Шестой ежегодный Форум Межрегионального общественного движения ДВИЖЕНИЕ ПРОТИВ

Шестой ежегодный Форум Межрегионального общественного движения «ДВИЖЕНИЕ ПРОТИВ РАКА» 4 -5 февраля 2013 года г. Москва РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕШЕННЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ Семиглазова Т. Ю. НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Санкт-Петербург

ЭВОЛЮЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Средние века XX век XXI век

Эра биологически направленной (таргетной) терапии 1950 1960 1970 1980 1990 2005 2013 ОТКРЫТИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ Антиэстрогены: Тамоксифен… КЛОНИРОВАНИЕ HER 2 Анти-HER 2 терапия: Трастузумаб Ингибитор VEGF: Бевацизумаб Ингибитор HER 1, HER 2: Лапатиниб Анти-HER 2 терапия: Пертузумаб, T-DM 1 Ингибитор HER 1, HER 2, HER 4: Нератиниб Ингибитор m. TOR: Эверолимус Ингибитор HSP 90: Танеспимицин Ингибитор PI 3 K: GDC 0941 Ингибитор PARP …

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МИШЕНИ ü ü ü Рецепторы ЭСТРОГЕНОВ ü HER-семейство ü IGF-семейство ü PI 3 K, AKT, m. TOR ü Src ü TGF- β ü HSP 90 ü Ангиогенез (VEGF, VEGFR) ü PARP ü MAPK ü Интегрины PDGF, c-KIT (? ) Протеасомы Модуляторы апоптоза Cyclins – cdks COX-2 PPAR-гамма RANK, RANK-L PTHr. P Метиляция, диацеляция Raf, ALK, MET и т. д. Gabriel N. Hortobagyi, , Breast Cancer 2011

ESSO 2011 Виды хирургического лечения 1. Радикальная (модифицированная) мастэктомия по Patey. Dyson + реконструкция 2. Подкожная мастэктомия с сохранением или без сохранения сосковоареолярного комплекса + реконструкция 3. Органосохраняющие операции: квадрантэктомия или сегментарная резекция + биопсия сигнальных лимфатических узлов + лучевая терапия

Иерархия признаков для планирования лечения рака молочной железы I. Клинические: с. TNM, возраст, сопутствующая патология. II. Патоморфологические - Размер опухоли (р. Т), состояние лимфоузлов (р. N) - Гистологический тип ( протоковый, дольковый, особые формы) - Степень злокачественности - Инвазия лимфатических и кровеносных сосудов - Мультифокальность, мультицентричность - Внутрипротоковый компонент (EIC) Семиглазов В. Ф. , 2012

Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ III. Иммуногистохимическое исследование - Экспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) - Экспрессия HER 2 - Экспрессия ki 67 - Иммуногистохимическое определение биологического подтипа ( люминальный А, В, HER 2 - позитивный, трижды негативный) IV. Молекулярное профилирование - Oncotype DX ( низкий RS<18, промежуточный, высокий RS≥ 30) - L PAM 50 ( низкий/ высокий риск) - Mamma-Print ( низкий/высокий риск) Семиглазов В. Ф. , 2012

Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ V. Персонифицированное планирование терапии - Генетические абберации - Cross tolk между различными молекулярногенетическими патогенетическими путями - Tumor genom Генетические характеристики индивидуальной опухолевой клетки Семиглазов В. Ф. , 2012

Принципы планирования системного лечения TNM Биологические подтипы Возраст Пременопауза Постменопауза Семиглазов В. Ф. , 2012

Биологические подтипы РМЖ Люминальный А Люминальный Б HER 2+ Базально-подобный химиотерапия + ? Базальноподобный HER 2 позитивный Трастузумаб + химиотерапия Люминальный Б Люминальный А Тамоксифен Кератин 5/6 HER 1 HER 2 ER

Люминальный подтип (ER+) РМЖ v 65 -75% случаев v эксспрессирует рецепторы эстрогенов v гормонозависимая опухоль1, 2, 3 v долгий безрецидивный период v индолентное течение болезни v тамоксифен - «золотой стандарт» терапии v Гормонотенапия позволяет продлить жизнь больных, не ухудшая ее качество! Эстрогены ER ER Пролиферация 1 Harrell JC, и соавт. Cancer Res 2007; 67: 10582 -91; 2 Dowsett M, и соавт. Ann Oncol 2006; 17: 818 -26; 3 Elledge RM, и соавт. Int J Cancer 2000; 89: 111 -7; 4 Rugo HS. Ann Oncol 2008; 19: 16 -27; 5 Smith IE, Dowsett M. N Engl J Med 2003; 348: 2431 -42.

