СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ Мухина Ирина Васильевна профессор д б

Зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть полный документ!

СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ Мухина Ирина Васильевна, профессор, д. б. н. Нижний Новгород, август 2008

Научение — относительно устойчивое изменение в поведении или знании человека, которое возникает в результате жизненного опыта или тренировки. Нервная память — способность мозга приобретать, сохранять и извлекать информацию, полученную в процессе индивидуальной жизни. Пластичность нервной системы — способность к адекватным перестройкам функциональной организации мозга в ответ на значимые изменения внешних и внутренних факторов.

ПЛАСТИЧНОСТЬ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Пластичность мозга в онтогенезе Пластичность в условиях обогащенной и обедненной среды Пластичность взрослого мозга Синаптическая пластичность Пластичность при различных повреждающих воздействиях Кратковременная (секунды, минуты) Системная пластичность Долговременная (часы, дни, года) Долговременная потенциация: • гомосинаптическая; • ассоциативная • Фасилитация (мс); • Усиление (с); • Посттетаническая потенциация (мин) Депрессия Долговременная депрессия: • гомосинаптическая; • гетеросинаптическая; • ассоциативная

Пластичность нервных элементов мозга в раннем онтогенезе возможность компенсаторной перестройки их структуры и связей: 150 млрд - 150 тыс/сут • в условиях обогащенной и обедненной среды; 4 млрд/70 лет (2, 5%); 50 -70% - 1000 лет • при различных повреждающих воздействиях. =

Пластичность взрослого мозга Homo sapiens NMDA

Функциональная пластичность зрелого мозга на нейронном уровне при обучении (синаптическая пластичность) Синаптическая пластичность способность синапсов к функциональным и морфологическим перестройкам в процессе активности - свойственна только химическим синапсам. Перестройки приводят к увеличению либо снижению амплитуды синаптического потенциала. Химический синапс формируется: • пресинаптической клеткой, обладающей способностью выделять химический посредник – медиатор, • синаптической щелью, в которой происходит диффузия медиатора, • постсинаптической клеткой, чувствительной к действию медиатора благодаря наличию рецепторов. Установлено, что медиатор выделяется порциями определенного размера – квантами в специализированных участках пресинаптической мембраны – активных зонах.

Выделяют следующие формы синаптической пластичности (СП): • кратковременные формы синаптической пластичности, которые длятся секунды и минуты, • долговременные формы, которые продолжаются часы, месяцы и годы. Долговременные виды пластичности формируются на основе кратковременных, и лежат в основе когнитивных функций нервной системы – обучения, памяти и др.

Кратковременная СП - изменение величины секреции медиатора Проявляется в: 1. Увеличении секреции медиатора: - облегчении или фасилитации постсинаптического потенциала (несколько сотен мс); - уcилении (augmentation) (несколько с); - посттетанической потенциации (десятки мин). 2. В уменьшении секреции медиатора: - Депрессии постсинаптического потенциала.

Фасилитация • Длительность: несколько сот милисекунд; • Увеличение амплитуды постсинаптического ответа во время ритмического раздражения; • Длится дольше, чем само ритмическое раздражение (до 230 мс); • Причина: увеличение квантов медиатора в синаптической щели вследствие накопления [Са] в пресинаптическом окончании(остаточный кальций). Так как высвобождение медиатора пропорционально четвертой степени [Са] , то даже относительно небольшой прирост концентрации обеспечивает существенное облегчение. • • Усиление Длительность: несколько секунд; Дополнительный эффект ритмической стимуляции; Развивается значительно медленнее, чем фасилитация и спадает за более длительный период с постоянной времени от 5 до 10 с; Причина: увеличение квантов медиатора в синаптической щели вследствие накопления [Са] в пресинаптическом окончании(остаточный кальций). ! Усиление и фасилитация могут увеличить амплитуду синаптического потенциала в 5 раз

