Синдром Гудпасчера Выполнила Паизханова А А Проверила Имангазинова

Синдром Гудпасчера Выполнила: Паизханова А. А. Проверила: Имангазинова С. С.

Определение Синдром Гудпасчера (СГ) — редкое заболевание, в основе которого лежит аутоиммунная реакция с выработкой организмом аутоантител главным образом к базальным мембранам клубочковых капилляров почек и альвеол легких. Клинически проявляется симптомами быстропрогрессирующего гломерулонефрита и геморрагического пульмонита в сочетании с легочным кровотечением (кровохарканьем).

Впервые синдром описан в 1919 г. Гарвардским патологом Э. Гудпасчером, который наблюдал у 18 -летнего юноши, перенесшего инфлюэнцу, появление анемии на фоне рецидивирующего кровохарканья и двусторонних легочных инфильтратов.

Этиология СГ до настоящего времени не известна. Сам Гудпасчер связывал развитие заболевания с небактериальным воспалением. Большинство авторов считают, что возникновение его связано с вирусными и бактериальными инфекциями. СГ может развиваться на фоне различных заболеваний, под воздействием физических и химических факторов внешней среды (действие органических растворителей, паров бензина, лаков, введение D-пеницилламина). Предполагается генетическая предрасположенность к синдрому Гудпасчера, ее маркером считают наличие HLA-DRW 2.

В настоящее время основной теорией патогенеза СГ является аутоиммунная. Под воздействием этиологических факторов базальные мембраны легочных альвеол и почечных клубочков либо подвергаются антигенной трансформации, либо в результате срыва толерантности иммунной системы стимулируют выработку антител к неизмененным структурным элементам (антигены) базальных мембран легочных альвеол и почек (Е. J. Lewis и соавт. , 1971).

• Основой патогенеза синдрома Гудпасчера является образование аутоантител к базальным мембранам капилляров клубочков почек и альвеол. Существует определенная общность аутоантигенов базальной мембраны капилляров клубочков почек и альвеол.

• В легких наблюдается картина венулитов, артериолитов, капилляритов с выраженными явлениями деструкции и пролиферации; поражение капилляров наблюдается преимущественно в межальвеолярных перегородках, развивается альвеолит с геморрагическим экссудатом в альвеолах. • Поражение почек характеризуется развитием экстракапиллярного пролиферативного гломерулонефрита с последующим формированием гиалиноза и фиброза, что приводит к развитию почечной недостаточности; • выраженные внутриальвеолярные кровоизлияния; • развитие гемосидероза легких и пневмосклероза различной степени выраженности, как итог эволюции альвеолита.

Симптомы поражения легких: - Кровохаркание - Легочное кровотечение - Одышка - Кашель - Боль в груди Эти признаки возникают на фоне общей слабости, повышенной температуры, похудения.

Как правило, поражение почек проявляется позже, спустя определенное время после развития легочной симптоматики. Характерные клинические признаки почечной патологии: • гематурия (иногда макрогематурия), • быстро прогрессирующая почечная недостаточность, • олигоанурия, • артериальная гипертензия. В 10 -15% случаев синдром Гудпасчера начинается с клинических признаков почечной патологии - появляется клиника гломерулонефрита (олигурия, отеки, артериальная гипертензия, выраженная бледность), а затем присоединяются симптомы поражения легких. У многих больных могут иметь место миалгии, артралгии.

• ОАК, ОАМ. • БХ крови: общий белок и белковые фракции, креатинин и мочевин, трансаминаза, серомукоид, гаптоглобин, фибрин, железо. • Анализ мокроты: цитология, определение сидерофагов. • Иммунологические исследования: В- и Т-лимфоциты, субпопуляции Т-лимфоцитов, иммуноглобулины, циркулирующие иммунные комплексы, антитела к базальным мембранам клубочков почек и альвеол. • Рентген легких. • ЭКГ. • Спирография. • Исследование биоптатов легких и почек.

* При осмотре больного - резкая бледность кожных покровов без признаков цианоза. * При аускультации в легких выслушиваются сухие и влажные (особенно в период легочного кровотечения) хрипы на фоне жесткого дыхания, преимущественно в прикорневой зоне. * При перкуссии - легочный звук не изменен. * При исследовании сердечно-сосудистой системы возможно увеличение границы относительной тупости сердца влево, приглушенность сердечных тонов, негромкий систолический шум, при развитии тяжелой почечной недостаточности появляется шум трения перикарда.