HER 2 ПОЗИТИВНЫЙ РМЖ Люминальный А Люминальный Б HER 2+ Базально-подобный HER 2+ РМЖ: üРЭ- РПüHER 2 3+ или HER 2+/FISH+ HER 2 позитивный РМЖ ü 15 -25% Кератин 5/6 HER 1 HER 2 ER üПлохой прогноз, но таргетная анти. HER 2 терапия меняет биологию заболевания

HER 2+ подтип РМЖ Ø В 1985 г. клонирование HER 2 – трансмембранного белкa семейства HER 1 -HER 4. Ø В 20 -25% случаев РМЖ. Ø Ассоциируется с: - агрессивным течением заболевания; - низкой выживаемостью; - высоким риском метастазирования, в том числе в головной мозг. HER 2+ клетки Azim et al. NEMROCK 2006

Исследования адъюватной терапии трастузумабом в течение 1 года Исследование Стратегия Увеличение безрецидивной выживаемости, % NSABP B-31/ АСP± одновременно трастузумаб 52 -48 BCIRG-006 АСТ± одновременно трастузумаб 39 -36 BCIRG-006 АСТ vs TCb± 33 -25 HERA Химиотерапия± NCCTG N 9831 трастузумаб последовательное 24 назначение трастузумаба NCCTG N 9831 АСP± последовательное назначение трастузумаба 23

Аспекты адъювантной анти-HER 2 терапии РМЖ v 1 год - одновременно или последовательно с химиотерапией является наиболее обоснованным стандартом лечения больных (операбельным) HER 2+ РМЖ. v Сокращение продолжительности лечения до 9 недель (Fin. HER) или до 26 недель (PHARE) снижает эффект таргетного лечения, увеличение длительности терапии трастузумабом до 2 лет (HERА) не добавляет пользы. v Мета-анализ всех рандомизированных испытаний трастузумаба показывает, что режим, содержащий антрациклины и таксаны с дополнением трастузумаба (АС-ТН), остаётся наиболее подходящим выбором для адъювантного (послеоперационного) лечения HER+ РМЖ. Жукова Л. Г. , Личиницер М. Р. // Фарматека. -2012. Семиглазов В. Ф. // Фарматека. -2013.

Гиперэкспрессия HER 2 связана с низкой выживаемостью больных РМЖ Общая выживаемость 1. 0 HER 2+/ Трастузумаб HER 2 негативные HER 2 +/ без Трастузумаба 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 12 24 36 48 Месяцы после установки диагноза 60 При ретроспективном анализе историй болезни, у женщин с HER 2+ РМЖ, получающих Трастузумаб, на 44% снижен риск смерти по сравнению с женщинами, имеющими HER 2 + РМЖ и не получавшими Трастузумаб (HR=0. 56; p<0. 0001). Dawood et al 2008

ТН РМЖ ER (-), Pg. R (-), HER 2 (-) v в 15 - 20%; v чаще у женщин < 50 лет; v. Крайне агрессивное течение и плохой прогноз: - чаще рецидивирует; - выше риск метастазирования; - низкая выживаемость. ТН РМЖ Общая группа р Отдаленные метастазы 17% 10% 0, 001 Местный рецидив 25% 17, 7% 0, 004 Смерть 17% 8, 6% <0, 001 Rakha, Cancer 2007

Системное лечение, рекомендованное для «Трижды негативного» подтипа РМЖ (St. Gallen, 2011) Трижды негативный: ER (-), Pg. R (-), HER 2 (-) ХИМИОТЕРАПИЯ : - антрациклины; - таксаны; - алкилирующие агенты В. Ф. Семиглазов, Вопросы онкологии 2012, Том 57, № 5

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ТН РМЖ: ПОИСК ПРОДОЛЖАЕТСЯ… PARPингибиторы TKингибиторы АНТИАНГИОГЕННЫЕ препараты Ингибиторы SRC, m. TOR, МЕК, MAPK…

«Персонализированная медицина: правильное лекарство для правильного больного» Больные РМЖ Токсичное и неэффективное Токсичное и эффективное разные подтипы РМЖ Нетоксичное и эффективное!!! M. Picard, 2011

Тактика лечения в зависимости от биологических подтипов РМЖ позволяет: 1. 2. 3. улучшить или даже радикально изменить прогноз заболевания; модифицировать его течение, снизить летальность; продлить трудоспособный период больных.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ! Пабло Пикассо «Женщины, бегущие по пляжу»