СЕВЕРНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ЗГТ настоящее и будущее

СЕВЕРНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ЗГТ: настоящее и будущее Кафедра акушерства и гинекологии СГМУ А. Н. Баранов

Нарушения, связанные с менопаузой • Вазомоторные симптомы • Вагинальная атрофия • Нарушения сна • Диспареуния • Менструальная • Атрофия кожи дисфункция • Остеопороз • Атеросклероз • ССЗ • Цереброваскулярные заболевания Менопауза 40 лет 50 лет 60 лет

Заместительная гормональная терапия Основная цель - улучшение физического и психологического состояния женщин с климактерическим синдромом: Улучшение качества жизни Обычно начинается в перименопаузе – в западных странах в возрасте 48 -52 года Для этих целей ЗГТ используется более 60 лет

История ЗГТ Китай: применение экстракта мочи для лечения фригидности у молодых женщин Европа: использование экстракта яичников у «истеричных» женщин Германия: эстрогены обнаружены в моче беременных Европа/США: эффективность эстрогенов в лечении приливов жара, остеопороза 900 -1500 1890 1928 1935 - 41 1943 60 -е 70 -е 80 -е 90 -е 2002 - 04 Конъюгированные эстрогены в таблетках Климактерический синдром предотвратим Эстрогены увеличивают риск рака эндометрия Прогестагены защищают эндометрий 20 -30% женщин в США и Европе принимают ЗГТ HERS, WHI, MW переоценка показаний к ЗГТ и переход к низким дозам гормонов

Варианты ЗГТ Кратковременный ( «эстрогендефицитный» )– ликвидация симптомов климактерическо синдрома, урогенитальных расстройств Длительный ( «защитный» ) – профилактика поздних климактерических расстройств – Другие купируют обусловленные наступлением менопаузы жалобы боли в мышцах и суставах, изменения настроения, нарушения сна и сексуальную дисфункцию (включая снижение либидо) повышают качество жизни и сексуальность

ЭСТРОГЕНЫ Синтетические Этинилэстрадио л Местранол Натуральные Эстрадиол и его производные – – 17β-эстрадиола валерат эстрадиола бензоат конъюгинованные эквинэстрогены Эстрон – конъюгинованные эквинэстрогены Эстриол – эстриола сукцинат

Гестагены Прогестерон Производные прогестерона – – дидрогестерон медроксипрогестерон ацетат ципротерон ацетат хлормадинона ацетат – – – – – норэтистерона ацетат норэтинодрел линестренол левоноргестрел дезогестрел гестоден норгестрел норгестимат диеногест тиболон Производные 19 -нортестостерона Производные спиронолактона – дроспиренон

Дозы приема эстрогенов при ЗГТ (per os) 17 β-эстрадиол – 1 или 2 мг Эстрадила валериат – 1 или 2 мг Конъюгинованные эквин-эстрогены – 0, 625 или 1, 25 мг Эстрон 1, 25 мг

Стартовые дозы ЗГТ в постменопаузе 17 β-эстрадиол и эстрадила валериат – 0, 5 – 1 мг Конъюгинованные эквин-эстрогены – 0, 3 – 0, 45 Трансдермальный эстрадиол (пластырь) – 25 – 37, 5 мг Гель с эстрадиолом - 0, 5 мг Интраназальный эстрадиол -150 мкг Имплантант с эстрадиолом – 25 - 50 мг

Суточная доза гестагенов Микронизированный прогестерон – 200 мг Медроксипрогестерон – 10 мг Дидрогестерон – 10 мг Норэтистерон -1 мг Норгестрел – 0, 15 мг Дроспиренон – 2 мг

Использование прогестагенов У женщин с интактной маткой при назначении эстрогенов должны использоваться прогестагены с целью защиты эндометрия Прогестагены не требуется назначать женщинам после гистерэктомии Женщинам в постменопаузе, страдающих ожирением Прогестагены не служат «защитой» от рака молочных желез Экспертная Рабочая группа Международного общества по Менопаузе 16 -17 февраля, 2004 (Люцерн, Швейцария)

Чего мы боимся? Негативное влияние на эндометрий Негативное влияние на метаболизм Негативное влияние на ССЗ Онкологические заболевания

