Сахарный диабет: определение понятия, критерии диагностики, патогенез, терапии Ассистент кафедры эндокринологии и диабетологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова Шишкова Юлия Андреевна
Данные IDF за 2015 год • 415 миллионов человек с СД • Каждый 11 взрослый имеет СД • 318 млн. человек имеет НТГ • Каждые 6 секунд умирает человек от СД или его осложнений • 1 из 7 новорожденных испытывал воздействие гестационного СД матери • К 2040 г. – прогнозируется рост до 642 млн. человек.
Определение • Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических (обменных заболеваний), характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. • Хроническая гипергликемия при СД сочетается с повреждением, дисфункцией и развитием недостаточности различных органов, преимущественно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. (ВОЗ, 1999 г. )
Классификация СД (ВОЗ, 1999; ADA 2010) 1. Тип 1 (разрушение β клеток, приводящее к абсолютному дефициту инсулина): А. Иммуноопосредованный В. Идиопатический 2. Тип 2 • (с преимущественной инсулинорезистентностью и относительной недостаточностью инсулина • с преимущественным нарушением секреции инсулина, сочетающимся с инсулинорезистентностью или без нее).
• NB! Больным с любой формой диабета может потребоваться инсулинотерапия на какой-либо стадии их заболевания. Подобное применение инсулина не может быть само по себе основанием для отнесения больного к какому-либо классу.
• NB! Из современной классификации СД исключены термины инсулинзависимый и инсулиннезависимый СД как не отражающие истинные патогенетические механизмы (оставлены – СД 1 и 2 типа). Это подчеркивает тот факт, что необходимость в инсулинотерапии обусловлена не только принадлежностью к СД 1 типа, но определяется целым рядом причин и при СД 2 типа.
Классификация СД (ВОЗ, 1999; ADA 2010) 3. Другие специфические типы • Генетические дефекты, вызывающие нарушение функции β-клеток • Генетические дефекты, вызывающие нарушение действия инсулина • Заболевания экзокринной части поджелудочной железы • Эндокринопатии • Инфекции • Редкие формы иммунологически опосредованного СД • Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с СД
Классификация СД (ВОЗ, 1999; ADA 2010) • 4. Гестационный диабет (возникает во время беременности) NB! Кроме манифестного СД.
Диагностика СД(1) Диагностические критерии СД и других нарушений гликемии (ВОЗ 1999, 2013)
Диагностика СД (2)
Диагностика СД (3) Сахарный диабет 1. ГПН ≥ 7, 0 ммоль/л 2. и/или 2 ч. ГП ≥ 11, 1 ммоль/л 3. СГП ≥ 11, 1 ммоль/л 4. Hb. A 1 c ≥ 6, 5% Нарушенная толерантность к глюкозе • ГПН < 7, 0 ммоль/л и 2 ч. ГП ≥ 7, 8 ммол/л, но < 11, 1 ммоль/л Нарушенная гликемия натощак • ГПН от 6, 1 до 6, 9 ммоль/л и 2 ч. ГП < 7, 8 ммоль/л (если 2 ч. ГП не определяется, то статус сомнителен, так как нельзя исключить СД и НТГ Гестационный СД • Натощак ≥ 5, 1 ммоль/л и < 7, 0 моль/л • или через 1 час в ходе ПГГТ ≥ 10 ммоль/л • или через 2 часа в ходе ПГГТ ≥ 8, 5 ммоль/л
Категории определения случайной глюкозы плазмы (СГП) • СГП < 5, 6 ммоль/л – СД маловероятен • СГП ≥ 5, 6 ммоль/л и < 11, 1 ммоль/л – СД возможен • 2 ч. ГП ≥ 11, 1 ммоль/л – СД вероятен (диагноз должен быть подтвержден)
Категории определения случайной глюкозы плазмы (СГП)
Требования к подтверждению диагноза • Отличаются у лиц, имеющих выраженные симптомы СД, и лиц без таковых • Гипергликемия, выявленная при наличии острой инфекции, травмы или стресса может быть транзиторной и не должна сама по себе относиться к диагнозу СД • У лиц без симптомов диагноз СД не должен ставиться на основании однократно определенного ненормального значения глюкозы. Необходимо подтверждение значением глюкозы в диабетическом диапазоне либо натощак, либо случайно, либо в ходе ПГТТ. • Если диагноз не подтвержден, необходимы дальнейшие периодические тестирования
Требования к подтверждению диагноза (2) • У лиц с симптомами гипергликемии однократное случайное определение глюкозы в диагностическом диапазоне (> 11, 1 ммоль/), достаточно для диагностики СД • проведение ПГТТ необходимо в случае случайного определения глюкозы между подтверждающими и исключающими СД (> 5, 6 ммоль/л, но < 11, 1 ммоль/л) значениями (при этом значение глюкозы натощак находится ниже уровня, определенного для СД)
ПГТТ как диагностический тест (ВОЗ, 2006) • Определение ГПН не дает возможности диагностировать около 30% случаев ранее не диагностированного СД • ПГТТ – единственный способ выявления лиц с НТГ • ПГТТ – часто необходим для подтверждения или исключения НТГ у лиц с отсутствием симптомов • ПГТТ должен проводиться у лиц с уровнем ГПН 6, 1 6, 9 ммоль/л для подтверждения статуса толерантности к глюкозе
Гликированный гемоглобин (Hb. A 1 c) как критерий диагностики СД В 2011 году ВОЗ одобрила использование Hb. A 1 c ≥ 6, 5 % как диагностического критерия СД. NB! Нормальным считается уровень Hb. A 1 c до 6, 0 %.
