Сердечные биомаркеры в неотложной диагностике Роль D-димера в

Сердечные биомаркеры в неотложной диагностике. Роль D-димера в диагностике сосудистых нарушений Дмитрий Беневоленский Псков 11. 02. 2010

Иммунофлюоресцентный анализатор AQT 90 FLEX

Измеряемые параметры • «Сердечные» маркеры • Миоглобин • Креатинкиназа-MB (CK-MB) • Тропонин I (Tn. I) • Натрийуретический пептид типа В (NT-pro. BNP) • Воспаление • C-реактивный белок (CRP) • Гемостаз • D-димер • Беременность • Хорионический гонадотропин (ß-h. CG) . . . другие параметры разрабатываются 3

Основные причины смерти в мире. World health statistics 2008. WHO 2008 4

Причины избыточной смертности в Восточной Европе. World health statistics 2008. WHO 2008 В 2005 мужчины Восточной Европы жили в среднем на 13, 3 года меньше, чем в других частях Европы. Из этого дефицита примерно 8, 7 года (65%) связано с избыточной смерностью в возрасте 15– 59 лет. Женщины Восточной Европы жили на 7, 9 лет меньше, в основном за счет смертности в пожилом возрасте (значительно больше 50%). Основная причина избыточной смертности в Восточной Европе – сердечно-сосудистые заболевания. У мужчин почти 50% избыточной смертности связано с сердечнососудистыми заболеваниями, а еще 20% с травмами. У женщин почти 80% избыточной смертности связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями. 5

Определение инфаркта миокарда Circulation 2007; 116; 2634 -2653 Термин инфаркт миокарда следует использовать при наличии данных о некрозе миокарда на фоне клинической картины, соответствующей ишемии миокарда. При этих условиях диагнозу инфаркт миокарда соответствует: • Выявление роста и/или падения сердечных биомаркеров (предпочтительно тропонина) с по меньшей мере одной величиной выше 99 -го процентиля верхнего референтного предела (URL) на фоне данных об ишемии миокарда с по меньшей мере одним из следующего: § Симптомы ишемии; § Изменения ЭКГ, свидетельствующие о появлении ишемии (появление изменений ST-T или появление блокады левой ножки пучка Гиса); § Развитие патологического зубца Q на ЭКГ; § Данные лучевой диагностики, свидетельствующие о появлении потери жизнеспособного миокарда или появлении локального нарушения движения стенки. 6

Классификация острого коронарного синдрома ЭКГ Биомаркеры некроза 7

Международные рекомендации по лабораторной диагностике инфаркта миокарда (Circulation. 2007; 115: e 356 -e 375. ) Биомаркеры некроза миокарда следует измерять у всех пациентов с подозрением на острый коронарный синдром. Сердечный тропонин – предпочтительный биомаркер для диагностики инфаркта миокарда. При невозможности определения тропонина допустимо измерение уровня креатинкиназы MB по массе. Для пациентов, поступивших в больницу в течение первых 6 -ти часов после начала приступа, кроме тропонина, можно измерить уровень «раннего» биомаркера миоглобина. 8

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПРИКАЗ от 19 августа 2009 г. N 599 н Зарегистрировано в Минюсте РФ 25 сентября 2009 г. N 14872 ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПОРЯДКА ОКАЗАНИЯ ПЛАНОВОЙ И НЕОТЛОЖНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ НАСЕЛЕНИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПРИ БОЛЕЗНЯХ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ 5. 3. В лечебно-профилактическом учреждении, где оказывается неотложная помощь больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обеспечивается проведение следующих лабораторно-инструментальных исследований и лечебнодиагностических вмешательств: а) в экстренном (безотлагательном) порядке и в любое время суток: общего анализа крови и мочи; гематокрита; уровня глюкозы, натрия, калия, магния, креатинина, тропонинов, КФК, МВ-КФК, Dдимера, фибриногена в сыворотке крови; активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); активированного времени свертывания (АВС); кислотно-щелочного баланса и газового состава крови; искусственной вентиляции легких; рентгенографии органов грудной клетки; гастродуоденоскопии; 9

Сократительный аппарат 10

Тропонины 11

Уникальность сердечных тропонинов Сэмюэль Перри (Samuel Perry) 1918 -2009 (снимок 1989 года) 12

Динамика выхода биомаркеров в кровь Уникальная специфичность и чувствительность: Показано, что почти у 30% больных, поступивших с болью в груди, без подъема сегмента ST на ЭКГ и без повышения уровня креатинкиназы CK-MB, в действительности был инфаркт миокарда, как показало измерение уровня тропонина (JACC and Circulation, 2002). 13

