СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ 1 Сердечные гликозиды дефиниция

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ 1

«Сердечные» гликозиды дефиниция Термин "сердечные гликозиды" прочно вошел в медицинскую терминологию. Речь идет о соединениях специфической химической структуры, содержащихся в ряде растений и обладающих характерной кардиотонической активностью. Это сложные органические соединения типа эфиров, расщепляющиеся при гидролизе на сахара (гликоны) и бессахаристую часть (агликоны или генины). К этой же группе относятся сходные по структуре и действию лекарственные средства, полученные полусинтетическим или синтетическим путем. 2

«Сердечные» гликозиды дефиниция Сердечные гликозиды – это сложные соединения (не содержащие азота) растительного происхождения из группы стероидных О-гликозидов, обладающие выраженным кардиотоническим действием и использующиеся в лечении ХСН, связанной с дистрофией миокарда различной этиологии. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая более экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца. 3

Исторические аспекты ь Применение сердечных гликозидов в лечебных целях имеет многовековую историю. Еще в «Папирусе Эберса» (XVI в. до н. э. ) упоминается морской лук (Scilla), содержащий сердечные гликозиды. ь В 1785 году «народная целительница» (знахарка) раскрыла врачу Уитерингу (W. Withering) секрет применявшегося ею для лечения «водянки» (отеков сердечного происхождения) набора трав. 4

Исторические аспекты ь Основной действующей «травой» этого сбора оказалась наперстянка пурпуровая (Digitalis purpurea), и с тех пор это растение получило широкое медицинское применение. ь В 1875 г. из наперстянки пурпуровой Уитеринг выделил первый высокоэффективный СГ дигитоксин. 5

ь Первоначально пользовались порошком, настоями и отварами из листьев растения. ь Со временем стали выпускать также готовые неогаленовые препараты (дигипурат, дигален, гитален и др. ). Широкого применения они не нашли (главным образом из за недостаточной стандартности), однако «обычные» галеновые препараты (отвары, настои) до сих пор продолжают применяться. 6

1875 год Выделение из наперстянки пурпуровой индивидуального высокоэффективного кардиотонического гликозида – ДИГИТОКСИНА 7

ь Несколько менее активны содержащиеся в растении некоторые другие гликозиды (гитоксин и др. ). ь Со временем сердечные гликозиды были обнаружены в ряде других лекарственных растений (ландыше майском, горицвете весеннем, разных видах желтушников, олеандре и др. ). ь В 40 х годах высокоактивный сердечный гликозид дигоксин был выделен из наперстянки шерстистой (Digitalis Lanata). Высокой кардиотонической активностью обладает строфантин, гликозид из семян строфанта. 8

ь При рассмотрении теорий патогенеза ХСН во все периоды несомненным казался один постулат слабость сердечной мышцы и снижение СВ (насосной функции сердца) является одной из ведущих причин развития декомпенсации и застойных явлений в организме. ь Более чем 200 летняя история успешного применения сердечных гликозидов, казалось, подтверждала эту теорию: клиническая эффективность препаратов дигиталиса не вызывала сомнения и они оставались средством № 1 в лечении декомпенсации. 9

ь Правда, к группе положительных инотропных средств гликозиды окончательно были причислены лишь в 60 х годах ХХ века. ь Кроме того, никаких длительных плацебо контролируемых исследований с сердечными гликозидами и оценкой их влияния на прогноз и выживаемость больных с ХСН до 80 х годов XX века не проводилось. 10

ь С точки зрения «медицины доказательств» гликозиды не отвечали требованиям, необходимым для их использования в качестве основных средств лечения декомпенсации. ь Однако эти возражения не являлись предметом дискуссий. В середине 80 х годов двумя основными недостатками сердечных гликозидов считались их слабый (недостаточный) положительный инотропный эффект и узкий терапевтический диапазон действия, что сопровождалось частым развитием опасных побочных реакций (гликозидной интоксикации). Т. е. "кнут" казался недостаточно сильным. ь Сама гипотеза целесообразности инотропной стимуляции сердца не вызывала сомнений. Казалось, стоит синтезировать более мощные инотропные агенты, не вызывающие побочных реакций, свойственных сердечным гликозидам, и задача будет решена. 11

12

Стероидная структура 1 2 Несахаристая часть (агликон, генин) Сахаристая часть (гликон) В основе – стероидная циклопентанпергидрофенантреновая структура (стероидные спирты) Остатки различных сахаров: D-дигитоксоза, D-глюкоза, D-цимароза, D-рамноза Связана в положении С 17 с мононенасыщенным лактонным кольцом Количество сахаров в молекуле – 1– 4 (моно , дио , трио , тетразиды) 13

14

Общая структура сердечных гликозидов R 1 - сахар R 2 - СН 3 или Н R 3 - Н или ОН 15

Характеристика гликона • Кроме обычных сахаров глюкозы, фруктозы, рамнозы, в сердечных гликозидах встречаются специфические дезоксисахара (обедненные кислородом): дигитоксоза С 6 Н 12 O 4 и цимароза С 6 Н 11 O 4*СН 3. Сахаристые вещества присоединяются к агликон за счет спиртового гидроксила в положении 3. Длина сахарной цепочки может быть от одной молекулы до 30 сахаров. Обычно вначале присоединяются дезоксисахара, а в конце цепочки глюкоза С 6 Н 12 O 6. • Биологическая активность сердечных гликозидов зависит от числа групп СН 3 и особенно ОН у углеродных атомов "скелета". С увеличением числа гидроксильных групп повышается их растворимость в воде. 16

Монозиды Конваллотоксин Диозиды Строфантин Олиторизид Триозиды Дигитоксин Дигоксин Тетразиды Дигиланиды А, В и С 17

• У некоторых сердечных гликозидов, выделенных из морского лука (сцилларен А, сцилларен В), морозника (корельборин) и др. , вместо пятичленного кольца содержится шестичленное дважды ненасыщенное лактонное кольцо. 18

