагностика 0 Анамнез 0 Отличий от спорадических опухолей нет 0 Лабораторные исследования 0 Гиперпаратиреоз 0 Ионизированный кальций и фосфор крови 0 Паратиреоидный гормон 0 НЭО 0 Концентрация гастрина и инсулина натощак 0 Хромогранин А и панкреатический полипептид 0 Опухоли гипофиза 0 Пролактин 0 Остальные гормоны по показаниям

Инструментальные исследования 0 УЗИ паращитовидных желез 0 Сцинтиграфия паращитовидных желез 0 Сканирование всего тела с In-DTPA-октреотидом 0 УЗИ брюшной полости 0 УЗИ поджелудочной железы 0 МРТ головного мозга 0 Генетическая диагностика

Скрининг родственников 0 Исследование пациентов с МЭН и их родственников 1 й линии 0 Лабораторные анализы (ежегодно) 0 0 0 Ионизированный кальций Гастрин и инсулин натощак Паратиреоидный гормон Хромогранин А и панкреатический полипептид Пролактин и ИФР-1 0 Инструментальные исследования (1 раз в 3 года) 0 МРТ головного мозга 0 Сканирование тела с In-DTPA-октреотидом

Лечение 0 Цели лечения 0 Ликвидация опухолевых очагов 0 Коррекция гормональных нарушений 0 Применение методов лечения не отличается от спорадически возникших опухолей 0 Требуется длительное динамическое наблюдение

Пациентка П. 32 года 0 Жалобы: • • • Низкий уровень глюкозы Затрудненное пробуждение по утрам Чувство голода Общая мышечная слабость Частые головокружения • Все симптомы купируются приемом сладких продуктов

анамнез 0 Дебют заболевания связывает с увеличением массы тела 0 Олиго/аменорея 0 Неврологическая симптоматика

0 В 16 лет обратилась к гинеологу • Пролактин 6000 м. МЕ/мл (N 60 -510) • Макроаденома гипофиза 0 DS: пролактинома гипофиза 0 Назначен бромокриптин

Опухоль гипофиза 0 4 года приема агонистов дофамина без эффекта (пролактин 2000 -8000 м. МЕ/мл) 0 В 2002 г трансназальная аденомэктомия 0 Эффекта нет, продолжена терапия каберголином 0 Постепенно дозировка увеличена до 10 мг в неделю 0 Пролактин 18000 м. МЕ/мл 0 В 30 лет повторная резекция опухоли – достижение нормопролактинемии

Первичный гиперпаратиреоз 0 Выявлен в 28 лет 0 Паратгормон 204, 1 пг/мл (N 15, 0 -65, 0) 0 Гиперкальциемия 2, 8 ммоль/л (N 2, 1 -2, 55) 0 УЗИ щитовидной железы 0 справа книзу и латерально от нижнего полюса правой доли щитовидной железы выявлялось образование размерами 2, 2 х1, 0 см с четкими контурами, «дольчатое» , пониженной эхогенности, слева за верхней и средней третью доли – два прилежащих друг к другу образования, размерами 1, 2 х0, 6 см и 0, 9 х0, 5 х0, 4 см – пониженной эхогенности.

Дальнейшее ведение 0 Учитывая наличие пролактиномы в анамнезе, верификацию первичного гиперпаратиреоза поставлен клинический диагноз множественной эндокринной неоплазии 1 типа и выполнена тотальная резекция 4 паращитовидных желез с аутотрансплантацией наименее измененной железы в мышцу левого предплечья. 0 На гистологическом исследовании гиперплазия ацидофильных и главных светлых и темных клеток околощитовидной железы и фолликулярная аденома щитовидной железы

Послеоперационное ведение 0 Осложнение в виде гипокальциемии с выраженным судорожным синдромом 0 Купирован большими дозами глюконата кальция в/в 0 В дальнейшем переведена на таблетированные формы + активные метаболиты витамина Д

0 Генетически синдром МЭН 1 подтвержден в возрасте 29 лет, посредством ПЦР метода обнаружена мутация гена R 415 X. 0 Через год у роднои сестры пациентки диагностирован гиперпаратиреоз мягкого течения, по результатам проведенного генетического исследования выявлена та же мутация в гене MEN 1, что подтвердило семеи ную форму синдрома. 0 Гормонально-неактивные образования надпочечников и головке поджелудочной железы выявились в течении следующих двух лет

0 В рамках госпитализации для подтверждения диагноза инсулиномы у пациентки с верифицированным МЭН 1 синдромом и частыми гипогликемическими состояниями про- ведена проба с голоданием, завершена через 9 часов в связи с развитием гипогликемического синдрома, сопровождаемого головокружением, головными болями, спутанностью сознания, снижением уровня глюкозы до 1, 8 ммоль/л. 0 в конце пробы показатели С-пептида и инсулина оставались в пределах референсных значении , однако отмечалось значительное повышение уровня проинсулина до 29 ммоль/л (норма 0, 7– 4, 3).

0 По результатам инструментальных методов исследования определялись два образования в головке и хвосте поджелудочнои железы диаметром 0, 8 и 2, 5 см соответственно. 0 Проведен селективный забор крови из вен портальной системе 0 По результатам проведено органосберегающая операция

0 При дальнеи шем наблюдении в течение 1 года показатели гликемии, С-пептида, инсулина, кортизола, паратгормона сохраняются в пределах нормы, тем не менее, уровень проинсулина умеренно повышен до 6– 7, 8 пмоль/л. 0 В настоящее время пациентка получает терапию препаратами активных метаболитов витамина Д и кальция с достижением стои кои нормокальциемии. 0 Учитывая наличие образовании в обоих надпочечниках, в головке поджелудочнои железы не исключается приобретение ими гормональнои активности в дальнеи шем.