Посттетаническая потенциация • Длительность: десятки минут; • Увеличение амплитуды постсинаптического потенциала после окончания ритмического раздражения; • Начинается существенно позже, чем фасилитация, достигает максимума через несколько секунд после конца стимуляции. • Причина: увеличение квантов медиатора в синаптической щели вследствие накопления [Са] в пресинаптическом окончании(остаточный кальций). Зависит от входа кальция в пресинаптическое окончание. Накопленный кальций из хранилищ (ЭПР, митохондрии) высвобождается в цитоплазму, поддерживая повышенную концентрацию свободного [Са] в цитоплазме. ! При [Са] более 80 ммоль потенциация после 500 стимулов длится более 2 часов.

Депрессия • Кратковременная синаптическая депрессия наблюдается, когда количество квантов медиатора, высвобождаемых ритмическим стимулом, велико. • Снижение амплитуды постсинаптического потенциала после окончания ритмического раздражения; • Депрессия может длиться дольше залпа стимулов. • Происхождение – пресинаптическое. • - Причины: Истощение пула синаптических пузырьков; Модуляция выброса медиаторов из пресинаптического окончания (например, модуляция выброса АХ совместным выбросом АТФ через Р 2 рецепторы).

В основе кратковременных форм СП лежат разнообразные: 1. пресинаптические механизмы, связанные с: • повышением концентрации и изменением динамики спада внутриклеточного кальция, • изменениями величины входящего кальциевого тока, • удлинением временного хода секреции, • нарушением соотношения между тратой и восполнением запаса медиатора. • структурно-функциональной организацией активных зон нервных окончаний. При разрушении активных зон под действием фармакологических агентов способность синапсов к пластичности практически исчезает.

2. постсинаптические механизмы, связанные с: • повышением (потенциацией) чувствительности постсинаптических рецепторов к медиатору; • снижением (десенситизацией) чувствительности постсинаптических рецепторов к медиатору. В зависимости от выраженности тех или иных процессов при различных параметрах активности и условиях функционирования синапса преобладает либо облегчение, либо депрессия секреции медиатора.

Пресинаптические механизмы кратковременной синаптической пластичности • Один квант содержит 7000 – 10000 молекул ацетилхолина (содержимое везикулы почти изотонично аксоплазме). • Квантовое освобождение медиатора потребовало появления специального механизма, осуществляющего это освобождение в нужный момент. • Механизм освобождения кванта запускается потенциалом действия, приходящим из тела нейрона по аксону к синаптической терминали. • Ключевым компонентом этого механизма являются потенциалзависимые кальциевые каналы, которые находятся в пресинаптической мембране.

Пресинаптические механизмы кратковременной синаптической пластичности Повышение концентрации и изменение динамики спада внутриклеточного кальция Деполяризация пресинаптической мембраны Кратковременное повышение [Ca] в аксоплазме от 10 -8 до 10 -4 М Активация экзоцитоза Освобождение кванта медиатора в синаптическую щель Постсинаптический потенциал Модуляция синаптической передачи: 1. Изменение концентрации [Ca] в наружном растворе; 2. Блокатор кальциевых каналов (например, кадмий); 3. Пресинаптические рецепторы (например, ауторецепторы); 4. Тормозной синапс, предотвращающий генерацию пресинаптического ПД

Для измерения входа [Ca] применяют флюоресцентные красители, которые связываются с кальцием. Регистрация кальциевых протуберанцев осуществляется с помощью конфокального микроскопа.

