Семейный эритроцитоз Диагностический алгоритм при эритроцитозах Кичигин В

Семейный эритроцитоз. Диагностический алгоритм при эритроцитозах Кичигин В. А. 1

n Семейный наследственный эритроцитоз (СНЭ) – редкая группа наследственных заболеваний, которая характеризуется увеличением массы эритроцитов. 2

Механизм передачи сигнала через рецептор ЕРО О 2 сенсор (гипоксия) Стимуляция эритроидных предшественников ? STAT-5 ЕРО ген (хромосома 7) ЕРО HIF-1 Присоединяется к 3 -области ЕРО гена и усиливает транскрипцию ЕРОR (димеризация) ЕРОR фосфориляция JAK-2 Активация НСР ЕРОR дефосфориляция Инактивация HIF – индуцированный гипоксией фактор 1 ЕРО – эритропоэтин ЕРОR – рецептор эритропоэтина JAK-2 – тирозинкиназа НСР – фосфатаза гемопоэтических клеток 3

Варианты семейных эритроцитозов n 1 тип Наследование аутосомно-доминантное. Исключается истинная полицитемия и вторичная полицитемия. Уровень ЕРО не повышен. Эритроидные предшественники имеют повышенную чувствительность к ЕРО, либо имеет место нарушение пострецепторного ответа. 4

n Вторичный СНЭ развивается в результате аномалии кислородсенсорного сигнального пути. В норме анемия и гипоксемия приводят к гипоксии фиксируемой почечными кислородными сенсорами, расположенными в почечных межканальцевых интерстициальных клетках. Гипоксическая стимуляция кислородсенсорного сигнального пути приводит к увеличению продукции HIF (индуцированный гипоксией фактор 1), кот является главным энхансером транскрипции гена ЕРО. 5

Варианты семейных эритроцитозов n 2. 1 тип. (вторичный) СНЭ с аномальным гемоглобином и повышенным сродством к кислороду. В настоящее время известно 13 мутаций гена а-глобина и 60 мутаций гена в-глобина, приводящих к повышению сродства гемоглобина к кислороду. Наследование идет аутосомно-доминантным путем. Аномальные гемоглобины стабильны, не влияют на насыщение гемоглобина кислородом в тканях, но обуславливают сдвиг влево с уменьшением диссоциации гемоглобина и отдачи кислорода в ткани. Снижение поступления кислорода в ткани приводит к повышению продукции ЕРО и росту эритроцитов в периферической крови. Процесс идет до тих пор пока не наступит равновесие между количеством поступающего в ткани и кислорода и потребностью в нем тканей. 6

Варианты семейных эритроцитозов n 2. 2 тип. (вторичный) Реже причиной вторичных эритроцитозов является уменьшение продукции 2, 3 -ДФГ, которая способствует диссоциации гемоглобина. В результате нарушается диссоциация гемоглобина и развивается тканевая гипоксия. Данная патология наследуется по аутосомнорецессивному типу. 7

Варианты семейных эритроцитозов n 3 тип Наследственный эритроцитоз Чувашии (чувашский эритроцитоз, эритроцитоз Средней Волги). Из-за отсутствия генетических изменений гена ЕРО и ЕРОR, 2, 3 -ДФГ на современном этапе предлагается отнести СНЭ к вторичному СНЭ в результате аномалии кислородсенсорного сигнального пути или пути превращения ангиотензина. 8

n Случаи заболевания начали регистрироваться с 60 -х гг. и к 1977 г. описано 103 случаев из 79 семей. Случаи данного заболевания регистрируются кроме Чувашии в Мордовии, Марий Эл, Татарстане, Башкирии, Удмуртии. Это относит чувашский эритроцитоз к самому распространенному СНЭ в мире. На территории Чувашии СНЭ зарегистрирован только у лиц чувашской национальности. 9

Генетика СНЭ Мутация, приводящая к развитию эритроцитоза у чувашей, выявлена в гене VHL (аномалии хромосомы 3 р25), , который является геном-супрессором опухолевого роста. его патология связана и с множественными костными дефектами. При мутациях в нем у больных с синдромом VHL развиваются опухоли. 10

Генетика СНЭ Однако, ни у больных эритроцитозом (гомозиготных носителей мутации), ни у их родственников гетерозиготных носителей опухоли не обнаружены. Аномалия хромосомы 11 q 23, считается защитной в плане проявлений онкогенности гена VHL 11

n Основная клиническая симптоматика обусловлена плеторой, повышенной вязкостью крови, нарушением микроциркуляции. Наиболее часты жалобы на головную боль, утомляемость, боли в нижних конечностях и в области сердца. Умеренная гепатоспленомегалия обусловлена повышенным кровенаполнением этих органов (конгестивная спленомегалия). У подавляющего большинства больных диагностика данного заболевания происходит до 19 лет. 12