Рекомендации IMS (2007) Гестагены должны добавляться всем женщинам с интактной маткой для предотвращения гиперплазии и рака эндометрия Режимы, содержащие низкие и ультранизкие дозы эстрогенов и гестагенов, меньше стимулируют эндометрий и реже вызывают кровотечения

Метаболизм и менопауза Быстрая прибавка веса в перименопаузе отмечается у 60% женщин В период менопаузы увеличивается частота ожирения и нарушений углеводного обмена Менопауза – самая частая причина развития метаболического синдрома у женщин Увеличение веса тела, наблюдаемое у женщин в постменопаузе, связано с процессами старения в организме, а не с использованием ЗГТ Увеличение веса тела менее выражено у женщин Экспертная Рабочая группа Международного общества по на фоне ЗГТ Менопаузе 16 -17 февраля, 2004 (Люцерн, Швейцария)

Принципы назначения ЗГТ у женщин с ММС Оценка соотношения риск-польза Учитывается ИМТ (не более 40) и функциональное состояние печени Рекомендуются меры, способствующие снижению массы тела Гестагенный компонент должен быть метаболически нейтральным и не оказывать андрогенного эффекта

Влияние эстрогенов на углеводный обмен Прямое – – Инсулинорезистентность Гликированный гемоглобин Уровень инсулина натощак Соотношение проинсулин/инсулин Непрямое – Сексстероидсвязывающий глобулин – Гиперандрогенемия

ЗГТ и сердечно-сосудистые заболевания По данным эпидемиологических и наблюдательных исследований у женщин без сердечно-сосудистых заболеваний, ЗГТ, начатая в период пременопаузы, уменьшает риск развития сердечнососудистых заболеваний на 20 -50% ЗГТ не должна использоваться для вторичной профилактики ишемической болезни сердца При тяжелых менопаузальных расстройствах и ИБС возможно применение низких доз ЗГТ Экспертная Рабочая группа Международного общества по Менопаузе 16 -17 февраля, 2004 (Люцерн, Швейцария)

The Nurses’ Health Study Начало в 1976 г. 121 700 медсестер 30 -55 лет Данные на 2006 г. Доказано, что риск ИБС на 30% ниже у женщин, получающие ЗГТ (как моно-, так и комбинированную) по сравнению с женщинами, не получающими ЗГТ Journal of Women’s Health. Vol. 15, N 1, 2006.

Факторы риска рака молочной железы 16. 2 Курение (>20 сигарет/день) 1 11. 7 Рак молочной железы у матери 2 Пассивное курение 3 9. 8 8. 0 Алкоголь (30 - 60 г/день) 4 7. 6 Ожирение (ИМТ >28. 8) 5 6. 9 Первые роды в возрасте старше 30 лет 6 5. 1 WHI, КЭ + МПА в течение 5, 2 лет 7 WHI, КЭ в течение 6, 8 лет 8 - 4. 5 0 5 10 15 Дополнительные случаи рака на 1000 женщин 50 – 64 лет В США по данным 2000 г. для всех рас частота инвазивного рака 19. 5 случаев на 1000 женщин в возрасте 50 -64 лет

Риск рака молочной железы Риск развития рака молочной железы на фоне приема ЗГТ аналогичен таким факторам риска: – – Раннее менархе – до 11 лет Поздняя первая беременность - после 35 лет Бесплодие Чрезмерное употребление алкоголя - > 20 г/день Экспертная Рабочая группа Международного общества по Менопаузе 16 -17 февраля, 2004 (Люцерн, Швейцария)

Типы ЗГТ 1. Традиционная – Монотерапия эстрогенами – Комбинированная эастроген-гестагенная терапия (циклический или непрерывный режим) – Комбинированная эстроген-андрогенная терапия – Монотерапия прогестагенами или андрогенами 2. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепротов – Фарестон (торемифен)для постменопаузального остеопороза 3. Тканеселективные регуляторы эстрогенной активности – Тиболон (ливиал) – метаболизируется в организме с образованием трех метаболитов (активация происходит в костной ткани, ЦНС, урогенитальном тракте, сердечнососудистой системе

Режимы ЗГТ Монотерапия (использование одного стероида) Комбинированная терапия Циклическая Непрерывная (монофазная)

