СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Хронической

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ • Хронической сердечной недостаточностью страдают 0, 5– 2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста • Ежегодная заболеваемость – 400 случаев на 100 тыс населения, число больных удваивается каждое десятилетие • Летальность – от 15 до 50% • Средняя продолжительность жизни после установления диагноза – 1, 7– 3, 2 года

НАПЕРСТЯНКА ПУРПУРОВАЯ DIGITALIS PURPUREA L. ЗАПАДНАЯ ЕВРОПА

НАПЕРСТЯНКА КРУПНОЦВЕТКОВАЯ DIGITALIS GRANDIFLORA MILL. ЕВРОПЕЙСКАЯ ЧАСТЬ РОССИИ, УРАЛ, АЛТАЙ

НАПЕРСТЯНКА ШЕРСТИСТАЯ DIGITALIS LANATA EHRH. БАЛКАНЫ, МОЛДАВИЯ, ПРИДНЕСТРОВЬЕ

ГОРИЦВЕТ ВЕСЕННИЙ ADONIS VERNALIS L. ЕВРОПЕЙСКАЯ ЧАСТЬ РОССИИ, СИБИРЬ

АДОНИС

ЛАНДЫШ МАЙСКИЙ CONVALLARIA MAJALIS L. ЕВРОПЕЙСКАЯ ЧАСТЬ РОССИИ, КАВКАЗ, ДАЛЬНИЙ ВОСТОК

СТРОФАНТ КОМБЕ STROPHANTHUS KOMBE OLIV. ВОСТОЧНАЯ АФРИКА

МОРСКОЙ ЛУК DRIMIA MARITIMА (L. ) STEARN ПОБЕРЕЖЬЕ СРЕДИЗЕМНОГО МОРЯ

СЦИЛЛА И ХАРИБДА

ЖЕЛТУШНИК СЕДЕЮЩИЙ ERYSIMUM CANESCENS ROTH. ЕВРОПЕЙСКАЯ ЧАСТЬ РОССИИ, СИБИРЬ

ЖЕЛТУШНИК ЛЕВКОЙНЫЙ ERYSIMUM CHEIRANTHOIDES L. ЛЕСНАЯ ЗОНА РОССИИ

ИСТОРИЧЕСКИЕ ИСТОЧНИКИ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ МОРОЗНИК КАВКАЗСКИЙ КЕНДЫРЬ КОНОПЛЕВЫЙ

ИСТОРИЧЕСКИЕ ИСТОЧНИКИ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ ОЛЕАНДР НАПЕРСТЯНКА РЕСНИТЧАТАЯ

УИЛЬЯМ УИТЕРИНГ (1741– 1799) Английский терапевт, в 1785 г. открыл лечебный эффект настоя листьев наперстянки пурпуровой при застойной сердечной недостаточности

ОСВАЛЬД ШМИДЕБЕРГ Выдающийся немецкий фармаколог В 1875 г. выделил из наперстянки пурпуровой дигитоксин

ОТКРЫТИЕ СТРОФАНТА ДЭВИД ЛИВИНГСТОН ДЭВИД КИРК 1865

ЕВГЕНИЙ ВЕНЦЕСЛАВОВИЧ ПЕЛИКАН ПРОФЕССОР САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОЙ МЕДИКО-ХИРУРГИЧЕСКОЙ АКАДЕМИИ В 1865 г. ОТКРЫЛ КАРДИОТОНИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СТРОФАНТА

ИВАН ПЕТРОВИЧ ПАВЛОВ В КОНЦЕ XIX ВЕКА ОТКРЫЛ КАРДИОТОНИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ГОРИЦВЕТА, МОРОЗНИКА И КЕНДЫРЯ СЕРГЕЙ ПЕТРОВИЧ БОТКИН