Прогностическое значение измерения тропонинов 14

Эффект агрессивных методов лечения Эффект активной антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС(-)ST по данным исследований PRISM (1999) и TIMI 11 B (2000). Эффект раннего инвазивного лечения (катетеризация и реваскуляризация сердца в течение 48 часов) у пациентов с ОКС(-)ST по данным исследований TACTICS-TIMI (2001). 15

16 Систематическая разница между разными тестами на Tn. I Сравнение тестов на Tn. I Одна проба была измерена 13 -ю разными тестами на Tn. I. Внутритестовая воспроизводимость была хорошей, но измерение стандартного материала с 10 ng/m. L дало результаты различающиеся более, чем в 30 раз! Mean: 28. 1 SD: 36. 4 CV: 130 % Clin Chem 2001; 47: 431 -437

«Сердечный» маркер: CK-MB • Принимает участие в транспорте энергии, перенося фосфат с АТФ на креатин • Относительно специфичен для миокарда • Быстрее исчезает из кровотока, чем тропонин • Раньше рассматривался, как «золотой» стандарт 17

«Сердечный» маркер: CK-MB М Изофермент 19 q 13 Сердце Ск. мышцы 14 q 32 - - CK-MB В CK-ВB 25 -30 % 1 -3 % CK-MМ 70 % 98 % • Изофермент креатинкиназы (КФК) • Белок из двух субъединиц (по 42 000) 18

«Сердечный» маркер: миоглобин • Гем-содержащий белок скелетных мышц и миокарда (м. м. 17 500) • Осуществляет транспорт кислорода в мышцах • Быстро освобождается при поражении мышц • Быстро выводится почками • Неспецифичен • Маркер исключения 19

Роль маркеров некроза Маркер Рост Возврат к норме Специфичность Миоглобин 1 -2 ч <24 ч CK-MB 3 -8 ч 2 -3 сут ± Тропонин 4 -6 ч 5 -7 сут + 20

Число анализов в месяц Частота измерения маркеров повреждения миокарда Stephen E. Kahn, Loyola University Medical Center (2005). 21

Клинический пример № 1 Мужчина 64 лет Поступил в больницу по скорой помощи § Тошнота и несильная боль в груди § Сахарный диабет типа 2 § Тяжелая одышка в течение последнего часа ЭКГ в машине скорой помощи ничего определенного не выявила

Клинический пример № 1 Возможные диагнозы § Инфаркт: тропонин, CKMB, миоглобин § Сердечная недостаточность: NT-pro. BNP § Тромбоэмболия легочной артерии: D-димер § NT-pro. BNP слегка повышен, но в рамках величин, характерных для этого возраста § D-димер в норме, что исключает тромбоэмболию § Миоглобин повышен, что может указывать на инфаркт § CKMB и тропонин в норме

Клинический пример № 1 Диагноз § Вследствие подозрения на инфаркт миокарда больного оставляют в кардиологической палате приемного отделения для наблюдения § Четыре часа спустя CKMB и тропонин повышены – очевидный признак инфаркта § Больной переведен в отделение кардиологии для дальнейшего лечения

Сердечная недостаточность Неспособность сердца перекачивать достаточное количество крови: • Сужение коронарных артерий • Рубцовая ткань в результате инфарктов миокарда • Высокое артериальное давление • Патология клапанов сердца (например, ревматизм) • Кардиомиопатия • Врожденные дефекты • Эндокардит или миокардит 26

NT-pro. BNP / BNP NT-pro. BNP – Roche; BNP – Biosite 27

Физиология BNP 28

Уровень BNP при сердечной недостаточности Wieczorek SJ, Wu AH, Christenson R, et al. A rapid B-type natriuretic peptide assay accurately diagnoses left ventricular dysfunction and heart failure: a multicenter evaluation. Am Heart J 2002; 144: 834– 9. 29

NT-pro. BNP в диагностике сердечной недостаточности Jordi Ordonez-Llanos, Javier Merce-Muntanola and Miquel Santalo-Bel. Natriuretic peptide testing in emergency settings. Clin Chem Lab Med 2008; 46(11): 1543– 1549 30

Эффективность использования тестов на NT-pro. BNP в приемном отделении Включение определения уровня NT-pro. BNP с алгоритм принятия решений при лечении больных с остро возникшей одышкой привело к: ü снижению числа серьезных осложнений в течение 60 -ти дней на 1, 6% ü снижению смертности после выписки на 1% ü снижению общих расходов на лечение на 9. 4% за счет: • снижения использования эхокардиографии на 58% • снижения продолжительности пребывания в госпитале на 12% • снижения числа госпитализаций на 13% Siebert U, Januzzi JL Jr, Beinfeld MT, Cameron R, Gazelle GS. Cost-effectiveness of using Nterminal probrain natriuretic peptide to guide the diagnostic assessment and management of dyspneic patients in the emergency department. Am J Cardiol 2006; 98: 800– 5. 31

