СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ q Сложные безазотистые

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ q Сложные безазотистые соединения растительного происхождения, оказывающие высокоизбирательное кардиотоническое действие. q Они повышают сократимость миокарда, т. е оказывают положительное инотропное действие q Применяются при сердечной недостаточности.

НАПЕРСТЯНКА ПУРПУРОВАЯ

СТРОФАНТ КОМБЕ

Горицвет весенний

Ландыш майский

Морозник

Желтушник

Жабий яд – источник буфадиенолидов Жаба серая Жаба зеленая Жаба камыщовая

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА карденолидов и буфодиенолидов Гликон углеводные остатки Агликон Гликон – сахаристая часть СГ: глюкоза, рамноза, ксилоза, дигитоксоза, цимороза. Агликон – генин – циклопентанпергидрофе нантреновое кольцо + лактонное кольцо (пятичленное или шестичленное)

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ – неспособность миокарда выполнять насосную функцию Ø Нарушение сократительной функции миокарда Ø Снижение сердечного выброса Ø Ухудшение кровоснабжения органов и тканей.

УХУДШЕНИЕ КРОВОСНАБЖЕНИЯ ПОЧЕК И ПЕЧЕНИ СНИЖЕНИЕ СЕРДЕЧНОГО ВЫБРОСА ПОВЫШЕНИЕ ВЕНОЗНОГО ЗАСТОЯ РАЗДРАЖЕНИЕ БАРОРЕЦЕПТОРОВ В УСТЬЯХ ВЕРХНИХ ПОЛЫХ ВЕН ПОВЫШЕНИЕ ВЫБРОСА РЕНИНА В КРОВЬ ПОВЫШЕНИЕ В КРОВИ АНГИОТЕНЗИНА II СУЖЕНИЕ СОСУДОВ ПОВЫШЕНИЕ В КРОВИ АЛЬДОСТЕРОНА, КАТЕХОЛАМИНОВ, ВАЗОПРЕССИНА ЗАДЕРЖКА НАТРИЯ И ВОДЫ В ОРГАНИЗМЕ ПОВЫШЕНИЕ ОЦК ФИБРОЗНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЕ ВЫВЕДЕНИЕ ИЗ ОРГАНИЗМА ИОНОВ КАЛИЯ ОТЕКИ ПОВЫШЕНИЕ АД ПОВЫШЕНИЕ СИМПАТИЧЕСКОГО ТОНУСА (РЕФЛЕКС БЕЙНБРИДЖА) КОМПЕНСАТОРНАЯ ТАХИКАРДИЯ С ЧЕГО НАЧИНАЕТСЯ сердечная недостаточность?

Сердечная недостаточность Патогенез Симптомы • Активация ренинальдостеронангиотензиновой системы и нейрогуморальные перестройки • • Нарушение электролитного баланса Тахикардия Отеки Повышение АД Одышка Цианоз Тупая боль в правом подреберье (застой в печени)

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 1. Нейрогуморальная, гемодинамическая, миокардиальная, объемная разгрузки миокарда: – Ингибиторы АПФ, – Блокаторы рецепторов ангиотензина II, – Спиронолактон и другие диуретики, – β-блокаторы 2. Увеличение силы сокращений (положительное инотропное действие): • сердечные гликозиды, • ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон, милринон) • β 1 -адреномиметики (добутамин);

Классификация СГ • Неполярные, липофильные – дигитоксин (кардигин) • Промежуточной полярности и липофильности – дигоксин (ланикор) целанид (изоланид) • Полярные, водорастворимые – строфантин коргликон

ФАРМАКОКИНЕТИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ Препараты Биодоступность (%) ЭГЦ (%) Дигитоксин 95 -97 7 -16 95 -97 Дигоксин 70 -80 6 -8 20 -40 Строфантин 5 -8 - Связь с белками (%) Т 1/2, ч Кумуляция 7 160 +++ 20 10 КЭ (%) 30 -40 ++ 20 -24 + 40 ЭГЦ –энтерогепатическая циркуляция КЭ – коэффициент элиминации

ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ НА СЕРДЦЕ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ 1. 2. 3. 4. Положительное инотропное (систолическое) действие– усиление и укорочение систолы, увеличение ударного и минутного объема; Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие – устранение тахикардии; Отрицательное дромотропное действие - угнетение проводимости в атриовентрикулярном узле, уменьшение скорости проведения возбуждения от синусного узла к миокарду. Не влияют на возбудимость и автоматизм