ПАВЕЛ ВАСИЛЬЕВИЧ БУРЖИНСКИЙ ОСНОВАТЕЛЬ КАФЕДРЫ ФАРМАКОЛОГИИ В ИМПЕРАТОРСКОМ ТОМСКОМ УНИВЕРСИТЕТЕ, В 1896 г. ОТКРЫЛ КАРДИОТОНИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ОБВОЙНИКА ГРЕЧЕСКОГО, ОПИСАЛ СТАДИИ ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ

НИКОЛАЙ ВАСИЛЬЕВИЧ ВЕРШИНИН ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В ТОМСКОМ УНИВЕРСИТЕТЕ И МЕДИЦИНСКОМ ИНСТИТУТЕ, В ГОДЫ ГРАЖДАНСКОЙ ВОЙНЫ ПРЕДЛОЖИЛ ЗАМЕНИТЬ НАПЕРСТЯНКУ ПУРПУРОВУЮ НАПЕРСТЯНКОЙ КРУПНОЦВЕТКОВОЙ

НИКОЛАЙ ВАСИЛЬЕВИЧ ВЕРШИНИН В ГОДЫ ВЕЛИКОЙ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ВОЙНЫ ПРЕДЛОЖИЛ ЗАМЕНИТЬ ПРЕПАРАТЫ СТРОФАНТА ПРЕПАРАТАМИ ЖЕЛТУШНИКА

Диплом лауреата Сталинской (Государственной) премии, полученной Н. В. Вершининым совместно с профессорами Д. Д. Яблоковым и В. В. Ревердатто за изучение лечебных свойств растений Сибири (1947)

ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ Сахаристая (гликон) и несахаристая (агликон) части, соединенные эфирной связью Сахара, широко распространенные в природе D-глюкоза, D-фруктоза, D-ксилоза, L-рамноза Специфические сахара, характерные только для сердечных гликозидов D-дигитоксоза, D-цимароза, D-олеандроза Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов

АГЛИКОНЫ (ГЕНИНЫ) Носители биологической активности и влияют на фармакокинетику Стероиды с цис-конфигурацией колец Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце повышают кардиотоническое действие Ненасыщенное лактоновое кольцо в положении С 17 стероидного ядра

КАРДЕНОЛИДЫ CH 3 C R A HO 17 B D OH O КАРДЕНОЛИД O

БУФАДИЕНОЛИДЫ CH 3 C R A HO 17 B D OH O O БУФАДИЕНОЛИД

ЭНДОГЕННЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ • Уабаин • Маринобуфагенин • Телоцинобуфагин Блокируют Na+, К+-АТФ-азу сердца, почек и гладких мышц Вызывают гипертрофию и фиброз миокарда Повышают натрийурез Суживают сосуды Активируют центральную ренин- ангиотензиновую систему

ИЗМЕНЕНИЕ DP/DT, % Сердечные гликозиды Добутамин +40 Милринон +20 Натрия нитропруссид 0 – 20 – 40 – 60 ИЗМЕНЕНИЕ ОПСС, % ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов d. P/dt – максимальная скорость прироста давления крови в левом желудочке

Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие СЕРДЕЧНЫЙ ВЫБРОС, МЛ/МИН ХСН+СГ 20 ДАВЛЕНИЕ, ММ. РТ. СТ. При конечном диастолическом объеме левого желудочка более 260 мл и повышении конечного диастолического давления в его полости более 18– 20 мм рт. ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать

САРКОЛЕММА Ca 2+ КАЛЬСЕКВЕСТРИН Ca 2+ Е 1 А 2 H+ Ca 2+ Е 2 2 H+ Ж САРКОПЛАЗМАТИЧЕСКИЙ РЕТИКУЛУМ Б Ca 2+ 3 Na+ В Na+ А – кальциевый канал L-типа сарколеммы Б – Na+/Ca 2+-обменник (при деполяризации) В – натриевый канал Г – Na+, K+-АТФ-аза Д – Na+/Ca 2+-обменник (при потенциале покоя) 3 Na+ Г α Д 3 Na+ 2 K+ Е 1, Е 2 – Ca 2+-АТФ-аза Ж – кальциевый канал СПР

