СГМА Кафедра инфекционных болезней 2006 г ГБОУ

СГМА Кафедра инфекционных болезней. 2006 г.

ГБОУ ВПО Ст. ГМА Кафедра инфекционных болезней с курсом фтизиатрии ВИЧ-инфекция Ткаченко Л. И.

статистика n По данным ООН в мире заражено 50 млн. человек n Ежедневно от СПИДа умирает 8000 человек n И заражается 15 -17 тысяч человек n С момента обнаружения ВИЧ-инфекции в мире погибло 23 млн. чел n В России инфицировано 300000 чел. n К 2008 г. в России начнётся всплеск смертности

Распределение субтипов ВИЧ-1 по планете

Программа ВОЗ по борьбе со СПИДом n 1987 г. учреждена Глобальная программа ВОЗ по борьбе со СПИДом n 1988 г. Генеральная Ассамблея ООН объявила 1 декабря Всемирным днем борьбы со СПИДом. n 1996 г. - Объединенная программа ООН по СПИДу при участии всех 6 агентств ООН : ВОЗ, ЮНИСЕФ, ЮНЕСКО , UNPA (фонд по народонаселению) , UNDP (фонд по развитию), Всемирный банк.

История изучения ВИЧ n 1981 г. – «Пневмоцистная пневмония – Лосn n Анджелес» 1982 г - июнь. - случаи СПИДа у гетеросексуальных выходцев с острова Гаити, сентябрь – описаны случаи заболевания у людей, страдавших гемофилией и наркоманов. ВИЧ получил название болезни «четырёх Г» (гомосексуализм, героин, Гаити, гемофилия) 1982 г. – заболеванию дано международное название Acquired immunodeficiency Syndrome (AIDS).

История изучения ВИЧ n Первые статистические данные по США – в 1982 г. -249 больных. n В Европе – в 1983 г. 253 пациента. n 1983 г. – специалисты лабораторий Люка Монтанье (институт Пастера в Париже) и Роберта Галло (Национальный институт рака в Бетесде США) под двумя разными названиями описали один и тот же вирус HTLV 3LAV.

История изучения ВИЧ n 1985 г. разработан первый тест на ВИЧ n 1986 г. – вирус получил окончательное название – вирус иммунодефицита человека (Human immunodeficiency Virus. Сокращенно HIV) n 1986 г. выделен родственный вирус , названный ВИЧ-2. n 1986 г. – начаты клинические испытания зидовудина. n 1987 г. препарат официально одобрен для лечения больных СПИДом.

ЭТИОЛОГИЯ n Семейство ретровирусов , группа лентивусов n «Родственники» - вирус анемии лошадей , вирус артрита у коз, вирус иммунодефицита у кошек, вирус висны у овец.

ЭТИОЛОГИЯ n Размер – 100 нм, форма икосаэдра. n Простой капсид с двумя молекулами РНК, связанными с белками р6 и р7 n Покрыт шиповидными выростами – 72 шт. n Наружная оболочка – двойной слой липидов (мембрана клетки хозяина). n «шляпка гриба» - 4 молекулы белка gp 120, n «ножка гриба» - 4 молекулы gp 41, которые встроены в мембрану.

ЭТИОЛОГИЯ n Внутренняя поверхность мембраны – матриксный белок р17. n COR – сердцевина – под наружной оболочкой – усеченный конус из 2000 молекул р24. n В ядре 3 фермента – обратная транскриптаза, интеграза , протеаза. n Генетический аппарат -10 тысяч нуклеотидов и 9 генов.