* ОАК. Характерны железодефицитная гипохромная анемия, гипохромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз эритроцитов. Наблюдается также лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ. * ОАМ. В моче обнаруживаются белок, цилиндры, эритроциты. По мере прогрессирования ХПН снижается относительная плотность мочи, в пробе по Зимницкому развивается изогипостенурия. * БХ крови. Наблюдается повышение содержания в крови мочевины, креатинина, гаптоглобина, серомукоида, а 2 и гамма-глобулинов, снижение содержания железа. * Иммунологические исследования. Может обнаруживаться снижение количества Т-лимфоцитов-супрессоров, выявляются циркулирующие иммунные комплексы. Антитела к базальной мембране капилляров клубочков и альвеол выявляются методом непрямой иммунофлюоресценции или радиоиммунологическим методом. * Анализ мокроты. Много эритроцитов, обнаруживается гемосидерин, сидерофаги.

Гемосидерофаги при кровохарканье у больного синдромом Гудпасчера. Материалы получены при проведении бронхоальвеолярного лаважа.

При рентгенографии легких чаще всего отмечаются диффузные двусторонние облаковидные затемнения, преимущественно в нижних долях или прикорневой и срединной локализации, которые имеют преходящий характер и могут исчезать спонтанно. В редких случаях они могут сливаться или развиваются с одной стороны. Диффузное «пылеобразное» затемнение в легких отмечается во время легочного кровотечения и связано с интраальвеолярной геморрагией.

Спирография выявляет рестриктивный тип дыхательной недостаточности (снижение ЖЕЛ), по мере прогрессирования заболевания присоединяется обструктивный тип дыхательной недостаточности (снижение ОФВ 1, индекса Тиффно). • ЭКГ. Выявляются признаки выраженной миокардиодистрофии анемического и гипоксического генеза. При выраженной артериальной гипертензии появляются признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. • Исследование газового состава крови. Выявляется артериальная гипоксемия. • Исследование биоптатов легких и почек. Биопсия легочной ткани (открытая биопсия) и почек производится для окончательной верификации диагноза, если невозможно точно диагностировать заболевание неинвазивными методами. Выполняется гистологическое и иммунологическое исследование биоптатов.

• наличие морфологических признаков гломерулонефрита (чаще всего экстракапиллярного), геморрагического альвеолита, гемосидероза и интерстициального фиброза; • выявление иммунофлюоресцентным методом линейных отложений Ig. G и С 3 -компонента комплемента на базальных мембранах легочных альвеол и почечных клубочков.

• заболевания, проявляющихся кровохарканьем или легочным кровотечением • онкологические заболевания бронхов и легких • туберкулез • абсцессы легких • бронхоэктазы • болезни сердца и сосудов (приводящие к застою и гипертензии в малом круге) • системные васкулиты • геморрагические диатезы

Протокол лечения СГ предложен еще в 1976 г. и является основой терапии, применяемой при этом заболевании во всем мире (Н. А. Мухин и соавт. , 2002). • Метилпреднизолон 1 г в течение не менее 20 мин через день 3 раза + преднизолон по 1 мг/кг ежедневно в теч. 6 -12 месяцев. • Циклофосфамид — мг/кг 1 раз в сутки. • Плазмаферез — ежедневно в течение 14 дней (обмен 4 л плазмы крови на 5% раствор альбумина или свежезамороженной одногруппной плазмы крови). • При легочном кровотечении — трансфузия 300 -400 мл свежезамороженной плазмы крови.

Идиопатический гемосидероз легких - заболевание легких, характеризующееся повторными кровоизлияниями в альвеолы и волнообразным рецидивирующим течением, гипохромной анемией и волнообразным рецидивирующим течением.