Гликозиды с пятичленным лактонным кольцом составляют группу карденолидов, с шестичленным кольцом - группу буфадиенолидов Пятичленное лактонное кольцо Шестичленное лактонное кольцо Карденолиды Буфадиенолиды 19

Характеристика агликона • Агликон гликозидов является производным циклопентанпергидрофенантрена (и относится к классу стероидов, к которым принадлежат и другие соединения, вырабатываемые растениями и животными, такие как витамин D, стероидные сапонины, фитостерины и холестерины, желчные кислоты, половые гормоны). У агликонов сердечных гликозидов могут быть заместители у углеродных атомов: 3, 5, 10, 12, 13, 14, 16, а в положении С 17 находится ненасыщенное лактонное кольцо. Заместителями могут быть: R 1 OH; R 2 OH, Н; R 3 СН 3, С OH, CH 2 OH; R 4 OH, Н; R 5 CH 3; R 6 OH; R 7 OH, H. • R 8 ненасыщенное лактонное кольцо. У всех гликозидов в положении С 9 и C 14 имеются гидроксильные группы, а в положении С 13 метильная группа. Гидроксильные группы также могут находиться в положениях 1, 2, 11, 15. Лактонное кольцо может находиться в a и b положениях. Видимо, лактонное кольцо обусловливает кардиотоническое действие, так как отсутствие или разрыв кольца приводит к полной потере физиологической активности. Например, содержащийся в наперстянке гликозид дигинин, имеющий стероидное строение но лишенный лактонного кольца, сердечного действие не оказывает. 20

21

А Г Л И К О Н Определяет фармакологическую активность (специфическую кардиотоническую) Г Л И К О Н Определяет фармакокинетику С увеличением количества остатков сахаров биологическая активность снижается 22

Гликоновая часть молекулы Растворимость Транспорт через клеточные мембраны Способность связываться с белками плазмы и тканей (фиксация в тканях) Токсикологические эффекты 23

• В зависимости от строения ненасыщенной: лактонного кольца все сердечные гликозиды делятся на две группы с пятичленным карденолиды (гликозиды наперстянки, строфанта, ландыша, горицвета) и шестичленным буфадиенолиды (гликозиды морозника) лактонным кольцом. В формуле карденолидов встречаются заместители: СН 3, С OH; в формуле буфадиенолидов заместителями могут быть СН 3, С OH, СН 2 OН. • В зависимости от заместителя в положении C 10 карденолиды подразделяются на три подгруппы. 24

1. Подгруппа наперстянки включает гликозиды, агликоны которых в положении С 10 имеют метильную группу - СН 3. Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и медленно выводятся из организма, обладают кумулятивным действием, например гликозид гитоксигенин. 25

26

2. Подгруппа строфанта - агликон имеет в положении 10 альдегидную группу -СOH. Эти гликозиды быстро всасываются, быстро выводятся из организма и не обладают кумулятивным действием, например строфантидин. 27

28

3. Подгруппа объединяет сердечные гликозиды, имеющие в положении 10 спиртовую группу (-OН 2 OН): 29

Классификация по физико-химическим свойствам Липофильные Гидрофильные Амфифильные Неполярные Промежуточные Строфантин Коргликон Дигоксин Ланатозид С β-метилдигоксин Дигитоксин Ацетилдигитоксин 30

Л И П О Ф И Л Ь Н Ы Е хорошо всасываются в ЖКТ высокая степень связывания с белками крови печеночная биотрансформация экскреция почками только водорастворимых метаболитов 31

Г И Д Р О Ф И Л Ь Н Ы Е плохо всасываются незначительно связываются с белками плазмы практически не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками 32

ШК эталонным препаратам для клинического применения относят дигоксин. ШПо степени нарастания липофильности: изоланид дигоксин метилдигоксин ацетилдигоксин дигитоксин. ШСГ легко подвергаются гликолизу (энзиматическому, кислотному, щелочному). ШВсе СГ имеют одинаковый механизм действия. 33

34

В природе содержатся в растениях 45 видов разных семейств (кутровые, лилейные, лютиковые, бобовые), а также в кожном яде некоторых жаб 35

К растениям, содержащим сердечные гликозиды, относятся: 1. Разные виды наперстянки (Digitalis purpurea L. , Digitalis Lanata Ehrh. и др. ); 2. Горицвета (Аdonis vernalis L. и др. ); 3. Ландыш (Соnvallaria majalis L, . ); 4. Обвойник (Реriploca graeса L. ); 5. Разные виды желтушника (Еrysimum саnescens Roth. , Еrуsimum cheiranthоides L. и др. ); 6. Строфанта (Strophanthus gratus, Strophanthus Коmbe); 7. Олеандр (Nerium оleander L. ); 8. Морозник (Неllеbоrus рurрurascens W. еt К. ); 9. Джут длинноплодный (Соrсhоrus оlitоrius L. ); 10. Харг кустарниковый (Gomphocarpus fruticosus А. Вr. ) 36 и др.

37

Горицвет 38

Ландыш 39

1. Строфант Комбе (Strophantus Kombe Oliv. ). Древовидная лиана семейства кутровых. 2. Ландыш майский (Convallaria majalis L. ). Многолетнее травянистое растение семейства лилейных. 3. Наперстянка красная (Digitalis purpurea L. ). Травянистое растение семейства норичниковых. 4. Адонис весенний (Adonis vernalis L. ). Многолетнее травянистое растение семейства лютиковых. 40 5. Олеандр обыкновенный (Nerium oleander L. ). Вечнозеленый кустарник семейства кутровых.

