Сепсис септический шок современные представления В А Руднов

Сепсис, септический шок: современные представления В. А. Руднов

Гиппократ СЕПСИС ПЕПСИС

Трансформация понимания взаимодействия инфекта и макроорганизма От ведущей роли инфекционного начала к признанию определяющего значения реактивности макроорганизма

Инфект макроор среда

«За исключением некоторых случаев, пациент скорее умирает от ответа организма на инфекцию, чем от самой инфекции. " Sir William Osler – 1904

«Инфекционная болезнь – это своеобразное отражение двусторонней деятельности; она не имеет ничего общего ни с банальной интоксикацией, ни с нападением «агрессора» , пускающего в ход отравляющие вещества… Причины инфекции надо искать в физиологии организма, а не в физиологии микроба» И. В. Давыдовский Проблема причинности в медицине. 1962 г.

инфекция (экзо- и эндотоксин) Клеточный ответ Активация тромбоцитов Активация коагуляции оксидация Кинины, комплемент Цитокины TNF, IL-1, IL-6 Коагулопатия/ДВС сосудистые/органные системные повреждения я ндотели ие э режден Повреждение э ндотелия Полиорганная недостаточность Смерть

Сепсис- системный ответ на инфекцию

Факторы облегчающие процесс генерализации воспаления и шока • Генетические(гомозиготная аллель TNF-B 2; CD-14); генотип LTA+250 АА; полиморфизм TLR-4 • Негроидная раса • Пожилой возраст • Мужской пол • Алкоголизм • Хронические болезни печени

Частота пневмококкового сепсиса ( < 2 лет)

Пневмококковая бактериемия и раса Bennet NM; Am J Public Health 1992; 82: 1513

Влияние наследственности на риск преждевременной смерти Причина смерти родителя (ранее 50 лет) Относительный риск смерти потомка Все причины Биологический Усыновитель 1. 71 0. 71 Инфекция Биологический Усыновитель 5. 8 0. 73 СС патология Биологический Усыновитель 4. 5 3. 1 Sørensen TI, et al. NEJM 1988; 318: 727 -32.

Определение сепсиса Сепсис - патологический процесс, в основе которого лежит формирование реакции системного воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, грибковую, вирусную)

Сепсис Инфекция + СВР Инфекция SIRS • 2 критериев СВР в ответ на инфекцию Бактериемия Панкреатит Сепсис бактерии Травма вирусы паразиты другие Ожоги Другие

Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) Клинический ответ на неспецифическое повреждение, проявляющийся 2 критериями: – – Температура 38°C или 36°C ЧСС 90 ударов/мин ЧД 20/мин или Pa. CO 2<32 мм рт. ст. Количество лейкоцитов 12, 000/мкл or 4, 000/мкл или незрелых форм нейтрофилов >10% Синдром Системной воспалительной реакции

Звенья одной цепи в реакции организма Локальная инфекция Сепсис Синдром Системной Воспалительной реакции на инфекцию Тяжелый Сепсис с 1 органной дисфункцией: - Сердечно-сосудистая - Дыхательная - Почечная - Печеночная - Гематологическая - Поражение ЦНС - Необъяснимый метаболический ацидоз

Критерии СШ(взрослые) Консенсус 2001 • Наличие инфекционного очага или бактериемии • Синдром системной воспалительной реакции • Снижение САД< 90 мм рт ст или более чем на 40 мм рт ст от базового • Признаки снижения периферического кровообращения(симптом «белого пятна» ) • Отсутствие эффекта от инфузии и необходимость использования вазопрессоров

Критерии СШ(дети) Консенсус 2001 - Наличие инфекционного очага или бактериемии - Синдром системной воспалительной реакции - Снижение уровня сознания - Симптом «белого пятна» более 2 секунд - Снижение диуреза

Cепсис: ключевые положения 1. Сепсис – патологический процесс, характеризующийся определённым симптомокомплексом 2. Сепсис – как правило, осложнение локального инфекционного-воспалительного процесса 3. Сепсис – возможный клинический вариант течения инфекции

Бактериемия и сепсис • Бактериемия и образование пиемических очагов - возможные клинические варианты течения сепсиса, определяемые характером микрофлоры, локализацией очага инфекта, особенностями пациента • Отсутствие бактериемии не должно влиять на постановку диагноза