Во время деполяризации Na+ / Ca 2+- обменник сарколеммы удаляет из кардиомиоцитов 3 вошедших иона натрия и пропускает в цитоплазму ион кальция Во время реполяризации другой Na+ / Ca 2+- обменник выводит из кардиомиоцитов ион кальция и способствует поступлению в цитоплазму 3 ионов натрия Транспорт ионов натрия происходит по электрохимическому градиенту

ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ТОНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ХРОНОТРОПНОЕ (ДИАСТОЛИЧЕСКОЕ) ДЕЙСТВИЕ ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ДРОМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ХРОНОТРОПНОЕ (ДИАСТОЛИЧЕСКОЕ) ДЕЙСТВИЕ УСИЛЕНИЕ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ УСИЛЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОГО БАРОРЕФЛЕКСА ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА БЛУЖДАЮЩЕГО НЕРВА УМЕНЬШЕНИЕ ВЕНОЗНОГО ЗАСТОЯ КРОВИ СНИЖЕНИЕ РАЗДРАЖЕНИЯ БАРОРЕЦЕПТОРОВ ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА И ВЕН (РЕФЛЕКС БЕЙНБРИДЖА) СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ СНИЖЕНИЕ СИМПАТИЧЕСКОГО ТОНУСА

ИЗМЕНЕНИЕ СИСТОЛЫ И ДИАСТОЛЫ ПОД ВЛИЯНИЕМ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ СИСТОЛА ДИАСТОЛА СЕРДЕЧНАЯ СЕРДЕЧНЫЕ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГЛИКОЗИДЫ ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ХРОНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ ДИГИТОКСИН > ДИГОКСИН > СТРОФАНТИН

ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ДРОМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ • Замедляют проведение потенциалов действия в атриовентрикулярном узле – Усиливают влияние блуждающего нерва на сердце – Прямо удлиняют рефрактерный период атриовентрикулярного узла Укорачивают рефрактерный период в предсердиях и волокнах Пуркинье

ВЛИЯНИЕ НА ГЕМОДИНАМИКУ • Увеличение минутного объема крови за счет усиления сердечных сокращений и, несмотря на ликвидацию тахикардии • Разгрузка венозной части большого круга кровообращения, снижение венозного давления • Уменьшение остаточного объема крови, диастолического давления в левом желудочке и напряжения его стенки

ВЛИЯНИЕ НА ГЕМОДИНАМИКУ • Нормализация АД • Снижение давления крови в сосудах малого круга кровообращения, риска отека легких • Улучшение газообмена и насыщения крови кислородом • Ускорение кровотока

КОСВЕННОЕ МОЧЕГОННОЕ ДЕЙСТВИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ • Уменьшают ОЦК и ликвидируют отеки ЗА СЧЕТ ПОВЫШЕНИЯ КРОВОТОКА В ПОЧКАХ И УСИЛЕНИЯ ФИЛЬТРАЦИИ МОЧИ • Подавляют секрецию альдостерона и вазопрессина (антидиуретический гормон) • Ослабляют реабсорбцию ионов натрия и воды Мочегонное действие отсутствует при отеках, не связанных с сердечной недостаточностью

ДИГИТОКСИН ДИГОКСИН

МЕПРОСЦИЛЛАРИН СТРОФАНТИН

ФАРМАКОКИНЕТИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ Препарат Био- ЭГЦ доступ- (%) ность (%) Связь КЭ с бел- (%) ками (%) Т 1/2, ч Кумуляция Дигитоксин 95 -97 7 -16 95 -97 7 160 +++ Дигоксин 70 -80 6 -8 20 -40 20 30 -40 ++ Строфантин 5 -8 - 10 40 20 -24 +

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ В настоящее время единственным сердечным гликозидом для лечения хронической сердечной недостаточности является дигоксин