Клинический пример № 2 78 летний мужчина поступает в приемное отделение. Он жалуется на слабость и легкую одышку. До этого он был активен и не страдал одышкой. Анамнез: § Гипертония: артериальное давление - 149/84 § Заболевания сердца и легких не отмечены

Клинический пример № 2 Диагноз Физикальное исследование: § Насыщение гемоглобина 94 % § Мелкопузырчатые хрипы в легких § Двусторонний отек лодыжек Биохимические тесты: § NT-pro. BNP: 3100 pg/m. L § D-димер – в норме Окончательный диагноз: § Сердечная недостаточность Больной госпитализирован для дальнейшего обследования и лечения

Клинический пример № 3 52 -летняя женщина поступает в приемное отделение. Она жалуется на одышку при физической нагрузке в течение последних нескольких дней и сухой кашель Анамнез: § Артериальная гипертония § Курение

Клинический пример № 3 Обследование Физикальное исследование: § Насыщение гемоглобина 95 % § Приглушенные, но симметричные дыхательные шумы при аускультации § Двусторонний отек на ногах § Индекс массы тела 36 кг/м 2 Другие тесты: § ЭКГ – в норме § Рентгенограмма грудной клетки – без патологии § Тропонин – в норме § D-димер – в норме § NT-pro. BNP: 72 pg/m. L

Клинический пример № 3 Диагноз § Инфаркт миокарда, ТЭЛА и сердечная недостаточность исключаются вследствие нормальных уровней тропонина, Dдимера и NT-pro. BNP § Исследование функции легких выявило выраженные обструктивные изменения § Назначение бронходилатирующих препаратов оказалось эффективным § Отек ног - лимфедема

Венозная тромбоэмболия: ТГВ ТЭЛА 37

Частота развития ТГВ у стационарных больных (при отсутствии мер профилактики) В. А. СУЛИМОВ et al. ENDORSE: международный проект по выявлению госпитальных больных, имеющих риск венозных тромбоэмболических осложнений. Результаты российского регистра у больных хирургического профиля. ФЛЕБОЛОГИЯ, 1, 2009, с. 54 -62. 38

Количество больных ( в %), получающих профилактику ВТЭО в разных странах мира. В. А. СУЛИМОВ et al. ENDORSE: международный проект по выявлению госпитальных больных, имеющих риск венозных тромбоэмболических осложнений. Результаты российского регистра у больных хирургического профиля. ФЛЕБОЛОГИЯ, 1, 2009, с. 54 -62. 39

Свертывание крови

Маркер системы свертывания: D-димер • Система гемостаза – равновесие между процессами тромбообразования и тромболизиса • Активация тромбообразования всегда сопровождается и активацией тромболизиса • Один из продуктов деградации фибрина – D-димер

D-димер § Повышение уровня D-димера может быть вызвано тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии, но могут быть и другие причины: недавняя хирургическая операция, травма, инфекция, рак и воспаление Тест на D-димер имеет низкую положительную предсказательную ценность § Нормальный уровень D-димера означает, что у пациента скорее всего нет образования и лизиса большого тромба Тест на D-димер имеет высокую отрицательную предсказательную ценность

Алгоритм обследования больных с подозрением на ТЭЛА

Клинический пример № 4 56 -летний мужчина поступает в приемное отделение Симптомы: § Боль в правой ноге § Нога отечна и кожа покраснела

Клинический пример № 4 Диагноз Подозрение на ТГВ § D-димер § CРБ 200 µg/L 117 mg/L Нормальный уровень D-димера исключает ТГВ Повышение CРБ указывает на инфекцию Больному назначен прием антибиотиков амбулаторно.

CRP – C-реактивный белок (СРБ) CRP – белок острой фазы воспаления из семейства пентраксинов. Его концентрация быстро увеличивается, иногда в 10 000 раз, при воспалении и столь же быстро снижается при устранении причины воспаления. Связываясь с фосфохолином мембран бактерий, активирует комплемент, способствуя ее лизису.

Два теста на CRP – CRP и hs. CRP Оба теста измеряют концентрацию CRP Обычный тест на CRP: § Измеряет высокие концентрации CRP в крови § Назначают для оценки степени системного воспаления при бактериальных или вирусных инфекциях, при хронических воспалительных заболеваниях Высокочувствительный тест hs. CRP test: § Измеряет низкие концентрации CRP в крови § Назначают практически здоровым людям для оценки риска ишемической болезни сердца

Диапазон измерений CRP AQT 90 FLEX hs. CRP: 0, 1 mg/L - 50 mg/L CRP: 5 mg/L - 500 mg/L