Диагностика сепсиса Наиболее надёжным образом диагноз сепсиса устанавливается на основании следующих признаков: 1. Клинические проявления инфекции и выделение возбудителя 2. Наличие ССВР 3. Маркеры системного воспаления: прокальцитонин

Прогормоны – маркеры сепсиса Прокальцитонин Провазопрессин Проадреномедуллин Пронатрийуретический пептид

Экспрессия генов контролирующих синтез прокальцитонина

Прокальцитонин(РСТ) В норме в плазме отсутствует или до 0, 05 нгмл Содержание в крови увеличивается при сепсисе бактериальной природы • Концентрация коррелирует с тяжестью сепсиса - Локальная инфекция –до 0, 5 нгмл - Сепсис – 0, 5 – 2 нгмл - Сепсис с ПОН - 2 нгмл - Септический шок > 10 нгмл

Диагностическое значение прокальцитонина у новорожденных с подозрением на сепсис Особенности Уровень ПКТ у новорожденных принимает нормальные значения (< 0, 5 нгмл) к 48 часам после рождения Содержание ПКТ может повышаться при ОРДС, после клинической смерти, асфиксии, церебральном кровоизлиянии

Интенсивная терапия

Интенсивная терапия тяжёлого сепсиса и шока • Начальный этап (до 6 часов с момента постановки диагноза) - Инфузия, катехоламины - АБТ - Идентификация источника инфекции. Решение вопроса об операции • Продолжение интенсивной терапии - органно-системная поддержка - адъювантная терапия

Антибактериальная терапия начальный этап • Начать вв АБТ в течение 1 -го часа: • Выбор АБП широкого спектра в моно варианте или комбинации для расширения спектра действия • Ежедневная оценка эффективности АБТ • Рассмотреть возможность комбинированной АБТ при сепсисе у лиц с нейтропенией и P. aeruginosa • При старте с комбинации АБТ провести де-эскалацию через 3 -5 дней по результатам бак. исследования • Обычная длительность АБТ – 7 -10 дней

Роль времени старта адекватной антимикробной терапии при септическом шоке База данных – 2731 пациент с септическим шоком 1989 – 2004 гг 1 -й час 2 -й час от развития шока – ОШ = 1. 67(1. 1 -2. 5) Повышение риска смерти на 12% от исходного с каждым часом, к 36 часа ОШ=92, 5 (44, 9 – 190, 5) Рост летальности происходит вне зависимости от этиологии сепсиса, локализации первичного очага A. Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34: 1589

Интенсивная терапия • Санация очага инфекции • Ранняя адекватная антибиотикотерапия • Органно-системная поддержка - респираторная (ингаляции О 2 ; НИВЛ; ИВЛ) - гемодинамическая - нутритивная - почечная заместительная терапия

Как построить правильный алгоритм АБТ? Что принять во внимание? • Локализация первичного инфекционного очага • Место возникновения инфекции(внебольничная, вне ОРИТ, ОРИТ) • Тяжесть сепсиса (характер и выраженность органной дисфункции) • Предшествующее получение АБП • Данные по этиологической структуре госпитальных инфекций и уровне резистентности возбудителей к АБП в конкретном отделении.

Внебольничный сепсис Локализация очага Брюшная полость, малый таз Этиология Энтеробактерии ( E. coli, K. pneumonia, Proteus spp. , Enterobacter) Неклостридиальные анаэробы(Bacteroides) Enterococcus faecalis Схема эмпирической АБТ Цефепим + метронидазол Цефтриаксон + метронидазол Пиперациллинтазобак там(Тазоцин) Эртапенем(инванз) Моксифлоксацин (авелокс)

Внебольничный сепсис Локализация очага Лёгкие Этиология Схема эмпирической АБТ Пневмококк Клебсиелла Гемофильная палочка Стафилококк Левофлоксацин, Моксифлоксацин Цефтриаксон или цефотаксим + макролиды (азитромицин, кларитромицин)

Внебольничный сепсис Локализация очага МВП Этиология Схема эмпирической АБТ ЦС-3 -4, Кишечная палочка Ципрофлоксацин 85%

Внебольничный сепсис Локализация очага Этиология Стафилококки Кожа и мягкие Стрептококки Бактероиды ткани, кости Схема эмпирической АБТ -Ингибиторзащищённые пенициллины (амоксиклав, трифамокс, тазоцин); -Цефазолин +метронидазол -Пенициллин + клиндамицин