Алгоритм выбора режима ЗГТ Пременопауза Ановуляция и/или НЛФ Нерегулярный менструальный цикл Отсутствие выраженных климактерических симптомов ФСГ > 10 -20 МЕ/л Гестагены в циклическом режиме – Дюфастон 20 мг/сут с 11 -15 по 25 день цикла При отсутствии менструальноподобной реакции - низкодозированная ЗГТ в циклическом режиме – Фемостон 1/10

Алгоритм выбора режима ЗГТ Пременопауза и перименопауза Умеренный дефицит эстрогенов Дефицит прогестерона ФСГ > 30 МЕ/л Нерегулярный менструальный цикл или отсутствие менструации 3 -12 мес Климактерический синдром легкой, средней и тяжелой степени Низкодозированная ЗГТ в циклическом режиме – Фемостон 1/10 Традиционный циклический режим ЗГТ (при недостаточном эффекте приеме фемостон 1/10 течение 3 мес) – Фемостон 2/10

Алгоритм выбора режима ЗГТ Постменопауза Не менее 1 год после менопаузы ФСГ > 50 МЕ/л Климактерический синдром средней и тяжелой степени Выраженные симптомы урогенитальной атрофии Лечение и профилактика остеопороза Низкодозированная ЗГТ в монофазном режиме – Фемостон 1/5 М-эхо не более 4 -5 мм

Продолжительность ЗГТ Зависит от показаний Для профилактики или лечения остеопороза эффективна только длительная терапия Длительная терапия (локальная) возможна для купирования симптомов мочеполовой атрофии Для уменьшения менопаузальных симптомов терапия от 2 до 4 лет Как правило у 20 -25% женщин терапия назначается на 5 лет Тип ЗГТ ежегодно должен подвергаться повторной оценке Экспертная Рабочая группа Международного общества по Менопаузе 16 -17 февраля, 2004 (Люцерн, Швейцария)

Преимущества низкодозированного режима ЗГТ Профилактика возрастной прибавки массы тела Снижение менструальной кровопотери приеме циклического низкодозированного режима ЗГТ Низкая доза предпочтительна при эндометриозе, миоме матки, метаболическом синдроме и экстрагенитальных заболеваниях Лучшая переносимость, отсутствие напряжения молочных желез

Перспективы

Альтернатива традиционной ЗГТ DHEA Тестостерон Седативные препараты (например, Атаракс) и антидепрессанты (Феварин) Фитоэстрогены (изофлавины, соя) Статины

Возможные негормональные стратегии облегчения вазомоторных климактерических жалоб Здоровый образ жизни Плацебо Фитотерапия Фитоэстрогены Ингибиторы обратного захвата серотонина -Адренергические агонисты (клонидин) Противосудорожные средства (габапентин) Селективные анксиолитики (грандаксин, афобазол) Витамины и витаминоподобные средства. Макро- и микроэлементы.

ЗГТ и альтернативные методы лечения Эффективность и безопасность современных альтернативных средств не была продемонстрирована, для чего необходимы дальнейшие исследования Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, а также габапентин эффективны для купирования вазомоторных симптомов по данным краткосрочных исследований. Безопасность их длительного назначения требует уточнения. Не существует научных и медицинских причин рекомендовать применение незарегистрированных "биоидентичных гормонов". Эти гормональные препараты не изучались в исследованиях, их риски не изучены. Международное Общество по Менопаузе, 27 февраля 2007

Анксиолитики Alprozolam (xanax) – 0, 25 -0, 5 mg Buspinone (buspar) – 7, 5 -15 mg

Ингибиторы обратного захвата серотонина Флюоксетин (20 -60 мг в день) флюоксетин ланнахер – 1 табл - 20 мг ( «Ланнахер» ) Пароксетин (10 -30 мг в день) Венлафаксин (37, 5 - 75 мг в день) Велафакс – 1 табл - 37, 5 мг ( «Плива» ) Циталопрам (20 -40 мг в день) Прам - 1 табл (10, 20 40 мг) ( «Ланнахер» ) Ципрамил (повышает тонус сфинктера уретры, снижает возбудимость детрузора) Сертралин (50 -150 мг в день) Кламипрамин (25 -75 мг в день) Дулоксетин Симбалта (повышает тонус сфинктера уретры, снижает возбудимость детрузора)