ДИГОКСИН НАЗНАЧАЮТ СЛЕДУЮЩИМ КАТЕГОРИЯМ БОЛЬНЫХ: • Больные хронической сердечной недостато чностью III–IV функциональные классов, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, если мало эффективна терапия ингибиторами ангиотензинпревра щающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторами или мочегонными средствами • Больные хронической сердечной недостато чностью в сочетании с постоянной тахисисто лической формой фибрилляции предсердий

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ • Уменьшаются клинические симптомы сердечной недостаточности • Снижается частота сердечных сокращений до 60– 70 уд. / мин (в покое) • Повышается толерантность к физической нагрузке • На ЭКГ удлиняется до нормы интервал PP, умеренно удлиняется интервал PQ, сокращается комплекс QRS, снижается сегмент ST • Улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ R R T P Q S СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ R R T QS P Q S P T T P QS

ДИГОКСИН Обычно начальная и поддерживающая дозы дигоксина – 0, 125– 0, 25 мг/сут Больным старше 70 лет, с заболеваниями почек или низкой массой тела назначают 0, 125 мг в день или через день

ФАКТОРЫ, ВДИЯЮЩИЕ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ДИГОКСИНУ • Гипокалиемия или гиперкалиемия • Гипомагниемия, гиперкальциемия • Нарушение кислотно-основного равновесия • Ишемия миокарда • Миокардит, кардиомегалия • Заболевания щитовидной железы

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ДИГОКСИНУ • Почечная недостаточность • Заболевания органов дыхания • Сопутствующая лекарственная терапия • Функциональный класс сердечной недостаточности

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ АБСОЛЮТНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ • ИНТОКСИКАЦИЯ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ ИЛИ ПОДОЗРЕНИЕ НА НЕЕ • АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНАЯ БЛОКАДА II–III СТЕПЕНИ • АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ (БЫВАЮТ РЕДКО)

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ • Синдром слабости синусного узла • Выраженная синусовая брадикардия (пульс менее 50 уд. / мин) • Фибрилляция предсердий с редким ритмом (мерцательная брадиаритмия) • Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта • Желудочковые аритмии • Атриовентрикулярная блокада I степени

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ • Синдром гиперчувствительности барорецепторов аорты и каротидного синуса • Сердечная недостаточность с сердечным выбросом > 45% • Хроническая недостаточность правого желудочка • Диастолическая сердечная недостаточность

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ • Ишемическая болезнь сердца (особенно нестабильная стенокардия и состояние после инфаркта миокарда) • Обструктивная форма гипертрофической кардиомиопатии • Гипокалиемия • Гиперкальциемия • Почечная недостаточность • Тяжелые заболевания легких

ОТРАВЛЕНИЕ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ • Кардиальные симптомы – в 51– 90% случаях • Диспепсические симптомы – в 75– 90% • Неврологические симптомы – в 30– 90% • Смешанные симптомы – в 37%

ПЕРЕХОДНАЯ И ТОКСИЧЕСКАЯ ФАЗЫ ОТРАВЛЕНИЯ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ 300 250 ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ФАЗА 200 150 100 50 0 ТОКСИЧЕСКАЯ ФАЗА ПЕРЕХОДНАЯ ФАЗА Недостаточность кровообращения (декомпенсация)

КАРДИАЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ ПЕРЕХОДНАЯ ФАЗА • Повышение пульсового давления • Брадикардия • Атриовентрикулярная блокада

КАРДИАЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ ТОКСИЧЕСКАЯ ФАЗА • Сердечная и коронарная недостаточность • Политопная (полиморфная) желудочковая экстрасистолия • Непароксизмальная тахикардия из атриовентрикулярного узла • Пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с атриовентри- кулярной блокадой • Остановка синусного узла • Атриовентрикулярная блокада II-III степени

ДИСПЕПСИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ • Анорексия в результате накопления норадреналина в пищевом центре гипоталамуса • Тошнота и рвота, вызванные действием избытка дофамина на триггерную зону рвотного центра • Спастическая боль в животе и диарея на фоне повышенного тонуса блуждающего нерва • Некроз кишечника из-за спазма сосудов брыжейки

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ • Утомление, головная боль, мышечная слабость • Страх, бред, галлюцинации, судороги • Микро- и макропсия, ксантопсия, выпадение полей зрения

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ • Ликвидация гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гликозидов с Na+, K+-АТФ-азой – в вену препараты калия совместно с его проводниками через мембраны – калия и магния аспарагинат (аспаркам, панангин) или поляризующую смесь

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ • Ликвидация гиперкальциемии – в вену комплексонообразователи – натрия цитрат, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты • Противоаритмические средства, не снижающие атриовентрикулярную проводимость и сократительную способность сердца – в вену лидокаин, фенитоин

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ • Уменьшение аритмогенного действия норадреналина – в вену -адреноблокаторы • Химическая инактивация сердечных гликозидов в крови – в мышцы донатор сульфгидрильных групп димеркапрол, в вену Fab-фрагменты специфических антител к дигоксину и дигитоксину

НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА N CN H 3 C N H O МИЛРИНОН (КОРОТРОП)

САРКОЛЕММА β 1 Gs. АЦ ц. АМФ Ca 2+ А Б АТФ ФДЭ Ca 2+ 5`-АМФ ц. АМФ Ca 2+ Е 2 КАЛЬСЕКВЕСТРИ ц. АМФ Н Ж Е 1 2 H+ Ca 2+ ФЛ Ca 2+ САРКОПЛАЗМАТИЧЕСКИЙ РЕТИКУЛУМ + 3 Na+ В Na+ А – кальциевый канал L-типа сарколеммы Б – Na+/Ca 2+-обменник (при деполяризации) В – натриевый канал Г – Na+, K+-АТФ-аза Д – Na+/Ca 2+-обменник (при потенциале покоя) 2 H+ Д 3 Na+ Г α 2 K+ Е 1, Е 2 – Ca 2+-АТФ-аза Ж – кальциевый канал СПР АЦ – аденилатциклаза ФДЭ – фосфодиэстераза ФЛ – фосфоламбан

МИЛРИНОН В МАЛЫХ ДОЗАХ • Блокирует преимущественно фосфодиэстеразу III, что сопровождается накоплением ц. АМФ и освобождением ионов кальция из саркоплазматического ретикулума • Усиливает сердечные сокращения без изменений частоты

МИЛРИНОН • Расширяет сосуды с уменьшением пред- и постнагрузки • Стимулирует липолиз • Тормозит агрегацию тромбоцитов и продукцию цитокинов

МИЛРИНОН В БОЛЬШИХ ДОЗАХ • Снижает активность цитоплазматических изоферментов фосфодиэстеразы • Увеличивает частоту сердечных сокращений и кислородный запрос миокарда, оказывает аритмогенное действие

ЛЕВОСИМЕНДАН (СИМДАКС) • Блокирует фосфодиэстеразу III и является сенситизатором кальция – в начале систолы повышает сродство тропонина к ионам кальция • Связывание тропонина с Са 2+ способствует освобождению миозина из тропомиозинового комплекса для взаимодействия с актином • Во время диастолы снижение концентрации ионов кальция способствует разрыву связи левосимендана с тропонином

ЛЕВОСИМЕНДАН • Расширяет коронарные и периферические артерии, так как активирует АТФ-зависимые калиевые каналы гладких мышц и снижает освобождение эндотелина-1 • Уменьшает преднагрузку, постнагрузку и давление в малом круге кровообращения

ЛЕВОСИМЕНДАН • Повышает доставку кислорода к миокарду • Усиливает почечный кровоток • Оказывает кардиопротективное действие • Замедляет прогрессирование сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда, улучшает гемодинамику при острой сердечной недостаточности