Применявшиеся ранее сердечные гликозиды из обвойника (периплоцин), желтушника (эризимин, эризимозид), олеандра (нериолин, корнерин), морозника (корельборин), кендыря коноплевого (цимарин), джута длинноплодного (олиторизид, корхорозид), харга кустарникового (гомфотин), а также конваллотоксин из ландыша, исключены из номенклатуры лекарственных средств, так как не имеют преимуществ перед основными современными сердечными гликозидами. 41

ь ь ь ь Наперстянка пурпуровая (Digitalis purpurea) – дигитоксин, кордигит; Наперстянка шерстистая (Digitalis lanata) – дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид); Наперстянка ржавая – дигален-нео; Строфанта Комбе (Strophanthus Kombe) – строфантин К; Ландыша (Convallaria) – коргликон, настойка ландыша; Горицвета (Adonis vernalis) – настой травы горицвета; Лук морской – мепросцилларин (клифт), талузин; Желтушники – кардиовален. 42

Механизм сократимости и расслабления кардиомиоцитов 43

Сила сокращения зависит от степени взаимодействия двух основных сократительных белков актина и миозина. Для того, чтобы нити актина и миозина могли свободно скользить вдоль друга, а КМЦ сокращаться, необходимо устранить препятствие в виде тропомиозина. Актин Миозин Тропомиозин 44

Либерализация кальция из СПР Разрушение тормозящего комплекса тропонин - тропомиозин Связывается с тропонином С Катализ сокращения актин - миозин 45

После этого кальций удаляется в СР, вновь образуется блокирующий комплекс тропонин тропомиозин, прекращается скольжение нитей актина и миозина и наступает расслабление. Считается, что некоторые из девяти изоформ протеинкиназы С также играют роль в усилении взаимодействия актина и миозина, а значит и сокращения. 46

К А Л Ь Ц И Й Ключевая роль в сокращении Универсальный внутриклеточный мессенджер Своеобразный «катализатор» реакции сокращения Достаточная концентрация ионов кальция при соединении с тропонином С блокирует торможение реакции между сократительными белками 47

Образуются устойчивые мостики между актином и миозином, что получило название «сильной связи» . Этот процесс при участии макроэргических соединений (АТФ) приводит к сокращению (систоле) 48

Роль ионов кальция и АТФ в регуляции сокращения и расслабления Расслабление Разрушение устойчивых «мостиков» между сократительными белками (слабое связывание) Тропомиозин Образование устойчивых «мостиков» между сократительными белками (сильное связывание) 49 Сокращение

• Молекулы АТФ, превращаясь в АДФ и отдавая свою энергию, вызывают конформацию головок миозина, нарушая устойчивость мостиков между сократительными белками даже при сохранной концентрации кальция. • Эта ситуация получила название слабой связи между актином и миозином. Сила сокращения ослабевает. 50

• Затем, за счет энергии, возникающей при фосфорилировании АТФ, кальций удаляется в СПР, его концентрация снижается и происходит расслабление (диастола). 51

Все фазы сердечного цикла связаны с движением кальция и обеспечиваются за счет энергии макроэргических соединений (АТФ) 52

Обеспечение МКЦ энергией Синтез АТФ из ацетил коэнзима А происходит в основном в митохондриях 53

Синтез макроэргов Глюкозозависимый Свободножирнокислотный 54

Как видно, энергетически более выгодным является преимущественно аэробный глюкозозависимый путь, позволяющий синтезировать 6, 6 молекулы АТФ в расчете на условную единицу кислорода. В этом случае синтез АТФ происходит как за счет гликолиза, так и за счет окислительного декарбоксилирования пирувата. Принципиальным ферментом этой цепочки является 55 пируватдегидрогеназа (ПДГ).

Свободножирнокислотный путь ь Анаэробный; ь Экономически менее выгоден (при использовании одной условной единицы кислорода образуется на 20% АТФ меньше (5, 6 молекулы); ь Принципиальным ферментом этой цепочки является 3 кетоацил коэнзим А редуктаза, осуществляющая бета окисление свободных жирных кислот. 56

ь В норме два различных пути образования АТФ находятся в состоянии относительного равновесия. ь Притом они находятся в антагонистической зависимости при усилении каждой из цепочек синтеза АТФ вторая начинает подавляться. ь При ХСН и гипоксии миокарда начинает преобладать экономически менее выгодный путь образования энергии СЖК и подавляется глюкозозависимый. В итоге происходит уменьшение синтеза макроэргических соединений параллельно с развитием ацидоза клеток и нестабильности клеточных мембран. 57

Хроническая сердечная недостаточность Глюкозозависимый путь Свободножирнокислотный путь Уменьшение синтеза макроэргов Ацидоз, нестабильность клеточных мембран 58

ЦИТОПРОТЕКТОРЫ Препараты, позволяющие перераспределить образование энергии в клетке от СЖК к энергетически более выгодному глюкозозависимому пути. Блокатор фермента 3 кетоацил коэнзим А тиолазы триметазидин (предуктал). 59

Хроническая сердечная недостаточность Уменьшение синтеза АТФ в миокардиоцитах Замедление движения ионов кальция через мембрану СПР 1) Нарушение силы сокращений (систолическая дисфункция) 2) Нарушение степени расслабления (диастолическая дисфункция) 60

61

За более чем 200 -летнюю историю применения сердечных гликозидов в клинической практике происходила и эволюция взглядов на механизм их действия. 1. В конце XVIII века, после описания W. Whithering, эффект дигиталиса связывался с мочегонным действием. 2. В XIX веке наперстянку называли "успокоителем сердца" и рвотным средством. 3. В начале XX века описывался "хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый при редком и регулярном". Иными словами, в XIX начале ХХ века большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса. 4. Лишь в начале 20 х годов нашего века впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных 62 волокон.