Механизм экзоцитоза Snare – петля, ловушка Столбнячный токсин SNARE – soluble N-ethylmaleimidesensitive factor Attechment protein Receptor SNARE, 20 мс Ботулин Сенсор Ca 2+ Время диффузии нейротрансмиттера через щель - 0, 05 мс Синаптопора - 0, 2 мс

Синаптическая задержка – время между началом пресинаптической деполяризации и началом постсинаптического потенциала. Обусловлена: • Временем, необходимым для деполяризации нервного окончания; • Временем открывания кальциевых каналов; • Временем увеличения внутриклеточной концентрации кальция, который запускает процесс экзоцитоза. В аксоне кальмара синаптическая задержка – 4 мс; В нервно-мышечном соединении лягушки – 0, 5 мс. • В ответ на 1 ПД высвобождается одновременно 1 -300 квантов * Помимо квантового высвобождения существует постоянная неквантовая утечка медиатора из пресинаптического окончания в состоянии покоя

В настоящее время выявлено более 15 нейротрансмиттеров: -ацетилхолин, -амины - норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин, -аминокислоты - глицин, гамма-аминомаслянная кислота, глутамат, аспартат, -полипептиды – вещество Р, энкефалины и эндорфины, -пуриновые основания - АТФ, аденин - газы – NO, CO.

Постсинаптические механизмы кратковременной синаптической пластичности Снижение (десенситизация) чувствительности постсинаптических рецепторов к медиатору 1. Во время непрерывного длительного воздействия высоких концентраций медиатора чувствительность постсинаптических рецепторов снижается; 2. Десенситизация соответствует инактивации Na-каналов. 3. Для описания десенситизации в уравнение, описывающее изменение проводимости при взаимодействии медиатора с рецептором: R + n. A ↔ RAn ↔ *( RAn), где n – число молекул медиатора, связывающихся с одним рецептором, при n >1, связывание медиатора с рецептором происходит кооперативно, т. е. кривая синаптического тока идет круто вверх (предупреждает возможность взаимодействия низких концентраций в отсутствии квантового выброса); RAn ↔ *( RAn) – отражает сдвиг проводимости , т. е. открывание – закрывание постсинаптического ионного канала. следует включить неактивное состояние рецептора, аналогичное инактивационному состоянию потенциалзависимого канала: R + n. A ↔ RAn ↔ *( RAn)1 ↔ *( Rаn)2 Открытое состояние Инактивированное состояние Закрытое состояние

Долговременная СП развивается на основе кратковременных форм СП и может выражаться в виде: • долговременной потенциации (ДВП или LTP): - гомосинаптическая (увеличение синаптической передачи после ритмической активности этого же входа нейрона); - ассоциативная (ассоциированная во времени слабая стимуляция двух входов эффективнее раздельной стимуляции). • долговременной депрессии (ДВД или LTD): - гомосинаптическая (депрессия синаптической передачи после ритмической активности этого же входа нейрона); - гетеросинаптическая (депрессия синаптической передачи после ритмической активности другого входа нейрона); - ассоциативная (совпадающая по времени слабая и сильная стимуляция двух входов приводит к ослаблению слабого входа).

Постсинаптические механизмы долговременной синаптической пластичности Различают два класса постсинаптических рецепторов: Ионотропные Быстрые, коэффициент усиления низкий Метаботропные Медленные, коэффициент усиления высокий

. Глутаматные рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартат); AMPA (2 -альфа-амино-3 гидрокси-5 -метил-4 изоксазольпропионовая кислота) ; KA (каиновая кислота). Подтипы рецепторов глутамата Функциональные классы гены Ионотропные NMDA Метаботропные AMPA KA Class III Glu. R 1 Glu. R 5 m. Glu. R 1 m. Glu. R 2 m. Glu. R 4 NR 2 A Glu. R 2 Glu. R 6 m. Glu. R 5 m. Glu. R 3 m. Glu. R 6 NR 2 B Glu. R 3 Glu. R 7 m. Glu. R 7 NR 2 C Glu. R 4 m. Glu. R 8 NR 2 D KA 1 NR 3 NR 1 KA 2 И 3 Ф, кальцийц. АМФ лиганд-зависимые ионые каналы Система вторичных посредников

Ионотропные потенциалзависимые NMDA рецепторы • • • NMDA-рецепторы состоят из четырех субъединиц, по 40 -92 к. Д каждая, (двух NR 1 и двух из четырех NR 2 A, NR 2 В, NR 2 С, N 2 D). Эти субъединицы являются гликопротеидлипидными комплексами. NMDA-рецептор представляет из себя целый рецепторно-ионофорный комплекс, включающий в себя: 1) сайт специфического связывания медиатора (L-глутаминовой кислоты); 2) регуляторный, или коактивирующий сайт специфического связывания глицина; 3) аллостерические модуляторные сайты, расположенные на мембране (полиаминовый) и в ионном канале (сайты связывания фенциклидина, двухвалентных катионов и потенциалзависимый Mg 2+-связывающий участок).