Гликированный гемоглобин • Хроническая гипергликемия неферментативное гликозилирование белков • Возрастает доля гликированных фракций гемоглобина • Определение уровня Hb. A 1 c – объективная оценка состояния углеводного обмена наряду с данными самоконтроля гликемии • Фактически отражает (но не равен по значению) усредненных уровень гликемии за 2 3 предшествующих месяца. • Рекомендуемая частота оценки 1 раз в 3 месяца.
Критерии для обследования на СД среди взрослых лиц группы риска (рекомендации ADA, 2011) 1. Обследование должно предусматриваться для всех взрослых лиц с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 25 кг/м 2) и дополнительными факторами риска • Ведущие малоподвижные образ жизни • Имеющие родственников первой степени родства с СД • Принадлежащие к этническим популяциям высокого риска • Женщины, родившие ребенка с массой более 4 кг или имевшие диагноз гестационного СД • Имеющие гипертензию (140/80 мм рт. ст. и выше или антигипертензивная терапия ) • имеющие уровень ЛПВП < 0, 90 ммоль/л и/или уровень ТАГ более 2, 82 ммоль/л • Женщины с синдромом поликистозных яичников • Ранее имевшие НТГ или НГН • имеющие другие клинические проявления, связанные с инсулинорезистентностью, например acantosis nigricans • Имеющие сердечно сосудистые заболевания
Критерии для обследования на СД среди взрослых лиц группы риска (рекомендации ADA, 2011) 2. При отсутствии вышеописанных критериев обследование на СД должно быть предусмотрено для всех лиц старше 45 лет. 3. Если результат отрицательный, тестирование следует повторять через 3 летние интервалы или чаще в зависимости от первоначальных результатов и наличия факторов риска.
Требования к формулировке диагноза при СД
Клиническая картина СД Симптомы выраженной гипергликемии: • полиурия • полидипсия • снижение массы тела • полифагия (иногда) • расплывчатость зрения • склонность к инфекциям • Фурункулез, остеофолликулит, панариции, паронихии, грибковые поражения слизистых оболочек и ногтей • Прогрессирующий кариес, пародонтоз, альвеолярная пиорея • Остеопороз • Диабетическая остеоартропатия
Клиническая картина СД 2 типа Развитие постепенное (как правило) лица старше 40 лет может не быть типичных клинических признаков СД. жалобы неспецифичные (слабость, утомляемость, снижение памяти) Выявление случайное или при диспансеризации в связи с заболеваниями, сочетающимися с СД Симптомы гипергликемии – при потере 50% функциональной массы β клеток Наследственная предрасположенность к СД и ожирению Указание на гестационный сахарный диабет или рождение ребенка массой более 4 кг Диагностика поздних осложнений возможна одновременно с выявлением СД 2
СД 2 типа: этиология и патогенез СД 2 типа – метаболическое заболевание, развивающее вследствие нарушения секреции инсулина или сниженной чувствительности тканей к действию инсулина (т. е. инсулинорезистентности)
Факторы риска развития СД 2 типа Внешние (модифицируемые) • Избыточная масса тела и ожирение (особенно абдоминальный тип); • Низкая физическая активность; • Высококалорийное питание Не модифицируемые • Пожилой возраст • Нарушенное внутриутробное развитие • Наследственная предрасположенность к СД 2 типа
Физиологические эффекты инсулина на уровне клеток Инсулин стимулирует • • Захват глюкозы Синтез гликогена Захват аминокислот Синтез ДНК Синтез белка Синтез жирных кислот Транспорт ионов Инсулин подавляет Липолиз Глюконеогенез Апоптоз
Патогенетические механизмы СД 2 Инсулинорезистентность (ИР) – нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. ИР мышечной ткани – снижение поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации. ИР жировой ткани – резистентность к антилиполитическому действию инсулина, что приводит к накоплению СЖК и глицерина. Из СЖК в печени происходит синтез атерогенных ЛОНП. ИР ткани печени – снижение синтеза гликогена и активация гликогенолиза, глюконеогенеза (из аминокислот, пирувата, лактата, глицерина). Вследствие этих процессов дополнительная глюкоза поступает в кровоток.