5. Только в 60 е годы серия классических исследований группы E. Sonnenblick в полной мере охарактеризовала дигиталис как положительное инотропное средство. Однако тогда же был подтвержден и отрицательный хронотропный эффект дигиталиса и описана его способность влиять на блуждающий нерв (прообраз нейромодуляторного действия). 6. В 70 е годы ряд исследований, в том числе и в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова, доказали диссоциацию ино и хронотропного эффектов гликозидов. 7. В начале 90 х годов была доказана способность дигиталиса блокировать образование периферических симпатических стимулов, что подтвердило нейромодуляторные свойства сердечных гликозидов. 63

Можно сказать, что уникальность сердечных гликозидов состоит именно в наличии у них трех различных механизмов действия, которые в разных клинических ситуациях могут играть большую или меньшую роль, определяя суммарный эффект лечения. Инотропизм Хронотропизм Нейромодуляция 64

65

• Большое значение в последние годы придается не только ино и хронотропному, но и нейромодуляторному эффекту сердечных гликозидов. • Впервые об этом зашла речь в начале 90 х годов, когда результаты работы группы A. Fergusson в эксперименте показали способность дигиталиса уменьшать симпатическую импульсацию, измеряемую прямым способом в периферических симпатических окончаниях. • Затем клинические исследования M. Gheorghiade показали, что применении дигоксина могут иметь место изменения концентрации нейрогормонов, не параллельные инотропному действию дигоксина. Это послужило причиной опубликования полемической статьи: «Дигоксин нейрогуморальный модулятор? » . 66

• В дальнейшем исследования, показавшие увеличение вариабельности сердечного ритма (как суммарного показателя, отражающего взаимодействие симпатической и парасимпатической систем организма), подтвердили имевшиеся предположения. Нейромодуляторное действие дигоксина стало признаваться в качестве одного из важных его эффектов. 67

• Хотя, влияние дигоксина на блуждающий нерв и многие экстракардиальные эффекты были хорошо известны и ранее. В частности, во многих исследованиях (В. Ю. Мареев, С. А. Габрусенко, Ю. М. Лопатин) были продемонстрированы снижение концентраций катехоламинов, ренина, А II, альдостерона и нормализация барорефлекторной регуляции при успешном лечении ХСН. • Сложность оценки нейрогуморальных эффектов дигоксина состоит в том, что необходимо отделить прямое нейромодуляторное действие от опосредованного увеличением СВ и общим улучшением состояния здоровья пациента. 68

Концепция диссоциации нейрогуморальных и кардиальных эффектов гликозидов • В середине 90 х годов была предложена концепция о диссоциации нейрогуморальных и кардиальных эффектов сердечных гликозидов. Смысл ее в том, что в пределах малых доз (до 0, 25 мг/сут) и концентраций (до 1, 2 нг/мл) дигоксин у больных с ХСН и синусовым ритмом в основном проявляет нейромодуляторное действие, а при превышении этих показателей начинает оказывать преимущественно положительный инотропный эффект. 69

Концепция диссоциации нейрогуморальных и кардиальных эффектов дигоксина Малые дозы Нейромодуляторный эффект Большие дозы Положительный инотропный эффект 70

Концепция диссоциации нейрогуморальных и кардиальных эффектов дигоксина Большинство негативных свойств дигоксина (в частности, проаритмическое действие и опасность увеличения риска внезапной смерти) тесно связано с его высокими концентрациями и выраженным инотропным действием. Положительные клинические же эффекты дигоксина в большей степени зависят от нейрогуморальных эффектов и могут наблюдать уже при использовании невысоких доз препарата. 71

Концепция диссоциации нейрогуморальных и кардиальных эффектов дигоксина При суточной дозе дигоксина в 0, 25 мг/сут клиническое улучшение (динамика ФК и толерантности к нагрузкам) достигается в основном за счет нейромодуляторного действия и снижения активности САС (концентрации НА). Параллельно этому происходит и достоверное увеличение вариабельности ритма сердца. При увеличении дозы дигоксина до 0, 5 мг/сут (и длительности лечения) дальнейший вклад в улучшение ФК ХСН вносит уже увеличение сократимости и ФВ. А последнее увеличивает риск гликозидной интоксикации и смерти. 72

73

ь Игибирующее влияние на Na К АТФ азу мембраны кардиомиоцитов: связывание лактонного кольца СГ с SH группировками фермента насоса, поэтому унитиол донатор SH групп уменьшает кардиотоксическое действие); ь Увеличение внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению ионов калия; ь Увеличение внутриклеточного натрия приводит к повышению его обмена с внеклеточными ионами кальция, поступление которых в клетку возрастает; ь Кроме того, происходит высвобождение дополнительных ионов кальция из СПР. В целом содержание свободного кальция в саркоплазме увеличивается. 74

75

76

Источники ионов кальция Саркоплазматический ретикулум «Триггерный кальций» , поступающий в клетку через кальциевые каналы во время плато ПД 77

ь Ионы кальция взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозящее влияние на сократительные белки миокарда. Актин взаимодействует с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда. 78

79

Усиление систолы (кардиотоническое действие, положительный инотропный эффект – inos – греч. волокно, мускул), связано с прямым влиянием на миокард Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым. ЭКГ-критерии: укорочение QT снижение сегмента ST ниже изолинии уменьшение, сглаживание, инверсия Т 80

ЭКГ при насыщении сердечными гликозидами 81

Гликозидные изменения на ЭКГ включают: • депрессию ST сегмента; • снижение амплитуды T зубцов, которые могут стать двухфазными( +) или негативными; • укорочение QT интервала; • увеличение амплитуды U зубцов. 82

• Самыми ранними изменениями на ЭКГ после назначения сердечных гликозидов являются уменьшение амплитуды Т зубца и укорочение QT интервала. Однако наиболее типично "обвисание" ST сегмента, утаскивающее за собой начальную часть Т зубца. Поэтому Т зубец становится двухфазным( +). Когда депрессия ST сегмента становится более выраженной, Т зубец полностью инвертируется. Реполяризационные изменения, как правило, наиболее значительны в отведениях с доминантным R зубцом. Интересно, что нередко эти изменения носят атипичный характер и могут вызывать трудности при интерпритации. Так, депрессия ST сегмента может быть косонисходящей (перегрузочного типа); инвертированные Т зубцы могут быть симметричными, напоминая таковые при ишемии или перикардите. У 10% больных терминальная положительная фаза Т зубцов пикообразная по типу ишемических. Увеличение амплитуды U зубцов типично в средних грудных отведениях, хотя оно не так выражено, как, например, при гипокалиемии или хинидиновой терапии. 83

• Описанные выше реполяризационные изменения наблюдаются часто при лечении сердечными гликозидами, но не всегда. Кроме того, нет никакой корреляции между наличием (или степенью выраженности) этих изменений и сывороточным уровнем гликозидов. Признаки гликозидной интоксикации (симптомы со стороны ЖКТ, аритмии) могут появиться в отсутствии реполяризационных изменений. С другой стороны, выраженные реполяризационные изменения могут наблюдаться при терапевтических и даже субтерапевтических дозах сердечных гликозидов. Вероятность появляения реполяризационных изменений, вызванных гликозидной терапией, повышена при тахикардии. Ложно положительная нагрузочная проба отмечается у 50% больных, получающих сердечные гликозиды, в 84 отсутствии ИБС.