Гены и их функции Структурные n GAG – внутренние белки вириона; n POL - протеаза, ревертаза, интеграза, РНКаза; n ENV- оболочечные белки

ГЕНЫ И ИХ ФУНКЦИИ Регуляторные Tat – позитивный регулятор работы генов провируса и клеточных генов n Rev- избирательный регулятор, обеспечивает транспорт вирусной РНК из ядра в цитоплазму и её стабильность;

ГЕНЫ И ИХ ФУНКЦИИ Дополнительные: Nef – избирательный регулятор работы генов Vif - участвует в транспорте вирусных компонентов, способствует созреванию вириона Vpr – важен для репликации вируса в неделящихся клетках; Vpu – фактор освобождения вирусных частиц из клетки Vpx – гомолог Vpr

УСТОЙЧИВОСТЬ ВО ВНЕШНЕЙ СРЕДЕ n Вне организма человека – несколько минут. n При температуре 560 погибает в течение 30 минут. n Солнечные лучи, искусственное УФ- излучение, все n n n виды ионизирующего излучения – губительны. В замороженной сыворотке – до 10 лет В замороженной сперме – несколько месяцев; Пи высушивании клеточных культур при температуре 23 -270 терял активность через 3 -7 дней В жидкой среде сохраняет активность 25 дней при температуре 23 -270. При температуре 36 -370 – 11 дней.

Характеристика путей заражения ВИЧ (по Р. М. Хаитову) Пути передачи Сексуальные контакты (вагинальные, анальные, оральные) Переливание крови и препаратов из неё Парентерально (загрязненные медицинские и др. инструменты) Вероятность заражения при однократном воздействии, % Вклад в распространение эпидемии, % 0, 1 -1 70 -80 > 90 3 -5 0, 5 -1 5 -10

Характеристика путей заражения ВИЧ (по Р. М. Хаитову) n Пути передачи Вероятность заражения при однократном воздействии, % Вклад в распространение эпидемии, % «аварии» на рабочем месте Перинатальное (беременность, роды) Инфицирование < 0, 5 30 < 0, 01 5 -10

ПАТОГЕНЕЗ n n Прикрепление к клеточным рецепторам CD 4 c с помощью белка gp 120. Могут участвовать рецепторы хемокинов CXCR 4 и CCR 5. Gp 120 отодвигается , гидрофобные концы gp 41 проникают сквозь мембрану клетки и спирализуются. Вирусная частица притягивается к клетке , и их поверхности сливаются.

Жизненный цикл ВИЧ

ПАТОГЕНЕЗ n n n Проникновение двуцепочечной РНК в клетку и синтез провирусной ДНК с помощью обратной транскриптазы. Образование двуцепочечной ДНК и проникновение её в ДНК клетки хозяина с помощью интегразы. Вирусная ДНК становится матрицей, с корой списывается РНК, собирающая новую вирусную частицу. Процесс проходит с помощью протеазы.

КЛЕТКИ МИШЕНИ n n n n n CD 4 лимфоциты, моноциты крови, макрофаги тканевые, дендритные клетки крови и лимфатических узлов, селезёнки, кожи альвеолярные и интерстициальные макрофаги легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD 4 рецепторы В лимфоциты, ретикулярные клетки, эпителиальные клетки кишечника , клетки Лангерганса.

ИММУННЫЕ ФЕНОМЕНЫ У ВИЧ ИНФИЦИРОВАННЫХ: n n n исчезает ответ на митогены, продукция интерлейкина - 2, снижается активность NK, продукция цитотоксических лимфоцитов, способность распознавать растворимые антигены и отвечать на них; происходит поликлональная активация В лимфоцитов в результате чего возникает гипергаммоглобулинемия; за счет активации апаптоза, происходит гибель не поврежденных вирусом клеток;

ИММУННЫЕ ФЕНОМЕНЫ У ВИЧ ИНФИЦИРОВАННЫХ: n n n уменьшается количество CD 4 , снижается соотношение CD 4 и CD 8 клеток; происходит формирование синцития из CD 4 клеток, что приводит к быстрой гибели этих клеток и неспособности адекватно реагировать на инфекцию; гиперпродукция CD 8, повышение уровня сывороточного β-2 микроглобулина, неоптерина, кислотолабильного интерферона;