Патогенетические механизмы СД 2 Инсулинорезистентность NB! ИР тканей не всегда сопровождается развитием СД 2 типа, но является тем провоцирующим фактором, который «проверяет на прочность» функциональную способность β клеток поджелудочной железы.
Патогенетические механизмы СД 2 Инсулинорезистентность Длительное время сохраняющаяся ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина β клетками (гиперинсулиемией), что поддерживает нормогликемию. При истощении β клеток в первую очередь страдает функция быстрой секреции инсулина в ответ на пищевую нагрузку (т. е. 1 фаза секреции инсулина), в то время как 2 ая фаза (базальной секреции инсулина) остается избыточной. Развившаяся гипергликемия еще больше усиливает ИР периферических тканей и подавляет инсулинсекреторную функцию β клеток. Это механизм глюкозотоксичности.
Патогенетические механизмы СД 2 Снижение секреции инсулина Нарушения секреции инсулина при СД 2 типа 1. снижение секреции инсулина в ответ на глюкозу и другие стимуляторы 2. Нарушение пульсаторной секреции инсулина 3. Нарушение превращения проинсулина в инсулин, с повышением содержания проинсулина. У больных с СД 2 типа снижение массы β клеток может достигать 20 -40%. Возможные причины: 1. Генетически запрограммированные повышенный апоптоз и сниженная регенерация β клеток. 2. Усиление апоптоза вследствие повышенной секреции инсулина 3. Избыточная секреция амилина может приводить к амилоидозу островков
Снижение функции β-клеток
Патогенетические механизмы СД 2 Снижение секреции инсулина NB! В основе развития СД 2 типа лежит выраженная инсулинорезистентность. Но при отсутствии дефекта секреции инсулина она сама по себе никогда не приведет к развитию СД. Поэтому функциональная неполноценность β клеток поджелудочной железы является пусковым моментом в развитии СД 2 типа.
Патогенетические механизмы СД 2 Сниженнный инкретиновый эффект Инкретины – это гормоны ЖКТ, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. Инкретиновый эффект – при пероральной нагрузке глюкозой секреция инсулина в 1, 5 2 раза, чем в ответ на внутривенную нагрузку аналогичным количеством глюкозы и при одинаковом уровне гликемии. Разница в секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную на грузкиглюкозой называют «инкретиновым эффектом»
Инкретиновый эффект
Инкретины 1. Глюкозозависимый инслулинотропный полипептид (ГИП) 2. Глюкагоноподобный петид 1 типа (ГПП 1) Физиологические эффекты • Потенециирование глюкозозависимой секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Инсулинотропный эффект носит глюкозозависимый характер. • Воздействуя на ядра гипоталамуса, способствует быстрому насыщению, уменьшению количества потребляемой пищи снижению веса. • Замедление скорости опорожнения желудка
Роль ГПП-1 в регуляции гомеостаза глюкозы у человека
Инкретиновый эффект при СД 2
Патогенетические механизмы СД 2 Сниженнный инкретиновый эффект NB! Сниженный инкретиновый эффект является одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2. Недостаточное действие инкретинов приводит к снижению глюкозозависимой секреции инсулина и отсутствию глюкозозависимого подавления секреции глюкагона в ответ на пищевую нагрузку.