Госпитальный сепсис Локализация очага Этиология Бактерии с Брюшная множественной полость устойчивостью к Лёгкие АБП: Кожа и мягкие Энтеробактерии (БЛРС+) ткани Р. aeruginosa Acinetobacter spp. S. aureus - MR Схема эмпирической АБТ Имипенем, меропенем цефтазидим +амикацин +метронидазол +ванкомицин или линезолид

Госпитальный сепсис Локализация очага этиология Staph. epidermidis Катетерассоциирован MR ная инфекция S. aureus - MR кровотока Схема эмпирической АБТ Ванкомицин Линезолид Кубицин

Стратегия гемодинамической коррекции при септическом шоке Целевые параметры в первые 6 часов терапии • ЦВД – 8 -12 мм рт ст • Среднее артериальное давление – не менее 65 мм рт ст • Диурез – более 0, 5 млкгчас • Сатурация гемоглобина крови из верхней полой вены и смешанной венозной крови – не менее 70%

Выбор инфузионных сред • Волемическая терапия кристаллоидами иили коллоидами • 1000 мл кристаллоидов или 300 -500 мл коллоидов за 30 минут до достижения целевых параметров ЦВД • Темп инфузии снижается при резком повышении ЦВД и отсутствии признаков улучшения тканевой перфузии

Влияние ГЭК на гемостаз ГЭК 450/0. 7 Сильно ГЭК 200/0. 62 ГЭК 200/0. 5 ГЭК 70/0. 5 ГЭК 130/0. 4 -

Сосудистая поддержка Норадреналин и допамин – препараты первого выбора для коррекции артериальной гипотонии при септическом шоке

Инотропная поддержка ДОБУТАМИН 5 -20 мкг кгмин Показания ЦВД > 15 мм рт ст Sсv. O 2(сатурация гемоглобина кислородом в крови из верхней полой вены) < 70%

Развитие синдрома капиллярной утечки Лейкоциты “ Селектины E/P Приближение” (ELAM, GMP-140) Иммуноглобулин (VCAM, ICAM) “Адгезия” Клетки эндотелия Протеазы свободные радикалы Миграция в ткани Активация воспаления, повреждение тканей/отек ПОН Cardiac

Электронная микроскопия: эндотелий в нормальном состоянии Donald Mc. Donald 1999

Электронный микроскопия эндотелия : На фоне системной воспалительной реакции

Гипоальбуминемия при сепсисе Внутрисосудистый 120 г Интерстициальный 240 г Капиллярная утечка: Отсутствие градиента альбумина между двумя пространствами Вывод: У пациента с сепсисом наличие гипоальбуминемии является синонимом выраженной капиллярной утечки 30 г/л 12 г/л Изначально дефицита альбумина нет Метаболизм / Синтез

Свежезамороженная плазма Клинические доказательства для облигатного включения СЗП в схему терапии отсутствуют Трансфузия СЗП рекомендуется при наличии доказательств коагулопатии потребления со снижением содержания факторов свёртывания, с увеличением ПТВ или АЧТВ в сочетании с клинически манифестированным кровотечением или без такового перед инвазивными процедурами

Методы заместительной почечной терапии При развитии острой почечной недостаточности - Гемодиализ - Гемофильтрация

Адъювантная терапия

Сепсис- системный ответ на инфекцию

Стероиды Пациентам с септическим шоком к терапии может быть добавлен Гидрокортизон 200300 мгсутки в течении 5 - 7 дней постоянная инфузия или дробно по 100 мг х 3 раза сутки При менигококцемия с шоком – дексаметазон 16 мгсутки

Гидрокортизон при септическом шоке • Ингибирование синтеза и секреции NO и провоспалительных цитокинов • Гидрокортизон синтетический аналог кортизола. Кортизолу принадлежит ключевая роль в регуляции сосудистого тонуса и поддержании целостности эндотелия Поддержание естественной адаптивной реакции на стресс

Контроль гликемии Поддержание уровня гликемии менее 8, 3 - 10 ммольл

Повреждающие эффекты гипергликемии • • Снижение антиокислительной активности Повышение содержания супероксида, NO Стимуляция синтеза пероксинитрита Снижение функциональной активности ПЯН, фагоцитарной активности, опсонизации Повреждение эндотелия Структурно-функциональная альтерация митохондрий Гликозилирование Ig. G Гликозилирование коллагена