Ритмичная активация синапсов Длительные изменения в синаптической передаче ИЗМЕНЕНИЕ АМПЛИТУДЫ ПОСТСИНАПТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА Долговременная потенциация (LTP) Долговременная депрессия (LTD) ! Основной причиной является изменение концентрации внутриклеточного кальция в постсинаптической клетке.

Долговременная потенциация Long Term Potentiation • Впервые была описана Блисс, Ломо в 1973 году в глутаматэргических синапсах гиппокампа. Классификация: • Гомосинаптическая • Ассоциативная (гетеросинаптическая) - ассоциированная по времени слабая стимуляция двух входов эффективнее раздельной стимуляции. А –тетаническая стимуляция слабого входа не приводит к LTP; В – тетаническая стимуляция сильного входа приводит к LTP; С – одновременная стимуляция обоих путей приводит к LTP даже в слабом входе.

Механизм индукции LTP - увеличение количества кальция в постсинаптической клетке: • Через NMDA рецепторы. Вход Са зависит от величины деполяризации, достаточной для снятия Mg блока в NMDA –зависимых каналах (объяснение ассоциативной LTP); • Через внутриклеточные депо кальция (ЭПР); • Через потенциалзависимые кальциевые каналы. Механизмы проявления LTP • • Пресинаптическое проявление LTP в ответ на активацию метаботропных постсинаптических рецепторов (фасилитация) предполагает наличие ретроградного посредника в синапсе. Пресинаптический (выделяется больше квантов); Постсинаптический (больший ответ на каждый квант). • Включение молчащих синапсов; • Увеличение количества постсинаптических рецепторов Опосредованы изменениями в постсинаптической мембране

Длительная ритмическая активация пресинаптического окончания 1. Активация глутаматных NMDA-рецепторов, которые открываются при деполяризации мембраны и пропускают ионы Са в клетку 2. Повышение внутриклеточной концентрации ионов Са 3. Активация внутриклеточных протеинкиназ (кальцийкальмодулинзависимые киназы – Са. МКII, ц. АМФзависимая протеин-киназа и др. ) и фосфорилировании определенных белков 4. Различные перестройки в клетке, в том числе и морфологические. Структурные изменения заключаются в росте и ветвлении пресинаптических нервных окончаний, изменении количества рецепторов на постсинаптической мембране, образовании новых синапсов.

Дендриные шипики и пирамидные нейроны СА 1 Неперфорированный синапс Перфорированный синапс МАР 2 (red) actin (green) Градиент цвета означает величину амплитуды тока (Two-photon glutamate uncaging at various locations on a dendritic segment)

Пресинаптический механизм индукции LTD Постсинаптическая деполяризация DSE – подавление возбуждения, индуцированное деполяризацией DSI – подавление торможения, индуцированное деполяризацией Генерация и высвобождение эндоканнабиноидов (ЭК) Активация кальциевых каналов Повышение концентрации внутриклеточного кальция Активация пресинаптических каннабиноидных рецепторов (КР 1) Ингибирование пресинаптических Са-каналов через G-белок Снижение выброса ГАМК или глутамата

Нейроглиальные клетки (glue – клей, открыты в 1846 Р. Вихровым) • Олигодендроциты (на периферии аналогами являются Шванновские клетки); • Астроциты (фиброзные – в белом веществе мозга и протоплазматические – в сером веществе мозга). Астроцит (astrocyle), клетка астроглиальная (astroglial cell) - разновидность клеток глии с многочисленными отходящими от тела клетки отростками, которые расширяются на концах, переходя в широкие ножки, которые окружают капилляры; обнаруживаются во всех участках центральной нервной системы. ; • Радиальные глиальные клетки; • Микроглиальные клетки (фагоциты, происхождение от макрофагов крови).

