Шизофрения К. м. н. , доцент Царегородцева С. А .
Шизофрения: определение Шизофрения – психическое заболевание, характеризующееся дисгармоничностью и утратой единства психических функций (мышления, эмоций, моторики), длительным непрерывным или приступообразным течением и разной выраженностью продуктивных (позитивных) и негативных расстройств, и приводящих к изменениям личности в виде снижения энергетического потенциала, эмоционального обеднения и нарастающей интравертированности. Руководство по психиатрии (под редакцией А. С. Тиганова)
Шизофрения: распространенность Как часто встречается шизофрения? ¡ Распространенность (prevalence) шизофрении в популяции, по разным данным, составляет от 0, 7 до 1, 4 % (в среднем около 1, 0%) ¡ Заболеваемость, т. е. число новых случаев заболевания за единицу времени (incidence) составляет 0, 2 – 0, 5 случая на 1000 населения за 1 год ¡ Следует учитывать, что на эти цифры оказывает существенное значение фактор широты диагностических критериев. Чем более узка концепция заболевания, тем заболеваемость и распространенность меньше, и, наоборот
% больных Шизофрения: возраст начала заболевания ¡ Заболевание начинается, как правило, в первой половине жизни (до 30 -35 лет) ¡ Мужчины заболевают несколько раньше, чем женщины (пик приходится на 20 -24 года, у женщин - на 25 -29 лет) ¡ Женщины чаще, чем мужчины заболевают в климактерическом возрасте (45 -49 лет) ¡ В целом, мужчины и женщины заболевают одинаково часто Hafner et al, 1993
Виды симптомов при шизофрении Какие виды симптомов выделяют при шизофрении? ¾ Принято выделять следующие виды симптомов: ® продуктивные или позитивные ® негативные ® когнитивные ® депрессию/тревогу (В Российской психиатрии их скорее отнесут к продуктивным симптомам)
Шизофрения: заболевание с сотней лиц Что надо помнить, ведя разговор о шизофрении? ¾ Ведя разговор о шизофрении надо помнить, что: ® Шизофрении проявляется различными видами симптомов ® Шизофренический психоз может протекать остро, подостро или являться хроническим состоянием ® Шизофрении свойственны различные типы течения (непрерывное, приступообразное) которые могут сменять друга ® Больной шизофренией может находиться в ремиссии, иногда длительной, при этом продуктивные и негативные симптомы могут быть выражены нерезко, или почти совсем отсутствовать ® В ряде случаев на первый план выходят негативные симптомы, которые определяют клиническую картину
Шизофрения: продуктивные симптомы ¡ При шизофрении могут возникать практически любые симптомы, но основными являются: ® бред ® галлюцинации ® кататоническое возбуждение или ступор ® аффективные нарушения (тревога, страх, растерянность, в части случаев – депрессия или мания)
Негативные симптомы при шизофрении - 1 Симптом Клиническое описание Уплощенный аффект Мало меняющиеся выражение лица, тон речи и поза Нарушенное общение Уменьшенная способность вступить в разговор или поддержать его, обедненное содержание речи Дефицит воли Пассивность, уменьшенная способность начать собственное действие Апатия Потеря интереса, эмоциональное не вовлечение, недостаток спонтанности Ангедония Невозможность испытывать удовольствие от жизни Асоциальность Социальная изоляция вследствие активного или пассивного ухода от жизни Психомоторная заторможенность Замедленные или ограниченные движения Нарушенное внимание Трудности с фокусировкой внимания и сосредоточенностью в решении заданий Möller, 2007