ИММУННЫЕ ФЕНОМЕНЫ У ВИЧ ИНФИЦИРОВАННЫХ: n n n происходит формирование гиперчувствительности замедленного и немедленного типов увеличивается риск развития различных инфекций и онкологических заболеваний; за счет действия вируса или опосредованно через аутоиммунные механизмы поражаются клетки нервной системы, системы крови, сердечно-сосудистой, костно-мышечной, эндокринной и других систем.

n «Иммунитет – это пропуск, позволяющий человеку жить в мире микробов» . Исчезает пропуск – исчезает и жизнь, которая без иммунитета невозможна. Р. В. Петров

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ВИЧИНФИЦИОВАННЫХ n n n n Стимуляция синтеза специфических цитокинов (ФНО); нейротоксичность растворимого вирусного белка gp 120 через запуск аутоиммунного процесса против клеток ЦНС; повреждающее действие противовирусных антител; поражение головного мозга оппортунистическими инфекциями; поражение головного мозга опухолями; прямое повреждающее действие вируса на инфицированные клетки ЦНС; выраженный патологический стресс на фоне известия о заболевании.

Клиническая классификация ВИЧинфекции 2001 г. Стадия инкубации 2. Стадия первичных проявлений 2 А – бессимптомная 2 Б - Острая ВИЧ- инфекция без вторичных заболеваний 2 В - острая ВИЧ- инфекция с вторичными заболеваниями 1.

Классификация ВИЧ-инфекции (продолжение) 3. Стадия «Латентная» 4. Стадия 4 «Стадия вторичных заболеваний» 4 А- бактериальные, грибковые, вирусные поражения кожи, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей ( уровень CD 4 0, 35 -0, 5 х10 9/л) n 4 Б – более глубокие кожные поражения, склонные к затяжному течению. Развиваются поражения внутренних органов. Могут отмечаться локализованная саркома Капоши, лихорадка, потеря массы тела, поражения периферической нервной системы. (уровень CD 4 0, 2 -0, 35 х 10*9/л) n 4 В развиваются тяжелые , угрожающие жизни вторичные оппортунистические заболевания, поражения ЦНС ( уровень CD 4 менее 0, 2 х10*9 /л) n Стадия 5. Терминальная стадия. n n

ДИАГНОСТИКА ВИЧ ИНФЕКЦИИ Этапы лабораторной диагностики 1 этап – скрининговое исследование (ИФА) Отрицательный Положительный Сомнительный 2 этап – референтное исследование (ИФА) Отрицательный Положительный Сомнительный 3 этап – экспертное исследование (ИФА, ИБ, ПЦР, РИП, ДНК-зонды, культивирование вируса) Отрицательный Положительный ВИЧ-инфекция

Лабораторные критерии для постановки диагноза ВИЧ-инфекции n Критерии высокой достоверности: Выделение ВИЧ из крови или тканей с последующей идентификацией выявленной культуры. n Критерии значительной достоверности Обнаружение антител к отдельным антигенам ВИЧ методом иммунного блотинга.

Лабораторные критерии для постановки диагноза ВИЧ-инфекции n Критерии большой достоверности: n Обнаружение антител к отдельным диагностически значимым белкам ВИЧ (в других методах кроме иммунного блотинга). n Обнаружение генного материала ВИЧ или антигенов ВИЧ (в том числе с помощью ПЦР). n Уровень CD 4 лимфоцитов менее 0, 2 х 109/л

Лабораторные критерии для постановки диагноза ВИЧ-инфекции n Критерии достаточной достоверности: n Обнаружение антител к ВИЧ иммуноферментным или иным методом. n Уровень CD 4 лимфоцитов менее 0, 4 х 109 /л

Эпидемиологические критерии установления инфицированности ВИЧинфекцией n Критерии большой вероятности: n Установление заражения ВИЧ реципиента n n крови инфицированного донора Совместный приём наркотиков для парентерального введения с лицом, инфицированным ВИЧ; Рождение от ВИЧ инфицированной матери; Половой контакт с лицом, зараженным ВИЧ; Пребывание в установленном очаге внутрибольничной инфекции ВИЧ в период его существования.