*Причина неизвестна. Предполагается врожденная неполноценность эластических волокон сосудов малого круга кровообращения, прежде всего микроциркуляторного русла, что приводит к дилатации легочных капилляров, выраженному замедлению кровотока, диапедезу эритроцитов в альвеолы, легочную паренхиму с последующим отложением в ней гемосидерина. Существует точка зрения о возможной роли врожденной аномалии сосудистых анастомозов между бронхиальными артериями и легочными венами. * Однако в последнее время наибольшее распространение получила теория иммунокомплексного происхождения заболевания. Возможно образование антител к компонентам стенки сосудов легких с последующим формированием комплексов антиген-антитело прежде всего в микроциркуляторном русле легких, что приводит к некрозу сосудистой стенки с кровоизлияниями в альвеолы, паренхиму легких. Не исключается также большая роль цитотоксического воздействия иммунных лимфоцитов на сосудистую стенку.

Патоморфологические изменения *заполнение альвеол эритроцитами; *обнаружение в альвеолах, альвеолярных ходах и респираторных бронхиолах, а также в интерстициальной ткани большого количества альвеолярных макрофагов, заполненных частицами гемосидерина; *утолщение альвеол и межальвеолярных перегородок; *развитие по мере прогрессирования болезни диффузного пневмосклероза, дегенеративных изменений эластической ткани легкого; *нарушение структуры базальной мембраны капилляров межальвеолярных перегородок (по данным электронномикроскопических исследований)

КЛИНИКА ИГЛ *Больных беспокоит кашель с отделением кровянистой мокроты. Кровохарканье является одним из главных симптомов заболевания и может быть выражено значительно (легочное кровотечение). Случаи без кровохарканья бывают очень редко. *Больные жалуются на одышку (особенно при нагрузке), головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами. Указанные жалобы обусловлены, в основном, развитием анемии вследствие длительного кровохарканья. В происхождении одышки имеет значение также развитие диффузного пневмосклероза при прогрессирующем течении заболевания. *У многих больных бывают боли в грудной клетке, суставах, животе, повышается температура тела, возможно значительное похудание.

* Бледность кожи и видимых слизистых оболочек, иктеричность склер, цианоз. * При перкуссии легких определяется притупление перкуторного звука (преимущественно в нижних отделах легких). При обширных кровоизлияниях в легочную ткань притупление перкуторного звука значительно более выражено и над зоной тупого звука может выслушиваться бронхиальное дыхание. * При аускультации легких определяется важный признак идиопатического гемосидероза легких - распространенная крепитация могут выслушиваться влажные мелкопузырчатые, а также сухие хрипы. При развитии бронхоспастического синдрома количество сухих хрипов (свистящих и жужжащих) резко увеличивается. * При аускультации сердца обращает на себя внимание приглушенность тонов при развитии хронического легочного сердца определяется акцент II тона на легочной артерии, при декомпенсации легочного сердца происходит увеличение печени. * Увеличение печени у 1/3 больных наблюдается и при отсутствии декомпенсированного легочного сердца. Возможно увеличение селезенки.

* Общий анализ крови - гипохромная анемия (снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов, цветного показателя, анизоцитоз, пойкилоцитоз, ретикулоцитоз. * Общий анализ мочи - без существенных изменений, но иногда определяется белок, эритроциты. * Биохимический анализ крови - повышается содержание билирубина, аланиновой аминотрансферазы, альфа 2 - и гамма-глобулинов, уменьшается содержание железа, увеличивается общая железосвязывающая способность сыворотки крови. * Иммунологические исследования - существенных изменений не выявляется. У некоторых больных возможно снижение количества Т-лимфоцитов, увеличение иммуноглобулинов, появление циркулирующих иммунных комплексов. * Анализ мокроты. Обнаруживаются эритроциты и сидерофаги - альвеолярные макрофаги, нагруженные гемосидерином. Анализ мокроты необходимо производить часто, так как однократное исследование может оказаться неинформативным. * Исследование бронхиальной лаважной жидкости - в промывных водах бронхов обнаруживаются сидерофаги. * Анализ пунктата костного мозга - миелограмма характеризуется уменьшением количества сидеробластов - клеток красного костного мозга, содержащих глыбки железа. Может обнаруживаться признак усиленного эритропоэза - увеличение количества нормобластов (вероятно, как проявление компенсаторной реакции на развитие анемии).