Симптомы эритроцитоза Средней Волги Симптом Встречаемость, % Красный цианоз 100 Умеренная гепатомегалия 33 Незначительное увеличение селезенки Синдром барабанных палочек и часовых стекол 12, 6 30 Геморрагии 24, 3 Тромбозы 9, 7 Варикозное расширение вен 18, 4 Физическое недоразвитие 22, 3 Язвенная болезнь 6, 8 13

n Гематокрит у большинства пациентов от 71 до 90%, вязкость выше 8, в норме до 5, 3. Несколько повышен Bi, очевидно за счет большей массы эритроцитов. Мочевая кислота в норме. В нейтрофилах снижена активность щелочной фосфатазы. Уровень ЕРО повышен у детей, у родителей находится в норме. Кислородотранспортная функция крови не нарушена, при замедлении тока крови может быть даже усиленная диссоциация Hb. O 2, что снижает тканевую гипоксию. 14

n У всех пациентов в трепанобиоптате выявлены гиперплазия эритроидного ростка, перестройкой костной ткани с повышенной резорбцией кости и истончением костных балок, расширение просветов синусов с заполнением их гемолизированными эритроцитами, участками кровоизлияний, микротромбозами. 15

Клинико-гематологические признаки истинной полицитемии и семейнонаследственного эритроцитоза Симптомы Истинная полицитемия Семейно-наследственные эритроцитозы Эритроцитоз В 93% случаев В 100% случаев Количество лейкоцитов Увеличено в 45 Нормальное или уменьшено — 65% случаев Нейтрофилез В 75— 80% случаев Отсутствует Гистологическа я картина Трехростковая гиперплазия Умеренная гиперплазия за счет зрелых форм эритропоэза, относительное уменьшение количества клеток мегакариоцитопоэза Печень Увеличена в 40 Незначительное преходящее увеличение в 34% — 68% случаев 16

Клинико-гематологические признаки истинной полицитемии и семейнонаследственного эритроцитоза (продолжение) Истинная полицитемия Семейно-наследственные эритроцитозы Печень Увеличена в 40— 68% случаев Незначительное преходящее увеличение в 34% случаев Селезенка Прогрессирующее Незначительное преходящее увеличение в 70— 12% случаев 78% случаев Артериальное давление Увеличение в 32 — 35% случаев Снижение в 73% случаев Боли в костях В 30% случаев Отсутствуют Кожный зуд В 43— 64% случаев Отсутствует Возраст больных 80% случаев старше 40 лет 72% больных — дети и юноши Симптомы 17

Протокол 1. Ht <55% (Пограничное увеличение гематокрита) исследование морфологии эритроцитов Морфология ER нормальная. В анамнезе прием диуретиков, курение, дегидратация. Эритроциты гипохромные, микроциты Запрет курения и приема диуретиков на 5 дней, гидратация. Троекратное измерение Hb, Ht Сывороточное железо Нормализация Дефицит Норма Ht > 55% Диагноз Дегидратация, эритроцитоз курильщиков Замаскирова нная эритремия Исключение талассемии Лечение Запрет курения, диуретиков, Гидратация Препараты Fe Ht > 55% Протокол 2. Ht >55% 18

Протокол 2. Ht >55% Определение МЦЭ с помощью метки Cr 51, ОЦП (объем циркулирующей плазмы) с альбумином меченым I 125, I 131 МЦЭ норма или на 25% выше МЦЭ выше более чем на 25% предполагаемой массы на рост и массу Относительный эритроцитоз Абсолютный эритроцитоз Коррекция причинных факторов: курения, диуретиков, ожирения. Лечение АГ. Есть признаки эритремии Эти признаки отсутствуют Изолированный эритроцитоз Сцинтиграфия селезенки Норма Спленомегалия Протокол 3 Протокол 5 19

Протокол 3 Исследование больных с изолированным эритроцитозом Пропорциональна ли МЦЭ высоте проживания, измеряется сатурация, СОНВ к концу дня, Р 50 НВ в крови Генерализованная тканевая гипоксия Все в норме Некомпенсаторный эритроцитоз. Протокол 4 Вторичный (гипоксический) эритроцитоз Гипоксемия в покое, после физ упражнений, при вдыхании 100% О 2 Болезни легких, синие пороки Гипоксемия в положении лежа Увеличение СОНВ Снижение Р 50 при нормальном НВСО Гемоглобин с высоким сродством к кислороду или дефицит 2, 3 - ДФГ Синдром сонных апноэ Эритроцитоз курильщиков Уровень 2, 3 – ДФГ, изучение гемоглобина 20

Протокол 4. План исследования больных с некомпенсаторным (не гипоксическим) эритроцитозом Выяснить не получал ли больной терапию андрогенами, кобальтом, эритропоэтином. Если нет, исключить локальную ишемию почек (рентгенограммы почек, мочеточников, мочевого пузыря, скенограмма почек, УЗИ почек. Норма 1. 2. 3. 4. 5. Исключение паранеопластического синдрома с автономной продукцией эритропоэтинов или андрогенов Исследование почек Исследование печени Исследование головного мозга Гинекологическое исследование Эндокринологическое обследование Нарушения Локальная ишемия почек: гидронефроз, пиелонефрит, трансплантат почек, стеноз почечных аретрий Данных в пользу этих заболеваний нет Уровень эритропоэтина повышен Анамнез: наличие в семье братьев и сестер с аналогичным заболеванием, развитие заболевания с детства – Семейный эритроцитоз 21

Протокол 5. План исследования больных у которых эритроцитоз сочетается с панмиелозом Эритроцитоз. Грушевидные эритроциты. Нормобластоз Тромбоциты > 400 000 Базофилы > 65 на 1 мкл. Лейкоцитоз > 12 000 , нейтрофилы > 7 000, сдвиг влево Спленомегалия Уровень В 12 связ белка Уровень нейтрофильной эластазы При отсутствии критериев за эритремию эритроцитоз считается неклассифицируемым 22