Клиническое значение уровня CRP Значение CRP Примечание Низкий риск 3 -10 mg/L Оценка риска сердечнососудистых заболеваний Более 10 mg/L Инфекции Менее 50 – чаще вирусные Более 50 – чаще бактериальные Менее 1 mg/L 1, 0 -2, 9 mg/L Промежуточный риск В случае тяжелой нестабильной стенокардии такой уровень CRP – показатель повышенного риска приступов, инфаркта миокарда и смерти от ИБС

Дополнительные параметры в оценке риска при ОКС Смертность при повышении нескольких маркеров у пациентов с NSTEAC по данным исследования TACTICS-TIMI 18 (2000). 50

Международные рекомендации по лабораторной диагностике инфаркта миокарда (Circulation. 2007; 115: e 356 -e 375. ) Биомаркеры некроза миокарда следует измерять у всех пациентов с подозрением на острый коронарный синдром. Сердечный тропонин – предпочтительный биомаркер для диагностики инфаркта миокарда. При невозможности определения тропонина допустимо измерение уровня креатинкиназы MB по массе. Для пациентов, поступивших в больницу в течение первых 6 -ти часов после начала приступа, кроме тропонина, можно измерить уровень «раннего» биомаркера миоглобина. Пробы крови следует брать при поступлении в больницу, а затем с частотой, зависящей от клинической картины. Для большинства пациентов кровь берут при поступлении в больницу и через 6– 9 часов. После подтверждения диагноза инфаркта миокарда последующие измерения биомаркеров поражения миокарда (примерно раз в сутки) позволяет оценить размер инфаркта и улучшает диагностику осложнений. Лаборатории должны производить определение сердечных маркеров в течение 1 часа, желательно за 30 и менее минут. Время считается от момента забора крови до получения результата врачом. В учреждениях, где лаборатория не обеспечивает круглосуточное измерение сердечных биомаркеров за время менее 1 часа, следует использовать POCT-анализаторы. 51

20. 2% 37. 1% До лаборатории В лаборатории 25. 1% Анализ В лаборатории А. В. Мошкин и В. В. Долгов (2004) 13. 6% 3. 7% Лабораторная диагностика Доставка данных 5 2

53 Особенности POCT-диагностики § Немедленное получение результата – нет необходимости в транспортировке пробы в лабораторию § Портативные приборы § Небольшой объем проб (крови) § Широкое меню имеющихся тестов § Возможность использование цельной крови и других проб § Финансовые преимущества - когда пациенты проходят все этапы медицинской помощи быстро, это улучшает результативность медицинского процесса, несмотря на то, что стоимость реагентов на один анализ выше для методов POCT, чем в обычной КДЛ.

AQT 90 FLEX: три простых шага 1 § Поместите закрытую пробирку во вход 2 § Выберите параметры на экране и нажмите старт § Результат распечатан и отослан в HIS/LIS или непосредственно на прикроватные мониторы 3 54

Ввод пробы • Совместим с большинством стандартных пробирок размером 13 x 75 mm (2, 7 ml) с резиновыми крышками: Sarstedt; Becton Dickinson; Terumo; Greiner и др. • Можно ввести два образца • Цельная кровь, закрытые пробирки!! • Автоматическое перемешивание 55

AQT 90 FLEX – расходные материалы § Анализатор всегда готов: до 240 тестов без замены расходных материалов § Только два типа расходных материалов: Измерительный картридж Блок реагентов 56

AQT 90 FLEX vs the Centaur – troponin I Исследования университетского госпиталя в Оулу (Финляндия), декабрь 2007 – январь 2008 Использованы образцы свежей или замороженной плазмы. Показано среднее из двух измерений на каждом анализаторе

AQT 90 FLEX vs the Centaur – myoglobin и CKMB

AQT 90 FLEX - Radiance Удаленный контроль § Полный контроль за всеми анализаторами в реальном времени REMOTE CONTROL RADIANCE 59 59

Измеряемые параметры AQT 90 Маркер Чувствительность Норма Диапазон Миоглобин 0, 1 μg/L 23 - 112 μg/L 20 - 900 μg/L CK-MB 0, 53 μg/L 7, 2 μg/L 2 - 500 μg/L Тропонин I 0, 0095 μg/L 0, 023 μg/L 0, 010 - 50 μg/L NT-pro. BNP 12 ng/L 133 ng/L 12 – 35, 000 ng/L D-димер 35 μg/L < 583 μg/L (<50 лет) < 654 μg/L (>50 лет) 80 - 100 000 μg/L CRP 1, 1 mg/L < 5 mg/L 5 - 500 mg/L ßh. CG < 1 IU/L < 0, 5 IU/L (муж) 1 - 5000 IU/L < 6 IU/L (все жен) < 6 IU/L (постменопауза) < 2 IU/L (пременопауза) 60

Спасибо за внимание!