Мембраны глиальных клеток содержат: • Ионные каналы (калиевые, хлорные, кальциевые, натриевые); • Рецепторы нейромедиаторов; • Насосы, транспортирующие ионы (для натрия и калия, бикарбонатов и протонов); • Транспортеры аминокислот (для глутамата, ГАМК, глицина). • • • Глиальные клетки связаны друг с другом щелевыми контактами, через которые проходят ионы и др. небольшие молекулы; Мембрана глиальных клеток имеет более отрицательный потенциал покоя (-90 m. V), чем нейроны. Потенциал создается за счет ионов калия; Глиальные клетки не способны генерировать ПД.

Структурные связи между нейронами и глией • • Экстраклеточное пространство узкое – 20 нм; Отростки тонкие - 1 мкм; Между нейронами и глией нет специальных контактов; Между глиальными клетками – щелевые контакты;

Деполяризация клеток глии • Во время активности нейрона происходит деполяризация клетки глии, которая суммируется при прохождении пачки импульсов. • Причина – выход калия из нейрона и накопление во внеклеточной среде. • Деполяризация нескольких глиальных клеток при повышении внеклеточного К+ приводит к переносу зарядов от клеток, которые не подвергались воздействию. Входящий ток, переносимый ионами калия, распространяется к другим областям глиальной клетки и через щелевые контакты – к другим глиальным клеткам. • Токи, генерируемые глиальными клетками, вносят вклад в сигналы, регистрируемые внеклеточными электродами от сетчатки (электроретинограмма) или с поверхности головы (ЭЭГ).

Разговор нейрона с астроцитом m. Glu. R

Кальциевые волны • Кальциевые волны – сетевое увеличение в глии внутриклеточного кальция, выделяемого из ЭПР (кальциевые спайки проходят через щелевые контакты). Напоминают волны в нейрональных сетях. • Кальциевые волны запускаются: - деполяризацией; - медиаторами; - механической стимуляцией. • Кальциевые глиальные волны приводят к освобождению глутамата глиальными клетками, что влияет на паттерны нейрональной активности.

Внутриклеточные кальциевые волны. Speed: ~20µm/s Range: a few hundred µm Time scale: seconds to minutes

В присутствии астроцитов образуется большее количество синапсов • Белок тромбоспондин, предположительно астроцитарного происхождения, выполняет функцию химического посредника и стимулирует образование синапсов. Чем большее количество этого белка добавляли в культуру астроцитов, тем больше синапсов появлялось на нейронах. Возможно, тромбоспондин отвечает за связывание белков и других соединений, необходимых для образования синапсов во время роста молодых нервных сетей и, следовательно, может участвовать в модификации синапсов, когда эти сети подвергаются старению.

Трансгенные Brainbow мыши обладают уникальной особенностью: все их нейроны экспрессируют набор флуоресцентных белков под Thyпромотером таким образом, что каждый нейрональный предшественник и все его потомки помечены индивидуальным цветом флуоресценции после индуцированного рекомбинационного события. Это делает их незаменимыми при изучении индивидуальных контактов между нейронами in vivo, прослеживания клеточных линий, дифференцировки и миграции предшественников нервных клеток и нейронов.

«Мозг анимата» - моделирование поведения аниматов, исходя из принципов работы функциональных систем в мозге животных T. B. De Marse, D. A. Wagenaar, A. W. Blau, S. M. Potter, 2001.

Спасибо за внимание!

Скачать презентацию СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ Мухина Ирина Васильевна профессор д б

2_plast_s.ppt

Количество слайдов: 44