Уменьшение амплитуды Т и снижение ST обусловлено более быстрым расслаблением миокарда и изменением направления реполяризации под действием СГ. Эти изменения не устраняются атропином и не являются признаком токсического действия. 85

ь Увеличение: ФВ, УО, СВ, СИ, МОК. ь Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления О 2 (на единицу работы). ь Отмечается некоторое увеличение потребности в О 2, но при ХСН, этого не происходит, т. к. СГ существенно разгружают миокард и переводят его на энергетически более выгодный уровень работы (нормализуют метаболические процессы и энергетический обмен в сердечной мышце, что создает условия для восстановления энергозатрат), уменьшая объём сердца и развиваемое им напряжение. 86

ШВажно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма – (-) хронотропное действие и удлинения диастолы. ШЭто создаёт наиболее экономный режим работы: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами отдыха (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. 87

ШУрежение ритма сердца связано с кардио кардиальным рефлексом: СГ возбуждают окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно через n. vagus возникает брадикардия (рецепторы растяжения миокарда рефлекс Бецольда Яриша – кардио кардиальный). ШКроме того, усиливаются рефлексы с механорецепторов СА зоны во время систолы в результате повышения артериального давления (синокардиальный рефлекс). ШОдновременно снижается интенсивность рефлекса Бейнбриджа вследствие уменьшения растяжения рецепторов устьев полых вен. ШНа ЭКГ: увеличивается интервал Р Р. 88

Ш Кроме прямого угнетающего влияния СГ на проводящую систему сердца и тонизирующего вагус (ваготонического), они снижают скорость проведения возбуждения. Ш Рефрактерный период АВ узла и пучка Гиса увеличивается. Ш На ЭКГ: интервал P Q увеличивается. Ш В токсических дозах СГ вызывают предсердно желудочковый блок. Но при МА это оказывает лечебный эффект. 89

ШВ больших дозах СГ повышают автоматизм сердца, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих НИ независимо от синусного узла (э/с аритмии). ШМеханизм: по критерию изоосмотичности начинает происходить компенсация избытка внутриклеточного натрия и кальция, в результате чего калий выходит из КМЦ и ПП сдвигается ближе к порогу деполяризации (уменьшение величины ПП). Этот эффект усугубляется при исходной гиперкальциемии, гипокалиемии, действии катехоламинов и эуфиллина. Уменьшение ПП сопровождается укорочением ПД. В результате укорачивается и ЭРП, что способствует развитию предсердных и узловых аритмий. 90

Ш В малых дозах повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие) bathmos – греч. «порог» . Ш Происходит снижение порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие стимулы. Ш В больших дозах – понижают возбудимость. 91

Ш Основной эффект СГ при декомпенсации сердца связан с уменьшением венозного застоя (уменьшение давления заклинивания). Ш При этом венозное давление падает и отёки постепенно уменьшаются. Ш При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения ЧСС (рефлекс Бейнбриджа с устья полых вен). 92

Прочие эффекты ь ь Уровень АД не изменяется или повышается, если было пониженным. ОПСС уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Перфузия коронаров улучшается за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах – незначительное прямое коронаросуживающее действие). Увеличение диуреза за счет улучшения перфузии почек, что облегчает работу сердца 93 (снижение ОЦК) и ликвидирует отёки.

• Сердечные гликозиды повышают тонус коронарных артерий. Этот эффект обусловлен тем, что сердечные гликозиды являются синергистами ионов кальция. Поэтому у больных с ИБС и с атеросклеротическими поражениями венечных сосудов применении сердечных гликозидов может обостриться стенокардия. Ухудшение состояния больных можно также объяснить увеличением ударной работы сердца и повышением потребности миокарда в кислороде. 94

К эффектам сердечных гликозидов не развивается толерантность 95

ь На гемодинамические эффекты СГ аддитивно действуют гидралазин и и. АПФ. ь При мерцательной аритмии целесообразно добавлять верапамил или β блокатор. 96

Параметры, функции Изменения ССС при ХСН Эффекты СГ при ХСН Изменения в деятельности сердца Систола ослаблена Усиление и укорочение Диастола укорочена Удлиняется Размеры сердца увеличены Уменьшаются Ударный объём уменьшен Увеличивается Минутный объём (сердечный выброс) уменьшен Увеличивается ЧСС увеличена Уменьшается Проведение НИ по провод. системе Увеличено Замедляется Изменения кровообращения Венозное давление Повышено Иногда снижено ОЦК Улучшается увеличен Кровоснабжение сердца Повышается Недостаточное АД Снижается Изменения органного кровообращения Экстрацеллюлярная жидкость в тканях Мочевыделение Функции печени, кишечника Отёки Исчезновение отёков олигурия Повышается Нарушены (за счет венозного застоя) 97 Приближаются к норме

98

ь Используется для определения активности лекарственного сырья и многих препаратов (галеновых, новогаленовых и др. ). ь Чаще пользуются ЛЕД. ь 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. 99