Негативные симптомы при шизофрении - 2 ¾ Следующие негативные симптомы могут быть как врожденными, так и приобретенными в ходе заболевания: ® Аутизм – отрыв личности от окружающей действительности с созданием особого внутреннего мира и отсутствие потребности в общении (интравертированность). Однако существует и вариант аутизма наизнанку – т. н. «регрессивная синтонность» когда больные становятся чрезмерно общительными и бестактными ® Эмоциональные изменения – утрата эмоционального резонанса, эмоциональная тупость иногда сочетающаяся с парадоксальной чувствительностью (т. н. «дерево и стекло» ) ® Амбивалентность или нарастающая пассивность (дрейф по жизни) – нарушение волевых установок ® Падение энергетического потенциала – снижение психической активности ® Нарушения мышления (его необычность, излишняя схематичность, утрата последовательности, наплывы или обрыв мыслей, соскальзывание, опора на несущественные признаки и т. п. ) ® В речи отмечается склонность к резонерству, неологизмы, в голосе пропадают характерные модуляции, обедняется или становится неадекватной мимика. Манера поведения и внешний облик становятся неадекватными: заметны вычурность, нелепость, странность (фершробен), иногда неопрятность или утрированный консерватизм Руководство по психиатрии под редакцией А. С. Тиганова, 1999
Первичные и вторичные негативные симптомы Негативные симптомы Первичные негативные симптомы ¡ Являются проявлением собственно шизофренического процесса ¡ Присутствуют длительно или постоянно Вторичные негативные симптомы ¡ Являются следствием: · незавершенных продуктивных симптомов · побочных эффектов нейролептиков ¡ Нестойкие, транзиторные, могут исчезать при исчезновении вызвавших их факторов
Негативные симптомы: влияние на адаптацию ¡ Многочисленные исследования показали, что при шизофрении негативные симптомы, в особенности первичные, ядерные в значительно большей степени определяют нарушение социальной, трудовой и семейной адаптации, по сравнению с позитивными расстройствами (Fenton et al, 1994; Möller et al, 2000 и др. ) ¡ Признано, что пока не существует высокоэффективных способов коррекции негативных симптомов при шизофрении (т. н. «неудовлетворенная потребность» - unmet need) ¡ По мнению ведущих экспертов в области психического здоровья разработка методов лечения негативных симптомов при шизофрении является приоритетной задачей (NIMH-MATRICS consensus, 2006)
Шизофрения: когнитивные нарушения - 1 Когнитивные нарушения – это нарушения познавательной деятельности ¾ Фокус внимания исследователей, изучавших шизофрению постепенно смещался с позитивных симптомов на негативные, а затем на когнитивные нарушения ¾ В рутинной клинической практике психиатр не оценивает когнитивные функции больного ¾ В нейропсихологии когнитивные функции, включающие память, внимание, обучение, исполнительные функции оцениваются при помощи набора стандартизованных тестов
Шизофрения: когнитивные нарушения - 2 Каков же типичный «когнитивный профиль» при шизофрении? ¾ Близкий к норме результат теста на чтение ¾ Не выраженное снижение «коэффициента интеллекта» IQ (примерно на 10 баллов) ¾ Значительное снижение результатов тестов оценивающих память ¾ Плохие результаты при выполнении сложных моторных, пространственных и лингвистических тестов ¾ Крайне низкие результаты тестов на внимание и проблемнорешающее поведение Gold & Harvey, 1993
Шизофрения: когнитивные нарушения - 3 Когда возникают и к чему приводят когнитивные нарушения при шизофрении? ¾ В последние годы получены данные о том, что когнитивные нарушения могут возникать до развития продуктивных расстройств и по сути являются генуинным нарушением информационных процессов (Saykin, 1991) ¾ Уровень когнитивного функционирования не зависит от степени выраженности продуктивной симптоматики (Green, 1996) ¾ Выявлены корреляции между когнитивными нарушениями и негативной симптоматикой (Aleman, 1999) ¾ Нарушение когнитивных функций ухудшает профессиональную и социальную адаптацию больных шизофренией (Velligan, 1997)
Ограниченная нейродегенерация при шизофрении мальчики Средняя потеря в год девочки норма Thompson et al, 2001 б-ные шизофренией ¡ При помощи МРТ было обнаружено, что шизофрения приводит к частичной нейродегенерации мозга за счет уменьшения серого вещества ¡ В ходе сравнения типичного АП галоперидола и атипичного АП оланзапина было установлено, что: · на фоне приема галоперидола потеря серого вещества за 2 года была более значительной, чем при использовании оланзапина · когнитивные нарушения в группе галоперидола были более значительными ¡ Это позволило говорить о нейропротективном действии некоторых ААП Lieberman et al, 2005