Заместительная иммунотерапия Внутривенные иммуноглобулины (Ig. G + Ig. M) - Пентаглобин 5 млкгсутки в течение 3 -х дней • Ограничение избыточного действия провоспалительных цитокинов • Повышение клиренса эндотоксина (LPS) и стафилококкового суперантигена • Устранение феномена анергии

Роль иммуноглобулинов при сепсисе • Нейтрализация токсинов и других компонентов бактериальной клеточной стенки • Повышение клиренса LPS • Снижение органной бактериальной колонизации • Усиление фагоцитоза • Увеличение бактерицидности плазмы • Ограничение митогенной способности бактерий • Снижение синтеза провоспалительных и повышение уровня антивоспалительных цитокинов K. Werdan NEJM 2001; 345: 747 -755

Активированный Протеин C (ЗИГРИС) Коагуляционный каскад Тканевой фактор Активированный протеин С Фактор VIIIa IL-6 IL-1 TNF- блокада Фактор Va Инактивир ует Activated Protein C Тромбин блокада Нейтрофил IL-6 Воспалительный ответ на инфекцию PAI-1 Inactivatio n Моноцит Тканевой фактор Активированный протеин С Блокирует Эндотелий Инактивир ует Подавляет фибринолиз TAFI Фибрин ction Redu lling of Ro Активированный протеин С Тромботический ответ на инфекцию Фибринов ый тромб Фибринолиз

Нарушение гемостаза при системном воспалении Carvalho AC, Freeman NJ. J Crit Illness. 1994; 9: 51 -75; Kidokoro A et al. Shock. 1996; 5: 223 -8; Vervloet MG et al. Semin Thromb Hemost. 1998; 24: 33 -44.

Профилактика тромбоэмболических осложнений • Эноксипарин(клексан) – 40 – 80 мгсутки • Фраксипарин 0, 3 - 0, 6 мл х 2 разасутки • Стандартный гепарин 5000 х 3 рсутки

Гепарины: фармакокинетика, фармакодинамика, осложнения Гепарин стандартный Молекул. масса Коктейль из 100 молекул различной ММ(4 -20 Кда) Биодоступность вариабельная Анти- IIХа акт-ть Функция тромбоцитов 1: 1 ингибирует активность Низкомолекуля рный гепарин. 4 -6 КДа высокая 1: 2 -4 +- Доза завиc. (Т 12) Да Нет Индививидуальная чувствительность Да Нет

Зависимость антитромботической активности (анти Х фактор) от молекулярного веса Антитромботическая активность 200 Анти- Xa активность Общая антикоагуляционная активность (анти-IIa) 100 PM 5000 10 000 15 000 20 000

НМГ с молекулярным весом меньше 5400 дальтон обладают преимущественно антитромботической активностью (анти Х фактор) PM

При подкожном введении НМГ демонстрируют более высокую биодоступность, чем НФГ Fareed et al. 1988

Низкомолекулярный гепарин при ТГВ эффективнее и безопаснее нефракционированного гепарина НМГ против НФГ , Отношение Рисков (ОР) с 95% доверительным интервалом (20 сравнительных исследований, n=3333) • Повторные ТЭЛА 0. 13 • Рост тромба OР = 0. 65 [0. 44 to 0. 96], p • Кровотечения. OР = 0. 59 [0. 35 to 0. 98], p • Общая смертность 0 OР = 0. 77 [0. 55 to 1. 08], p = OР = 0. 70 [0. 50 to 0. 98], p 0. 5 1 1. 5 2 2. 5 Leizorovicz et al, Drugs 1996; 52 Suppl: 30 -7

Новые технологии, новые препараты

Селективная сорбция эндотоксина 1. 2. Сорбция на полимиксине (Япония) Сорбция на синтетических волокнах(Швеция)

CЕЛЕН(Se) • Повышение активности селеноэнзимов (глутатионпероксидазы и тиоредоксин- редуктазы) • Торможение образования свободных радикалов и активных форм кислорода • Стимуляция синтеза Cеленопротеина Р, защищающего эндотелий от оксидативного повреждения • Снижение синтеза и секреции провоспалительного цитокина TNF- , и молекул адгезии • Подавление активности ядерного фактора NF-k. B

Новая идея - модулировать состав AК в мембранах клеток воспаления посредством изменения липидного состава питания Нутриенты обогащённые Омега – 3 жирными кислотами и антиоксидантами - GLA EPA GLA AК AК EPA GLA Оксепа ЦЕЛЬ: меньше AК в клеточной мембране