100

С Г Всасыва ние из кишечн ика, % Латентный период Скорость развития максималь ного эффекта Скорость выведения вещества Per os В/вен но За 24 часа, % Т 1/2 Выраже нность кумуля ции Полн ая элим инац ия Ди ги то кс ин 90 100 2 ч 30 90 мин 12 ч 4 12 ч 7 10 8 9 дн ей 2 3 нед и более ++++ + Ди го кс ин 50 80 30 ми н 2 часа 5 30 мин 6 8 ч ас 1 5 час 20 30 34 36 ч ас 2 7 дней +++ Ст ро фа нт ин 2 5 Не испо льзуе тся 5 10 мин Не ис п. 30 90 мин 85 90 8 час 1 3 дня + 101

ШКумулятивная способность зависит от степени связывания с белками плазмы крови, скорости разрушения и выведения из организма. ШПосле абсорбции в сердце обнаруживается не более 1% от введённой дозы СГ. ШТ. о. , основная направленность действия СГ связана с высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе веществ. ШБиотрансформация осуществляется в основном в печени. Последовательно отщепляются молекулы сахаров (гликоны) до образования генина. ШЭлиминация почками и частично с желчью. 102

Фазы дигитализации Для лечения хронической сердечной недостаточности гликозиды применяют в дозах, обеспечивающих создание стабильной терапевтической концентрации препарата в крови. При этом в I фазе лечения ("насыщающей") достигают компенсации сердечной деятельности и во II фазе ("поддерживающей") сердечные гликозиды назначают в малых дозах, достаточных для поддержания достигнутой компенсации. Для некоторых больных "поддерживающая" фаза может быть весьма длительной, иногда пожизненной. В I фазе препараты назначают: парентерально (внутривенно) или внутрь, а во II фазе, как правило, внутрь. 103

Дигитализация Насыщение Поддержание 104

Темпы насыщения (дигитализации) 105

1) Быстрый: в течение суток нагрузочные дозы, а потом поддерживающие. Используется при тяжёлой, остро возникшей сердечной недостаточности. Однако именно у таких больных снижена толерантность к СГ, поэтому их легко передозировать. Препарат выбора – строфантин по 0, 125 мг (0, 25 мл 0, 05% раствора) каждый час в/в медленно (6 8 минут) до проявления клинического эффекта. Быструю дигитализацию следует проводить в стационарных условиях. 2) Средний: 3 4 дня. 3) Медленный: 5 7 дней. Применение поддерживающих доз изначально. 106

Ден ь Строфантин, в/в, мг Дигоксин, внутрь, мг С р е д н и й т е м п 1 0, 25 + 0, 25 0, 5 + 0, 25 1, 25 0, 8 2 0, 25 + 0, 125 0, 5 + 0, 25 1, 25 0, 6 3 0, 25 0, 5 1, 0 0, 5 М е д л е н н ы й т е м п 1 0, 25 0, 75 0, 5 2 0, 25 0, 75 0, 4 3 0, 25 0, 75 0, 4 4 0, 25 0, 75 0, 3 5 0, 25 0, 75 0, 3 6 0, 25 – 0, 5 0, 2 7 0, 25 – 0, 5 0, 2 107

Расчёт доз ПД (поддерживающая доза) = НД × % элиминации Выведение дигоксина в основном почками, поэтому при ХПН дозу требуется снизить вдвое. Поскольку экскреция дигоксина прямо пропорциональна уровню КФ, а значит клиренсу креатинина, расчёт ПД (мг/сут) можно произвести так: Клиренс креатинина ПД = НД × (14 + ) 5 108

При внутривенном введении, необходимое количество раствора сердечного гликозида разводят обычно в 10 20 мл 5 %, 20 % или 40 % раствора глюкозы, а при наличии противопоказаний к применению глюкозы в таком же объеме изотонического раствора натрия хлорида. Вводят медленно. Для капельных инфузий разводят раствор гликозида в 5 % растворе глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида. 109

Показания (общие) 1. Острая и хроническая сердечная недостаточность. При ОСН вводят СГ с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Средства первой линии в лечении ХСН у больных с МА. При сердечной недостаточности, обусловленной нарушением сокра тимости миокарда (дилатадионная КМП, атеросклеротический кардиосклероз). 2. Аритмии: мерцательная аритмия, параксизмалъная тахикардия (предсердная и узловая). В основе ваготонический эффект с угнетением проведения в проводящей системе. При частых пароксизмах МА (тахиформа) применение СГ способствует переходу МА в по стоянную форму, которую потом можно перевести (добавив бета блокатор) в нормосистолическую форму, 110 что уменьшает риск тромбоэмболических осложнений.

111

112

Противопоказания (общие) Ш Ш Ш Ш Ш АV блокада Выраженная брадикардия Желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция желудочков ВПВ синдром (замедление АВ проведения и импульсы идут в обход, провоцируя возникновение пароксизмальной тахикардии) Острые воспалительные и дистрофические изменения миокарда (острый инфекционный миокардит) Совместное применение препаратов кальция и гипокалиемические состояния (с осторожностью). При этих состояниях повышается чувствительность миокарда к СГ, что увеличивает возможность токсического их действия. Кардиогенный шок при ОИМ. В период ИМ с осторожностью и в меньших дозах, т. к. ишемизированные области миокарда аритмогенны и в это время миокард высокочувствителен к СГ. Нестабильная стенокардия (возможность коронароспазма). Субаортальный стеноз (усиление сокращений, ухудшает отток), ГКМП Изолированный митральный стеноз на фоне синусового ритма 113

Абсолютные противопоказания ь Синдром Вольфа Паркинсон Уайта ь Желудочковые нарушения ритма ь Идиопатический субаортальный стеноз аорты ь AV блокады II III степени 114

При желудочковой тахикардии Гликозиды повышают опасность фибрилляции 115

Не оказывают существенного влияния • При начальной СН (тут лучше использовать периферические вазодилататоры), диастолической СН (амилоидоз сердца, выпотной и констриктивный перикардит), при «легочном сердце» , недавнем (1 неделя) пароксизме МА; при СН с высоким МОК (гипертиреоз, анемия); при ГЛЖ без выраженной дилатации (в частности при АГ). • При острой левожелудочковой недостаточности СГ уступают по своей эффективности негликозидным инотропам (допамин, добутамин) и диуретикам. • При гипертиреозе концентрация СГ в крови снижается (повышается их биотрансформация), при гипотиреозе наоборот. 116