* Рентгенологическое исследование легких. Рентгенологически можно выделить следующие стадии заболевания: * I стадия - снижение прозрачности легочной ткани (вуалеподобное затемнение обоих легких), что обусловлено диффузными мелкими кровоизлияниями в легочную ткань; * II стадия - проявляется наличием множественных мелких очагов округлой формы от 1 -2 мм до 1 -2 см в диаметре рассеянных диффузно по всем легочным полям. Эти очаги постепенно рассасываются в течение 1 -3 недель. Возникновение новых очагов совпадает с фазой обострения заболевания; * III стадия - характеризуется появлением обширных интенсивных затемнений, которые очень напоминают инфильтративные затемнения при пневмонии. Появление таких интенсивных затемнений обусловлено развитием отека и воспаления вокруг очагов кровоизлияний. Характерной особенностью этой стадии, как и второй, является достаточно быстрое исчезновение и повторное появление инфильтратов в других участках легких, в которых произошло кровоизлияние; * IV стадия - выявляется интенсивный интерстициальный фиброз, который развивается вследствие повторных кровоизлияний и организации фибрина в альвеолах. * Указанные рентгенологические изменения, как правило, двусторонние,

* Перфузионная сцинтиграфия легких. Для идиопатического гемосидероза характерны выраженные двусторонние нарушения легочного кровотока. * Исследование вентиляционной способности легких. По мере прогрессирования заболевания развивается рестриетивная дыхательная недостаточность, характеризующаяся снижением ЖЕЛ. Достаточно часто определяется нарушение бронхиальной проходимости, о чем свидетельствует снижение ОФВ 1 индекса Тиффно, показателей пикфлоуметрии. * ЭКГ. При значительно выраженной миокардиодистрофии возможно снижение интервала ST книзу от изолинии, появление различных видов аритмий (чаще всего желудочковой экстрасистолии). При развитии хронической легочной гипертензии появляются признаки гипертрофии миокарда правого предсердия и правого желудочка. * Исследование газового состава крови. С развитием выраженной дыхательной недостаточности появляется выраженная артериальная гипоксемия. * При гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани в альвеолах обнаруживается большое количество гемосидерофагов, а также выраженные явления фиброза интерстициальной ткани. * Ультразвуковое исследование органов брюшной полости. При длительном существовании болезни часто выявляется увеличение печени и селезенки.

Диагностические критерии идиопатического гемосидероза легких *неоднократно повторяющееся и длительно кровохарканье, существующее; *одышка, неуклонно прогрессирующая по мере увеличения длительности заболевания; *мелкопузырчатые диффузные аускультативные проявления, хрипы; *характерная рентгенологическая картина - внезапное появление множественных очаговых теней по всем легочным полям и довольно быстрое их спонтанное исчезновение (в течение 1 -3 недель), развитие интерстициального фиброза; *обнаружение в мокроте сидерофагов - альвеолярных макрофагов, нагруженных гемосидерином; *гипохромная анемия, снижение содержания железа в крови; *выявление в биоптатах легочной ткани сидерофагов и интерстициального фиброза; *отрицательные туберкулиновые пробы.

ЛЕЧЕНИЕ * Назначаются глюкокортикоидные препараты. Они подавляют аутоиммунные реакции, уменьшают сосудистую проницаемость. Обычно применяют преднизалон в суточной дозе 30 -50 мг. После улучшения состояния дозу преднизолона постепенно снижают (в течение 3 -4 месяцев) до поддерживающей (5 -7. 5 мг в сутки), которую принимают в течение нескольких месяцев. * Существует методика комбинированного лечения массивным плазмаферезом в сочетании с цитостатикамн. При помощи плазмафереза из плазмы выводятся наработанные антитела, а цитостатики уменьшают продукцию новых антител. Обычно применяют азатиоприн и щклофосфан. Последний назначают по 400 мг через день, курс лечения - 8 -10 г. * Эффективно комбинированное лечение преднизолоном, препаратами железа в сочетании с антикоагулянтными и антиагрегантными средствами (гепарин, курантил, трентал). * В связи с развитием железодефицитной анемии больные должны регулярно принимать железосодержащие препараты - ферроплекс, тардиферон, конферон и др. * При развитии хронического легочного сердца проводится лечение, направленное на уменьшение легочной гипертензии.