Клималанин (на основе бета-аланина) Бета-аланин - неканоническая аминокислота, которая может быть использована в терапии приливов Эффекты бета-аланина на патогенез приливов: активация глициновых рецепторов и нормализация энергетического метаболизма 400 мг по 1 -2 таб. в день. Доза может быть увеличена до 3 -х таблеток в день (1200 мг бета-аланина) Длительность лечения составляет 5 -10 дней до исчезновения «приливов» Наиболее разработаны три подхода к патофизиологическому объяснению приливов: – вегетативный – абстинентный – гормонально-нейротрансмиттерный

Дегидроэпиандростерон и репродуктивная система Максимум в 30 лет, с возрастом снижается (с 20 до 90 лет на 90%) Промежуточное соединение биосинтезе эстрогенов и андрогенов Возможная роль «буфера» , меняющего эффект других гормонов Влияет на течение: диабета, ожирения, канцерогенеза, рост опухолей, вирусных и бактериальных инфекции, иммунного ответа Определяет состояние памяти, нервных клеток (гормон интеллекта)

Дегидроэпиандростерон и репродуктивная система Ежедневный прием 50 мг ДЭАС: àв течение нескольких месяцев повышает качество жизни àдвух лет – предотвращает или корригирует остеопороз àдлительный прием – снижает вероятность болезни Альцгеймера

Гормоны или растительные препараты? Лечение Эстрадиол (1– 2 мг/день) Фемостон® Масло энотеры Китайские травы Клопогон кистевидный Витамин E Целозия серебристая Семена льна Красный клевер Препараты сои Эффективность > 90% 14% 15% 17% 25% 26% 31% 44% 1. Newton KM, Reed SD et al, 2006 2. Lewis JE, Nickell LA et al, Menopause. 2006 3. Ettinger B, Ensrud K et al JAMA. 2003 4. Penotti M, Fabio E et al Fertil Steril. 2003 5. Pockaj BA, Gallagher JG et al J Clin Oncol. 2006 6. Davis SR, Briganti EM et al, 2005 7. Loprinzi CL, Sloan JA et al, J Clin Oncol. 2002 8. Pandya KJ, Morrow GR et al, Lancet. 2005 9. Guttuso T Jr, Kurlan R t al, Obstet Gynecol. 2003 10. Nesheim BI, Saetre T. Eur J Clin Pharmacol. 1981 11. Hirata JD, Swiersz LM et al, Fertil Steril. 1997 12. Chenoy R, Hussain S et al, BMJ. 1994 13. Barton DL, Loprinzi CL et al, J Clin Oncol. 1998

`

Практические рекомендации международного общества по менопаузе Использование исключительно аналоговых натуральных половых гормонов Использование минимальных эффективных доз гормонов Начинать терапию в перименопаузе следует с максимально низкой дозы Комбинирование эстрогенов с прогестинами с целью предупреждения гиперпластических изменений эндометрия Рекомендации IMS (2007)

Куда мы идем? Европейская экспертная группа Продолжительность терапии: Терапия должна пересматриваться ежегодно. Оценка необходимости продолжения терапии по поводу менопаузальных симптомов осуществляется через 2 -3 года. Если после отмены терапии симптомы не возобновляются, она может быть прекращена. Для профилактики и лечения остеопороза и урогенитальной атрофии эффективна только длительная терапия. ЗГТ остается основным инструментом предупреждения заболеваний и поддержания качества жизни у женщин в постменопаузе. Рекомендации по применению ЗГТ (IMS 2007)

Куда мы идем? Рекомендации по применению ЗГТ (IMS 2007) Гормонотерапия должна быть частью общей стратегии поддержания здоровья женщин в пери- и постменопаузе Показания для применения ЗГТ: лечение вазомоторных симптомов различной степени тяжести и связанных с этим нарушений сна, а также вульво-вагинальной атрофии ЗГТ показана для профилактики постменопаузального остеопороза путем длительного использования, однако также должны рассматриваться другие виды терапии остеопороза, учитывая все риски ЗГТ Женщины с преждевременной менопаузой должны использовать ЗГТ по крайней мере до среднего возраста наступления менопаузы (51 год)

Куда мы идем? Рекомендации по применению ЗГТ (IMS 2007) Перед назначением ЗГТ женщины должны быть осведомлены о всех возможных преимуществах и рисках данной терапии Для каждой женщины должны быть установлены приемлемые и эффективные дозы для терапии/профилактики ЗГТ не должна применяться с единственной целью для первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний Прогестерон/прогестины необходимы только для защиты эндометрия. Следует учитывать метаболические эффекты прогестинов на другие ткани Комбинация гормонов с другими режимами терапии может иметь преимущество