С осторожностью • У пожилых: повышается чувствительность к СГ, снижается СКФ, уменьшена мышечная масса (основное «депо» СГ) применять осторожно и в небольшой дозе. • При гипоксии на фоне заболеваний лёгких также повышается чувствительность к СГ. 117

Сердечные гликозиды влияют на качество жизни, но на прогноз не известно. Применение при СН, не связанной со снижением инотропной функции сердца не имеет смысла и даже вредно. 118

119

ь ь ь ь Разнообразные нарушения ритма: э/с, АВ блокада (в связи с отрицательным дромо тропным действием), смерть от мерцания желудочков. Обусловлено уменьшением амплитуды ПП, что сопровождается укорочением ЭРП и приводит к фатальной фибрилляции желудочков и э/с (чаще аллоритмий). Ухудшение зрения, в т. ч. цветового Утомляемость, мышечная слабость Диспепсия (тошнота, рвота, диарея) связаны с возбуждением триттерной зоны центра рвоты и частично за счет раздражения СОЖ. Психотические расстройства (возбуждение, галлюцинации) Головная боль 120 Кожные сыпи

ь Хотя следование современным рекомендациям по применению дигоксина с использованием малых доз существенно снижает риск гликозидной интоксикации, полностью обойти этот вопрос невозможно. ь Как правило, гликозидная интоксикация наблюдается при высоких концентрациях препарата в плазме выше 2, 0 нг/мл, хотя иногда симптомы токсического действия дигиталиса наблюдаются и применении невысоких доз и при концентрациях существенно более низких (до 1, 0 нг/мл). ь Необходимо помнить, что некоторые важные факторы могут способствовать развитию 121 симптомов гликозидной интоксикации.

Факторы риска развития гликозидной интоксикации Основные из них в порядке значимости: Ш гипокалиемия, Ш нарушение функции почек, Ш пожилой и старческий возраст больного, Ш обширный постинфарктный кардиосклероз, Ш воспаление сердечной мышцы, Ш сопутствующее применение хинидина, верапамила или амиодарона (кордарона). 122

Клиническая картина гликозидной интоксикации может быть разнообразной, однако основными являются: 123

Кардиоваскулярные симптомы ь Наиболее типичными можно считать появление (или усугубление) нарушений проводимости с развитием атриовентрикулярных блокад разной степени, развитие брадикардии и появление замедленных идиовентрикулярных ритмов. ь Кроме этого, в большинстве случаев регистрируется повышенная эктопическая активность, сопровождающаяся развитием разнообразных нарушений сердечного ритма, наиболее опасными из которых являются желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. ь В принципе при гликозидной интоксикации можно ожидать появления любых известных нарушений сердечного ритма в сочетании с блокадами во всех 124 отделах проводящей системы сердца.

• Гликозидная интоксикация в последние годы встречается намного реже, чем в прошлом. Это связано с использованием малых ("нейромодуляторных") доз сердечных гликозидов и более широкими возможностями контроля сывороточных концентраций препаратов, электролитного баланса и почечной функции. Из проявлений гликозидной интоксикации наиболее серьезными являются сердечные осложнения; кроме того, нет никакой строгой последовательности в появлении желудочно кишечных, неврологических и сердечных проявлении. Гликозиды способны вызвать практически все виды сердечных аритмий, возникающих из за нарушения образования импульса или нарушения его проведения (за исключением блокад ножек пучка Гиса). Различные виды аритмий нередко обнаруживаются у одного и того же больного в течение короткого периода времени. Особенно типично сочетание усиленного автоматизма с нарушенной проводимостью (например, предсерная тахикардия с блокадой АВ проведения); однако ни одна из аритмий не является патогномоничной для гликозидной интоксикаций. Как отмечалось выше, реполаризационные изменения не коррелируют со степенью дигитализации и могут отсутствовать при явной интоксикации. 125

• Желудочковые экстрасистолы - самые частые и нередко самые ранние проявления гликозидной интоксикации. Они могут монотопными и политопными, особенно характерны бигеминия и тригеминия. Нужно учитывать, что желудочковые экстрасистолы являются самыми частыми аритмиями вообще и могут отражать тяжесть основного процесса; поэтому если больной получает неадекватные дозы гликозида, повышение дозы иногда приводит к уменьшению числа экстрасистол из-за улучшения гемодинамического статуса. Если желудочковые экстрасистолы, обусловленные гликозидной интоксикацией, не распознаются вовремя и не прекращается прием препарата, возможно возникновение более серьезных желудочковых аритмий - желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Последняя может развиться и в отсутсвии предшествующих желудочковых экстрасистол. Гликозиды могут вызвать непароксизмальную желудочковую тахикардию, которая обычно не вызывает тяжелых нарушенй гемодинамики. 126

• АВ блокада различной степени - также нередкое явление при гликозидной интоксикации. Замедление АВ проведения - один из характерных электрофизиологических эффектов сердечных гликозидов; он используется терапевтически для снижения ЧСС при мерцательной аритмии или трепетании предсердий. Убольных с синусовым ритмом небольшое удлинение PQ интервала расценивается как терапевтический эффект, тогда как значительное удлинение должно рассматриваться как явная или угрожающая гликозидная интоксикация. АВ блокада 2 -ой степени протекает обычно с периодикой Венкебаха; Мобитц тип 2 встречается намного реже. Полная АВ блокада обычно ассоциируется с узкими QRS комплексами, если не было предшествующего нарушения внутрижелудочкового проведения. Выскальзывающий ритм при этом нередко бывает чаще, чем при полной АВ блокаде другой природы. У больных с мерцательной аритмией выраженная степень АВ блокады проявляется значительным урежением желудочкового ритма вплоть до синдрома Фредерика (регулярный желудочковый ритм в присутствии мерцательной аритмии). 127