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2 типа (синдром Сиппла, синдром Горлена) 0 Симптомокомплекс, обусловленный наличием опухолей или гиперплазий в двух эндокринных опухолях и более 0 При МЭН-2 наиболее часто: Медуллярный рак ЩЖ – 97 -100% Феохромоцитома Поражение паращитовидных желез (2 а) Множественные ганглионевромы слизистой ЖКТ (2 б) 0 Тип 2 а 75%, тип 2 б 25% 0 0

Эпидемиология 0 Встречаемость 1 случай на 1. 500. 000 0 Медуллярный рак ЩЖ 3 -7% от всех злокачественных поражений ЩЖ 0 25% медуллярного рака щитовидной железы в составе синдрома МЭН-2

Этиология и патогенез 0 Мутация RET-протоонкогена, отвечающего за кодирование поверхностно-клеточного гликопротеида локализующегося на хромосоме 10 (10 q 11) 0 Наследуется по аутосомно-доминатному типу

Клиническая картина 0 Часто начало с медуллярного рака ЩЖ 0 Многоузловой эутиреоидный зоб, редко солитарные узлы 0 Плотные и увеличенные шейные лимфатические узлы свидетельствуют о метастазах 0 Повышение содержания кальцитонина обычно не имеет клиники 0 Возможна секреция кортикотропина, серотонина, вазоактивного кишечного полипептида, соматостатин, субстанция Р, хромогранин А 0 Особого внимания заслуживает проявления гиперкортицизма, без образований в других органах выявляемых топическими методами

Диагностика 0 Анамнез 0 Отличий от спорадических опухолей нет 0 Лабораторные исследования 0 Медуллярный рак ЩЖ 0 Определение базального и стимулированного содержания кальцитонина 0 феохромоцитома 0 Метанефрин, норметанефрин 0 Гиперпаратиреоз 0 Ионизированный кальций и фосфор крови 0 Паратиреоидный гормон

Инструментальные исследования 0 УЗИ ЩЖ и регионарных лимфоузлов 0 ТАБ узла щитовидной железы и увеличенных лимфатических узлов 0 КТ (спиральная, мультиспиральная) 0 ПЭТ – при неэффективности КТ 0 КТ/МРТ забрюшинного пространства (феохромоцитома) 0 Узи паращитовидных желез 0 Сцинтиграфия паращитовидных желез 0 Генетическая диагностика

Лечение 0 Цели лечения 0 Ликвидация опухолевых очагов 0 Коррекция гормональных нарушений 0 Применяется только хирургическое лечение 0 Медикаментозное только симптоматическое 0 Требуется пожизненное динамическое наблюдение 0 Ежегодно контроль: 0 кальцитонин базальный и после стимуляции 0 Метанефрин, норметанефрин 0 Ионизированный кальций и паратиреоидный гормон

Пациентка Н. 1958 г. р. 0 1978 после родов жалобы на повышение АД (260/130) 0 Повышенное потоотделение 0 Чувство жара 0 Дрожь в руках 0 Учащённым сердцебиением 0 Боли в области сердца 0 Купировались самопроизвольно

Анамнез заболевания 0 1979 г. Двухсторонняя резекция надпочечников 0 Гистологически – феохромоцитома 0 1980, 1988, 1995 – рецедив феохромоцитомы правого надпочечника 0 1987 адреналэктомия левого надпочечника (феохромоцитома) 0 Назначена заместительная гормональная терапия

Дальнейшее течение 0 1996 г консультация генетика – гетерозиготная мутация в 11 экзоне RET-протоонкогена 0 1997 г появление МРЩЖ – экстрафасциальная тиреоидэктомия 0 Назначена заместительная гормональная терапия 0 По данным инструментальных методов обследования (УЗИ, КТ) данных за рецидив феохромоцитомы не обнаружено

Рецидив 0 2001 г. – по результатам нагрузочной пробы с глюконатом кальция (кальцитонин >100 пг/мл) удаление клетчатки и лимфоузлов боковых треугольников шеи 0 2006 г. – повышение АД (160/90), повышение гликемии до 8 ммоль/л 0 УЗИ – гипоэхогенное образование 1, 9 см в диаметре 0 норметанефрин 537 мкг/сут (30 -440) 0 метанефрин 371 мкг/сут (20 -345) 0 Решено выбрать выжидательную тактику (доксазозин 4 мг/сут)

Наблюдение 0 Август 2008 г. АД 260/130 мм. рт. ст. 0 МРТ –надпочечники не визуализируется, в проекции объемное образование округлой формы с четкими, несколько неровными контурами 2, 3 х2, 5 см 0 Метанефрин – 490 мкг/сут 0 Норметанефрин 670 мкг/сут 0 Назначен доксазозин 6 мг х 2 р/д

Оперативное вмешательство 0 Ноябрь 2008 поперечная правосторонняя боковая лапаротомия 0 за нижним краем правой доли печени, располагаясь по задней поверхности нижней полой вены в сращениях, связанных с предыдущими операциями, обнаружена опухоль около 2, 5 см в диаметре. Опухоль удалена. 0 Гистологически - феохромоцитома без прорастания капсулы и сосудов

Финал 0 В послеоперационном периоде возникло кровотечение диффузного характера из рубцовой ткани 0 Развитие ДВС-синдрома. 0 Прогрессирование явлений полиорганной недостаточности постепенно нарастали и пациентка скончалась.