Фармакогенные когнитивные нарушения Могут ли когнитивные нарушения быть связаны с приемом нейролептиков? ¾ До недавнего времени основное внимание было уделено неврологическим побочным эффектам нейролептиков ¾ В конце 1990 -х гг был описан синдром «дефицита, вызванного нейролептиками (NIDS) при этом в фокусе внимания оказались психические побочные эффекты или т. н. «психический паркинсонизм» ¾ В «психический паркинсонизм» (Lindstrom) входят: ® эмоциональный паркинсонизм – эмоциональная индифферентность и ангедония ® социальный паркинсонизм – потеря инициативы и социальных связей ® когнитивный паркинсонизм – заторможенность мышления, трудности концентрации внимания, чувство пустоты в голове ¾ NIDS встречается примерно у 80% больных, принимающих типичные нейролептики (Аведисова, 2005)
Симптомы шизофрении и побочные эффекты Побочные эффекты антипсихотиков - гиперпролактинемия - QT удлинение - антихолинергические Седация Экстрапирамидные симптомы Поздняя дискинезия Риск гипергликемии/ диабета Увеличение веса Дисфория Суициды Продуктивные симптомы Негативные симптомы Симптомы заболевания Когнитивные симптомы Депрессия/ тревога Симптомы шизофрении Адаптировано из Lublin et al, 2005
Шизофрения: течение Есть ли стереотипы течения при шизофрении? Имеется довольно много разных вариантов течения шизофрении с наличием нескольких наиболее характерных начало острое течение эпизоды тяжесть исхода малая или выздоровление 25 средняя или выраженная 8 малая или выздоровление 10 непрерывное острое эпизоды постепенное непрерывное постепенное % малая или выздоровление непрерывное постепенное Другие типы течения средняя или выраженная 10 24 23 Sheperd, 1989
Динамика позитивных и негативных симптомов выраженность симптомов Острый психотический эпизод Следующий острый психотический эпизод Преобладание негативных Первичные негативные Негативные заслоняются позитивными Терапевтический контроль позитивных Позитивные симптомы Негативные симптомы время
Этапы развития психоза и фазы терапии становление ремиссии тяжесть психоза нет стойкая ремиссия обострение рецидив симптомы синдром фазы терапии купирующая стабилизирующая время поддерживающая
Фазы антипсихотической терапии 1. Купирующая терапия (активное лечение текущего приступа или обострения) 2. Долечивающая или стабилизирующая терапия с коррекцией негативных и когнитивных расстройств 3. Противорецидивная или поддерживающая терапия
Купирующая терапия Цель терапии: ¾ быстрое воздействие на психомоторное возбуждение и нарушения поведения – купирование острой психотической симптоматики Длительность терапии: ¾ от 4 до 12 недель (в среднем 6 -8 недель) Рекомендуемые антипсихотические средства: ¾ нейролептики с мощным антипсихотическим и седативным действием, доступные в инъекционной форме: галоперидол, клопиксол акуфаз, зипрекса, (зелдокс? )
Долечивающая или стабилизирующая терапия Цель терапии: ¾ подавление резидуальной продуктивной симптоматики ¾ коррекция негативной симптоматики ¾ борьба с ранними обострениями Длительность терапии: ¾от 3 до 9 месяцев Рекомендуемые антипсихотические средства: ¾ атипичные антипсихотики ¾ типичные антипсихотики с выраженным антипсихотическим и антидефицитарным действием при наличии минимума побочных эффектов: флюанксол
Противорецидивная / поддерживающая терапия Цель терапии: ¾ предотвращение рецидивов заболевания ¾ замедление темпа прогредиентности заболевания Длительность терапии: ¾ после первого эпизода – не менее 2 лет ¾ после второго эпизода – не менее 5 лет ¾ после третьего эпизода – неопределенно длительное время Рекомендуемые антипсихотические средства: ¾ депонированные формы классических и атипичных антипсихотиков