• Непароксизмальная АВ-соединительная тахикардия характеризуется патологическим усилением автоматизма в АВ соединении. Ритм регулярный с частотой от 70 до 130 уд в сек. Если водитель ритма из АВ соединения не захватывает предсердия, развивается АВ диссоциация. Наиболее частой причиной непароксизмальной АВсоединительной тахикардии является гликозидная интоксикация, возможны и другие причины (ИМ, миокардит и др. ). Гликозидная интоксикация также является основной причиной другой относительно редкой, но интересной тахиаритмии - двунаправленной тахикардии. Двунаправленная тахикардия чаще всего имеет АВ узловое происхождение (хотя имеются документированные случаи желудочкового происхождения), характеризуется регулярным чередованием двух типов QRS комплексов. Все комплексы имеют морфологию блокады правой ножки пучка Гиса, но средний вектор альтернирующих QRS комплексов имеет противоположные направления, вероятно, из-за чередования абберантного проведения в двух разветвлениях левой ножки. 128

• Выскальзывающий ритм из АВ соединения возникает при выраженной синусовой брадикардии, остановке СА узла или СА блокаде. Он характеризуется частотой 40 -60 уд в мин. Если нет ретроградного захвата предсердий, возможна АВ диссоциация. • Предсердная тахикардия с АВ блокадой весьма типична для гликозидной интоксикации, но не является патогномоничной. Частота предсердного ритма находится в пределах 150 -200 уд в мин; степень АВ блокады может быть различной, но чаще наблюдается периодика Венкебаха. Иногда АВ блокаду можно выявить после массажа каротидного синуса (т. н. предсерная тахикардия с латентной блокадой). • Мерцательная аритмия - нередкое проявление АВ блокады(до 10% сл), но трепетание предсердий встречается довольно редко. 129

• ЦНС Препараты горицвета и ландыша часто применяют вместе с бромидами и препартами валерианы как средства, успокаивающие и улучшающие деятельность сердца. В больших дозах сердечные гликозиды могут вызывать тошноту и рвоту, что связано с их непосредственным влиянием на рвотный центр и хемочувствительные рецепторные зоны, а также с рефлексами, обусловленными (при приеме внутрь) раздражающим действием на слизистую оболочку желудка. Рвотный эффект отчасти обусловлен рефлексами, возникающими при возбуждении рецепторов сердца. При больших дозах возможны потеря аппетита, понос, нарушения деятельности ЦНС (головная боль, беспокойство, бессонница, депрессивные явления, нарушения зрения). 130

• желудочно-кишечные симптомы: отсутствие аппетита, развитие тошноты и рвоты; • неврологические симптомы: заторможенность, апатия, редко может развиться психотическое состояние вплоть до делирия; • глазные симптомы: двоение (диплопия), появление ободка вокруг светящихся предметов, прокрашивание изображений в желто зеленые оттенки. Как правило, за исключением нарушений ритма и проводимости, а также тошноты, остальные симптомы интоксикации сердечными гликозидами проявляются при использовании очень высоких доз (в основном при суицидальных попытках). 131

Лечение гликозидной интоксикации 132

1. Немедленная отмена сердечного гликозида. 2. Контроль и нормализация уровня калия (при имевшейся гипокалиемии). Обычно внутривенно капельно вводится 2 4 г калия либо в виде хлорида калия (2 или 4%), либо панангина. В состав одной ампулы (10 мл) панангина входит 0, 452 г калия аспарагината и 0, 4 г магния аспарагината, поэтому препарат должен вводиться в количестве не менее 60 100 мл. Введение панангина предпочтительно во всех случаях и благодаря содержащимся в его составе солям магния, обладающим антиаритмическими свойствами. 133

3. Лечение дигиталисных нарушений сердечного ритма. Наиболее эффективным и быстрым является применение инфузии лидокаина (100 мл болюсом, а затем капельная инфузия со скоростью 1 2 мг/мин). Эффективным может быть внутривенное введение амиодарона (из расчета 5 мг/кг в течение 15 30 мин), который устраняет большинство желудочковых нарушений сердечного ритма. Однако следует помнить о взаимодействии амиодарона и дигоксина, при котором концентрация последнего может повышаться. При необходимости можно использовать внутривенное введение БАБ (индерал 1 5 мг, медленно, со скоростью не выше 1 мг/мин). БАБ обладают менее выраженными антиаритмическими свойствами, но позволяют надеяться на предотвращение развития фибрилляции желудочков. Недостатком является их способность замедлять проводимость, что опасно при гликозидной интоксикации. Дифенин (дифенилгидантоин натрий): наряду с антиаритмическими свойствами улучшает атриовентрикулярную проводимость. При внутривенном введении используется доза 100 150 мг и при необходимости инфузия может быть повторена через 20 30 мин. 134

При развитии фибрилляции желудочков используют электрическую дефибрилляцию, которая более эффективна на фоне использования солей калия и магния и применения дифенина. 4. Лечение нарушений атриовентрикулярной проводимости подразумевает постановку стимулятора как временно, в период острой борьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, так и постоянно, при сохраняющейся высокой степени блокады. 135

5. При опасной для жизни гликозидной интоксикации возможно использование специфических бычьих антител к дигоксину. Fab-фрагмент антител к дигоксину или Дигибайнд. Препарат (дигибайнд) выпускается в ампулах по 10 мл (380 мг антител). Каждая ампула позволяет нейтрализовать действие 25 таблеток дигоксина или дигитоксина. Подобное лечение в основном используется при суицидальных попытках, при которых принимается громадное количество таблеток гликозидов, но может быть применено и при опасной для жизни «клинической» интоксикации. 136

6. Донаторы тиольных группировок. Долгое время при развитии гликозидной интоксикации рекомендовалось введение донаторов SH групп, в частности унитиола. Следует отметить, что это весьма не специфическое лечение гликозидной интоксикации и в основной перечень средств борьбы с этим грозным осложнением не входит. С другой стороны, введение унитиола точно не приносит вреда больному с ХСН. 137