ИЗМЕНЕНИЕ СИСТОЛЫ И ДИАСТОЛЫ ПОД ВЛИЯНИЕМ Диастола Систола СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ Сердечная недостаточность Сердечные гликозиды

САРКОЛЕММА Ca 2+-АТФ аза СПР Ca 2+ АТФаза Ca 2+ 3 Na+ СГ 2 К+

Положительное инотропное действие сердечных гликозидов связано с угнетением К+-Nа+-активируемой АТФ -азы кардиомиоцитов К+Na+насос NА+ Na+Са+обменный Na+ механизма Nа+ NА+ Действие сердечных гликозидов Увеличение концентрации Са 2+ и Nа+ внутри клетки • К+-Nа+-насос обеспечивает высокие градиенты концентрации ионов Nа+ и К+ по обе стороны клеточной мембраны (сарколем-мы): внутри клетки создается высокая концентрация ионов К+, а вне клетки — ионов Nа+. • Низкое содержание внутриклеточного Nа+, создаваемое К+-Nа+насосом, приводит к перемеще-нию в клетку по электрохимичес-кому градиенту ионов Nа+, обменивающихся на ионы Са 2+, кото-рые выходят из клетки против градиента концентрации (а).

Таким образом, источником энергии для выведения Са 2+ из кардиомиоцита является электрохимический градиент Nа+, создаваемый работой К+-Nа+-насоса. К+Na+насос Na+Са+ обменный механизм Действие сердечных гликозидов Увеличение концентрации Са 2+ и Nа+ внутри клетки • Сердечные гликозиды прежде всего угнетают деятельность К+-Nа+насоса, в связи с чем внутри клетки возрастает концентрация Nа+. • В результате снижается интенсивность Nа+-Са 2+-обменного механизма, и часть ионов Са 2+ остается в цитоплазме кардиомиоцита (б). • Повышенная концентрация ионов кальция ведет к повышению концентрации актомиозиновых комплексов. • Сократимость возрастает.

МЕХАНИЗМ ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ХРОНОТРОПНОГО и ДРОМОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЙ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ 1. Рефлекторная активация вагусных влияний на синусный узел в результате возбуждения барорецепторов дуги аорты, каротидного синуса мощной пульсовой волной 2. Устранение рефлекса Бейнбриджа и понижение симпатического тонуса. 3. Непосредственное возбуждение центра вагуса (липофильные гликозиды, проникающие в мозг).

Инотропное и дромотропное действия СГ 1. (+) инотропное действие усиливается в ряду: дигитоксин < дигоксин < изоланид < строфантин 2. (-) дромотропное и (-) хронотропное действия усиливаются в ряду: строфантин < изоланид < дигоксин < дигитоксин

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ 1. 2. 3. 4. Увеличение диуреза вследствие повышения почечного кровотока и устранения гиперальдостеронизма Нормализация энергетического и электролитного обмена в миокарде (повышается вход К+ в кардиомиоцит за счет ликвидации гипокалигистии) Устранение отеков сердечного происхождения за счет ликвидации застоя в венах большого круга кровообращения и повышения диуреза Устранение одышки за счет разгрузки малого круга кровообращения и, следовательно, повышения О 2 и уменьшения СО 2 в крови

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ 5. Понижение общего периферического сопротивления сосудов в результате уменьшения сердечными гликозидами гипоксии и гипоксической стимуляции сосудодвигательного центра 6. Улучшение кровоснабжения сердца за счет уменьшения остаточного объема крови в полостях сердца и за счет удлинения диастолы 7. Уменьшение объема циркулирующей крови и повышение скорости кровотока 8. Нормализация АД

Принципы назначения СГ • Полная терапевтическая доза – обеспечивает оптимальный терапевтический эффект ( ослабление клинических проявлений СН, повышение устойчивости к физической нагрузке, тенденция к нормализации ЭКГ, улучшение системной и внутрисердечной гемодинамики) • Поддерживающая терапевтическая доза = полная терапевтическая * КЭ/100

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ С КАЛИЕМ, КАЛЬЦИЕМ И МАГНИЕМ • Калий угнетает связывание сердечных гликозидов с -АТФ-азой. Калий - антагонист К+Na+ токсического действия сердечных гликозидов и синергист терапевтического. • Кальций – синергист сердечных глико-зидов, гиперкальциемия повышает риск интоксикации сердечными гликозидами. • Магний – действует противоположно кальцию, гипомагниемия повышает риск интоксикации сердечными гликозидами.

СИНЕРГИСТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ, ПОВЫШАЮЩИЕ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ • Препараты калия (калия хлорид, аспаркам, панангин) • Калийсберегающие диуретики • Ингибиторы АПФ • Витамины группы В, Е • Нестероидные анаболизанты ( калия оротат, рибоксин, карнитин)

СИНЕРГИСТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ, ПОВЫШАЮЩИЕ ИХ ТОКСИЧНОСТЬ (фармакодинамическое взаимодействие) 1. Тиазидовые диуретики, т. к. способствуют развитию гиперкальциемии, гипокалиемии и гипомагниемии 2. Агонисты β-адренорецепторов (адреналин, изадрин и др. , эфедрин) и метилксантины 3. Хинидин – вытесняет дигоксин из мест связывания в кардимиоцитах и уменьшает его почечный клиренс 4. Кортикостероиды, т. к. вызывают гипокалиемию

СИНЕРГИСТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ, ПОВЫШАЮЩИЕ ИХ ТОКСИЧНОСТЬ (ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ) 1. НПВС, сульфаниламиды, гепарин, непрямые антикоагулянты – вытесняют СГ из связи с белками плазмы и повышают их свободную фракцию в крови 2. М-холиноблокаторы замедляют пассаж дигитоксина и дигоксина по ЖКТ, следовательно, способствуют их более полному всасыванию и повышению токсич. 3. Антибиотики увеличивают всасывание дигоксина в нижних отделах кишечника, т. к. угнетают бактерии, осуществляющие метаболизм дигоксина в кишечнике

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗМА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ СГ 1. Почечная недостаточность (особенно для дигоксина) 2. Печеночная недостаточность (особенно для дигитоксина) 3. Хроническая обструктивная болезнь легких 4. Рвота, диарея 5. Поражения сердца (острый инфаркт миокарда – гипокалигистия)

АНТАГОНИСТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ 1. Слабительные средства, метоклопрамид – усиливая перистальтику кишечника тормозят всасывание дигитоксина 2. Антацидные средства, активированный уголь, сорбенты образуют не всасывающиеся комплексы с сердечными гликозидами 3. Индукторы биотрансформации ускоряют метаболизм дигитоксина

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ 1. Хроническая сердечная недостаточность (в качестве дополнительной терапии к лечению диуретиками, ингибиторами АПФ) - дигоксин 2. Суправентрикулярная тахиаритмия (мерцательная аритмия) – дигоксин 3. Острая сердечная недостаточность –строфантин, коргликон (используют редко) 4. При инфаркте миокарда в комбинации с другими препаратами – только при развитии мерцательной аритмии с признаками сердечной недостаточности

ОТРАВЛЕНИЕ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ: внекардиальные симптомы Диспепсические нарушения (встречаются у 75 -90%) • Анорексия • Тошнота, рвота • Спастические боли в животе, диарея Неврологические расстройства (встречаются 30 -90%) • Нарушения зрения (микро- или макропсия, ксантопсия) • Мышечная слабость, утомление, головная боль • Страх, бред, галлюцинации, судороги

ПЕРЕХОДНАЯ И ТОКСИЧЕСКАЯ ФАЗЫ ОТРАВЛЕНИЯ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ: действие на сердце 1. Снижение ЧСС 2. Снижение ударного объема в результате глубокого нарушения электролитного и энергетического обмена в кардиомиоцитах 3. Аритмогенное действие: 1) нарушение атриовентрикулярной проводимости 2) повышение возбудимости и автоматизма

МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ 1. Отмена СГ и назначение физических антагонистов: активированный уголь (при отравлении гликозидами наперстянки) 2. Восстановление электролитного баланса: • устранение гипокалигистии и гипомагниемии – калия хлорид, панангин, поляризующая смесь • устранение гиперкальциемии – ЭДТА, цитрат натрия (физиологические антагонисты СГ). 3. Химические антагонисты СГ – унитиол 4. Противоаритмические средства – дифенин, лидокаин – при тахиаритмии, атропин – при брадиаритмии.