Пути введения ЗГТ Пероральный – наиболее распространенный Трансдермальный – гель, пластырь Интравагинальный – свечи, кольца, крем Подкожные имплантаты – вшивание капсул Инъекционные формы

ПОКАЗАНИЯ К ЗГТ ПРЕЖДЕВРЕМЕННАЯ МЕНОПАУЗА И СИНДРОМ ПОСТОВАРИЭКТОМИИ Помимо резкого снижения качества жизни, преждевременная менопауза связана с повышением риска развития остеопороза и ишемической болезни сердца. Женщины с преждевременной менопаузой должны получать ЗГТ до среднего возраста наступления менопаузы (51 год). Практические рекомендации Международного Общества по менопаузе. CLIMACTERIC, 2004; 7: 210 -218

ПОЛЬЗА РИСК

Обследование перед назначением ЗГТ УЗИ органов малого таза Мазок на онкоцитологию Маммография Дополнительно (по показаниям) ФСГ, ТТГ Коагулограмма Биохимический анализ крови Денситометрия

Абсолютные противопоказания к ЗГТ Рак молочных желез в анамнезе, в настоящее время или при подозрении на него Эстроген-зависимые злокачественные новообразования, например рак эндометрия Кровотечения из половых путей неясного генеза Венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) Заболевания печени в стадии обострения Практические рекомендации Международного Общества по менопаузе. CLIMACTERIC, 2004; 7: 210 -218

Использование производных 19 нортестостерона может сопровождаться побочными эффектами (метеоризм, масталгия, раздражительность, частая смена настроения) Высокие дозы прогестерона вызывают седативный эффект Экспертная Рабочая группа Международного общества по Менопаузе 16 -17 февраля, 2004 (Люцерн, Швейцария)

«Окно возможностей» - это возраст когда гормональная терапия помогает справиться с симптомами и обеспечить профилактику болезней старости?

2007 год. Современные принципы ЗГТ – Гормонотерапия – часть общей стратегии поддержания здоровья женщин в менопаузе – Использование минимальных эффективных доз гормонов – Использование исключительно аналогов натуральных половых гормонов – Назначение ЗГТ в максимально раннем возрасте

Частота приема Заместительной Гормональной Терапии в странах Европы (эпидемиологические данные)

Симптоматика возрастного гипогонадизма Симптомы дефицита эстрогенов Бессонница, раздражительность, Снижение настроения, депрессия Ночная потливость Снижение внимания, ухудшение памяти Приливы жара Атрофия и сухость кожи и слизистых Метаболические нарушения, прибавка веса Снижение либидо Остеопороз и увеличение риска переломов Урогенитальные нарушения Усталость, снижение жизненной силы Ухудшение общего самочувствия

Изменения в уровне половых гормонов на протяжении жизни женщины Эстрадиол Прогестерон В среднем каждая женщина проживает жизни после менопаузы 1/3 своей

Реабилитация репродуктивной функции женщин с дефицитом эстрогенов

Внутриматочные вмешательства, связанные с повреждением эндометрия Аборт в I и II триместрах беременности Самопроизвольный выкидыш Неразвивающаяся беременность Послеродовый эндометрит Дисфункциональные маточные кровотечения (и их неадекватная терапия: повторные РДВ) Внутриматочные инстилляции антисептиков

Осложнения внутриматочных вмешательств Нарушения менструального цикла (гипоменорея, менометроррагии, аменорея) Бесплодие и неудачи ЭКО Привычное невынашивание беременности (нарушение васкуляризации эндометрия)

Циклический режим гормонотерапии 17 -эстрадиол 2 мг/день дидрогестерон 10 мг/день Дни приема 1 14 28 Гормонотерапия после удаления внутриматочной перегородки, аборта, выскабливания 17 -эстрадиол 4 мг/день дидрогестерон 20 мг/день Дни приема 1 14 28

По другую сторону менопаузы жизнь может быть лучше!!! 58

Продолжительность жизни женщин в разных странах (2001)

Жизнь может быть прекрасна!? Все в наших силах!!! Спасибо за внимание