Эпидемиологические критерии установления инфицированности ВИЧинфекцией n Критерии средней вероятности инфицирования: n парентеральное введение наркотиков; n половые связи с большим количеством n n партнеров; половые связи с мужчинами гомосексуалистами; половые связи с наркоманами; переливание крови от большого количества неустановленных доноров; пребывание в странах с большой распространенностью (более 5% населения)ВИЧ инфекции.

Клинические критерии установления диагноза ВИЧ инфекции n Критерии высокой достоверности ВИЧ- инфекции: n n n Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или лёгких. Криптококкоз внелёгочный; Криптоспоридиоз с диареей, длящейся более 1 месяца; Цитомегаловирусное поражение органов кроме печени, селезёнки, лимфатических узлов у лиц, старше 1 месяца; Распространённые или висцеральные поражения при ВПГ 1 -2, длящиеся более 1 месяца; Саркома Капоши у лица моложе 60 лет; Первичная лимфома головного мозга у лица моложе 60 лет. Внелёгочный туберкулёз (M. avium, M. Kansasii). Пневмоцистная пневмония. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. Токсоплазмоз головного мозга у лиц старше 1 месяца.

Клинические критерии установления диагноза ВИЧ инфекции n Критерии большой достоверности n Перечисленные выше заболевания, подтвержденные n n n менее убедительно (все кроме морфологических методов). Персистирующая генерализованная лимфоаденопатия (не менее 2 -х лимфоузлов в двух разных группах) у взрослых в диаметре более 1 см, у детей – более 0, 5 см, сохраняющееся не менее 3 х месяцев. Рецидивирующий опоясывающий лишай у лиц, моложе 60 лет. Цитомегаловирусный ретинит. Лимфоидный интерстициальный пневмонит. Диссеминированный гистоплазмоз (с локализацией в других местах помимо лёгких).

Критерии большой достоверности ВИЧ-инфекции n n n n Изоспороз с диареей более 1 месяца. Диссеминированный кокцидиомикоз (с локализацией в других местах помимо лёгких). Множественные или рецидивирующие бактериальные инфекции (в любом сочетании не менее 2 раз за 2 года). Неходжкинская лимфома В-клеточного или неизвестного клеточного фенотипа. Любое заболевание , вызванное микобактериями, кроме M. tuberculosis, диссеминированное с локализацией поражения в другом месте кроме лёгких, кожи, шейных лимфатических узлов. Внелёгочный туберкулёз. Рецидивирующая сальмонеллёзная септицемия Исхудание при отсутствии других факторов, объясняющих его происхождение.

ЛЕЧЕНИЕ n «Если против какой-либо болезни предлагается очень много средств, то значит, болезнь неизлечима. » А. П. Чехов.

Действие антиретровирусных препаратов: n Препараты, взаимодействующие с рецепторами, корецепторами, препятствующие слиянию вируса с клеткой хозяина : ЭНФУВЕРТИД (Т-20 ) , (Т-22).

Действие антиретровирусных препаратов: n Ингибиторы транскриптазы А) НИОТ – Ставудин Азидотимидин Абакавир Ламивудин Зальцитабин Диданозин Фосфазид Комбивир Эмтрицитабин Б) ННИОТ - Невирапин Инфавиренц Делавердин

Механизм действия ингибиторов обратной транскриптазы

Действие антиретровирусных препаратов: n Ингибиторы интегразы: Доксирубицин Ауринтрикарбоновая кислота n Ингибиторы протеазы: Индинавир Нельфинавир Ритонавир Инвираза Ампренавир Атазанавир