ААП: зарегистрированные показания ААП Показания рисперидон Шизофрения с преобладанием позитивной и/или, негативной симптоматики Аффективные расстройства оланзапин Шизофрения с преобладанием позитивной и/или, негативной симптоматики Вторичные аффективные расстройства кветиапин Острые и хронические психозы, включая шизофрению амисульприд Острая и хроническая шизофрения, сопровождающаяся выраженными продуктивными и/или негативными расстройствами, в т. ч. у б-ных с преобладанием негативной симптоматики зипрасидон Шизофрения, купирование психомоторного возбуждения
Типичные и атипичные антипсихотики Типичные антипсихотики Атипичные антипсихотики Торговое название Лекарственные формы Аминазин таблетки, инъекции Лепонекс, Азалептин таблетки Тизерцин таблетки, инъекции Рисполепт Конста таблетки, инъекции депо Галоперидол таблетки, инъекции депо Зипрекса таблетки, инъекции Стелазин, трифтазин таблетки, инъекции Сероквель таблетки Клопиксол таблетки, инъекции депо Солиан таблетки Флюанксол таблетки, инъекции депо Зелдокс таблетки, инъекции Труксал таблетки Сердолект таблетки Модитен депо инъекции депо Абилифай таблетки Мажептил таблетки Этаперазин таблетки Неулептил капсулы, капли Сонапакс таблетки Эглонил таблетки
Типичные и атипичные антипсихотики В чем заключается основное отличие атипичных нейролептиков от типичных? Типичные нейролептики Позитивные симптомы психоза (галлюцинации, бред и т. п. ) Негативные симптомы психоза (аутизм, апатия, эмоциональное обеднение и т. п. ) Атипичные нейролептики Неврологические побочные эффекты (экстрапирамидные симптомы)
CATIE: непереносимые нежелательные явления ОЛЗ Доля выбывших из-за интолерантности (%) КВЕТ РИСП ПЕРФ ЗИПР 18 15 10 15 15 В том числе, вследствие (%): Вес/метаболизм 9 4 2 1 3 ЭПС 2 3 3 8 4 Седация 2 3 1 3 0 Другие причины 5 5 4 3 8 ¡ Перфеназин не отличался существенно от атипичных антипсихотиков по доле выбывших из программы вследствие интолерантности ¡ Основной причиной для выбывания при использовании перфеназина являлись ЭПС, в то время как у некоторых атипиков это были проблемы с метаболизмом м весом Адаптировано из J. Lieberman, 2007
СATIE: изменение лабораторных показателей и их клинические проявления Изменение лабораторных показателей в сравнении с исходными ОЛЗ КВЕТ РИСП ПЕРФ ЗИПР Глюкоза крови (mg/d. L) 15, 0 6, 8 6, 7 5, 2 2, 3 Холестерол (mg/d. L) 9, 7 5, 3 -2, 1 0, 5 -9, 2 Триглицериды (mg/d. L) 42, 9 19, 2 -2, 6 8, 3 -18, 1 30 16 14 12 7 -6, 1 -9, 3 15, 4 0, 4 -4, 5 Гинекомастия/галакторея (%) 2 2 4 2 3 Дисменорея (%) 12 6 18 11 14 Увеличение веса 7 кг (%) Пролактин ng/m. L ¡ Увеличение уровней глюкозы крови, холестерола и триглицеридов на оланзапине коррелирует с высоким процентом лиц с увеличением веса 7 кг ¡ Увеличение уровня пролактина на рисперидоне отражается в более высоком распространении дисменореи, гинекомастии и галактореи Адаптировано из J. Lieberman, 2007
Клинические последствия гиперпролактинемии Повышение уровня пролактина в плазме крови приводит к развитию побочных эффектов В краткосрочной перспективе развиваются: ¡ галакторея ¡ дисменорея, вплоть до аменореи ¡ гинекомастия ¡ сексуальные расстройства (снижение либидо, импотенция) В долгосрочной перспективе увеличивается риск развития: ¡ остеопороза ¡ ИБС
Средние изменения QTCB (мсек) Зип Рис Ола QTCB в сравнение с исходным значением Cl = 95% доверительный интервал Квет Тдз Гал Сер Lindström et al в печатм Glassman & Bigger 2001; FDA 2000
Поддерживающая терапия сертиндолом: удлинение QT интервала ¡ На фоне приема сертиндола в дозе 16 мг/сут лишь у одного больного QT интервал превысил 500 мсек ¡ При увеличении дозировки сертиндола увеличивается доля больных с удлинением QT интервала Hale et al, 2007; AEP Madrid
Дозозависимый характер удлинения QT интервала ¡ При увеличении дозировки сертиндола увеличивается и QT интервал, таким образом, отмечается дозозависимое увеличение QT интервала Н. Lundbeck, data on file
Преимущества и недостатки ААП Препараты Клин эффект Преимущества Недостатки ++ Эффект при резистентности, нет ЭПС, цена генериков Агранулоцитоз, припадки, увеличение веса Рисперидон +++ Действует на позитивные и негативные симптомы, мало ЭПС при невысоких дозах ЭПС и гипотензия при высоких дозах, гиперпролактинемия Оланзапин +++ Действует на позитивные и негативные симптомы, мало ЭПС Увеличение веса, диабет, седация Кветиапин + Действует на позитивные и негативные симптомы, мало ЭПС, безопасен при передозировке Прием несколько раз в сутки, седация Зипразидон ++ Нет ЭПС, нет увеличения пролактина, нет увеличения веса QT удлинение Арипипразол +++ Нет ЭПС, нет увеличения пролактина, нет увеличения веса Тревога, бессонница, головные боли Сертиндол +++ Нет ЭПС, нет увеличения пролактина, нет седации QT удлинение, некоторое увеличение веса Клозапин Адаптировано из Raggi et al, 2004
Эффективность и безопасность ААП Эффекты АМС КЛОЗ ОЛЗ РИСП КВЕТ ЗИПР АРИП На негативные с-мы Высок Средн ? На когнитивные с-мы ? Моторные навыки, вербальн обучение Внимание, скорость обработки, исполнител ьские, восприятие Вербально е обучение и память, зрительном оторные навыки Внимание, память, моторные навыки, исполнител ьские Внимание, моторные навыки, исполнител ьские Вербальная память Суицид. риск ? Уменьшен ? ? Дозо зависимые Нет Почти нет Дозо зависимые нет Редко при невысок дозах Нет Умерен Выражен Умерен Незначит Умерен Нет Незначит Выражен Некоторый Нет Риск диабета Нет ? Нет Умерен антихолин ергические Пролактине мия? - QT пролонг, уменьшен эякулят ЭПС Седация Увеличение веса Метаболические нарушения Другие побочные эффекты ? Пролактинемия Высок риск Риск риск диабета Агранулоцитоз, Умерен гиперсали Пролактинантихолине вация, емия ргические антихолин ергическ СЕРТ Средн высок Время реакции, сортировка Уменьшен Некоторый Адаптировано из Lublin et al, 2005
Побочные эффекты антипсихотиков Побочные эффекты ГАЛ АМС КЛОЗ Акатизия/паркинсонизм +++ 0 Поздняя дискинезия +++ ± 0 ± ± ? Припадки + 0 ++ 0 0 QT интервал + ± ± ± Глюкоза - нарушения ± ± +++ Липиды - нарушения ± ± Запоры + Гипотензия КВЕТ 0 0 0 ? 0 + 0 0 ± ± + 0 ++ ++ ++ 0 0 + +++ ++ ++ 0 0 ± ++ ++ ++ + 0 0 ++ ++ 0 ± ± ++ ++ + + ++ Агранулоцитоз 0 0 + 0 0 0 Увеличение веса + + +++ ++ ++ Гиперпролактинемия +++ 0 ± ++ ± ± 0 ± Галакторея ++ ++ 0 0 0 0 Дисменорея ++ ++ 0 0 ++ ± 0 0 0 Седация +++ 0 ± +++ + ++ 0 0 ± ? ± ± ± крайне редко; + редко 1%; ± ++ иногда 10%; + 0 + СЕРТ ? ++ ++ АРИП + + + ЗИПР 0 0 отсутствуют; 0 РИСП + ЗНС + ОЛЗ 0 + ? +++ часто >10%; ? нет данных Рекомендации по терапии шизофрении WFSBP, 2005; Sm. PC на сертиндол, 2006
Побочные эффекты типичных и атипичных антипсихотиков Типичные Атипичные Диабет неврологические ЭПС + ПД Увеличение веса Гипер гликемия Инсулин резистентность ЭПС Увеличение веса Гипер липидемия Инсулин резист Сердечнососудистые расстройства Дислипидемия QT ССР QT Гипер гликемия Адаптировано из J. Lieberman, 2007
График мониторирования некоторых соматических показателей применении атипичных антипсихотиков До лечения 4 недели Личный и семейный соматический анамнез Артериальное давление Содержание сахара в крови 12 недель Каждые 3 месяца Вес (индекс массы тела) 8 недель Ежегодно Содержание липидов в крови Формула крови ЭКГ Психиатрическая помощь больным шизофренией. Клиническое руководство. Под редакцией В. Н. Краснова, И. Я. Гуровича, С. Н. Мосолова, А. Б. Шмуклера Москва, 2007
Непереносимые побочные эффекты приведшие к некомплаентности ¡ Одним из основных предикторов некомплаентности являются непереносимые побочные эффекты ¡ Наиболее часто к некомплаентности приводят увеличение веса, акинезия и повышенная сонливость ¡ Приведенные данные основаны на изучении 222 некомплаентных больных в рамках Европейского исследования когорты больных шизофренией (Euro. SC) % б-ных Azorin et al, ICOSR, 2007
Спасибо за внимание