Патогенетические механизмы СД 2 Сниженнный инкретиновый эффект NB! Сниженный инкретиновый эффект является одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2. Недостаточное действие инкретинов приводит к снижению глюкозозависимой секреции инсулина и отсутствию глюкозозависимого подавления секреции глюкагона в ответ на пищевую нагрузку.
Патогенетические механизмы СД 2 Дефект секреции глюкагона (Г) После еды секреция глюкагона не подавляется, а остается на 60% выше нормы: постпрандиальная гипергликемия и постпрандиальная гиперглюкагонемия. Дальнейший рост гипегликемии. Причины отсутствия подавления глюкагона: 1. Низкий синтез эндогенного инсулина, который в норме должен подавить секрецию глюкагона. А экзогенно введенный инсулин не попадает в портальный кровоток и не может подавить секрецию глюкагона. 2. Нарушенная чувствительность α клеток поджелудочной железы.
Патогенетические механизмы СД 2 Дефект секреции глюкагона NB! При тяжелом и длительном течении СД 2 наблюдается парадоксальное повышение секреции глюкагона в ответ на гипергликемию, и наоборот – отсутствие стимуляции секреции глюкагона при развитии гипогликемии. Гиперглюкагонемия поддерживает высокий уровень глюкозы крови за счет ее выброса печенью.
Патогенетические механизмы СД 2 Гиперпродукция глюкозы печенью 1) Нарушение печеночных механизмов (захват и превращение предшественников глюконеогенеза в глюкозу – вследствие гиперглюкогонемии и усиление окисления СЖК 2) Внепеченочных (повышенное поступление предшественников глюконеогенеза) NB! Повышение продукции глюкозы печенью – один из основных факторов, ответственный за развитие гипергликемии как натощак, так и после еды.
Патогенетические механизмы СД 2 Глюкозотоксичность «Феномен глюкозотоксичности» . При длительном существовании гипергликемия снижает способность β клеток секретировать адекватные количества инсулина в ответ на введение глюкозы и может увеличивать ИР. NB! Хроническая гипергликемия и глюкозотоксичность являются основными факторами прогрессирования СД 2 и потери инсулинсекретирующей функции β клеток поджелудочной железы.
Этапы прогрессирования СД (GC Weier, 2004) Этап Характеристика функции β-клеток и состояния углеводного обмена I. Компенсация Инсулинорезистентность. Скреция инсулина в норме или повышена. Нормогликемия. Гипертрофия и гиперплазия β клеток. II. Стабильная адаптация Умеренная ГГН (до 5 6, 5 ммоль/л). Начало снижения массы β клеток, первой фазы секреции инсулина. III. Транзиторная (ранняя, нестабильная декомпенсация Гипергликемия более 7 ммоль/л натощак. Прогрессирующая потеря массы β клеток. Отсутвие первой фазы секреции инсулина на нагрузку глюкозой и неглюкозные стимулы. IV. Стабильная декомпенсация Выраженния ГГ (более 16 ммоль/л). Потеря более 50% массы β клеток. Возможно длительное поддержание этой стадии при адекватном контроле гликемии. V. Выраженная декомпенсация ГГ более 20 ммоль/л. Кетоз. Критическая потеря массы β клеток.
Лечение СД 1 типа • Заместительная инсулинотерапия является единственным методом лечения СД 1 типа • Питание и физическая активность учитываются для коррекции дозы инсулина • Обучение и самоконтроль
Инсулинотерапия СД 1 типа В большинстве случаев рекомендуется интенсифицированная (базис болюсная) инсулинотерапия с разделением инсулина на: • Фоновый или базальный (препараты средней продолжительности и длительного и сверхдлительного действия) • Пищевой или прандиальный (препараты короткого и ультракороткого действия) • Коррекционный – для снижения повышенного уровня гликемии (препараты короткого и ультракороткого действия)
Инсулинотерапия СД 1 типа • Коррекция дозы инсулина должна осуществляться ежедневно с учетом данных самоконтроля гликемии в течение суток (3 4 раза) и количества углеводов в пище , до достижения индивидуальных целевых показателей углеводного обмена. • Не существует ограничений в дозе инсулина
Рекомендации по питанию при СД 1 типа • Общее потребление белков , жиров и углеводов при СД 1 типа не должно отличаться от такого у здорового человека • Необходима оценка съедаемых углеводов по системе хлебных единиц (ХЕ) для коррекции инсулина перед едой
Лечение СД 2 типа • • Питание Физическая активность Сахароснижающие препараты Обучение и самоконтроль
Питание • Должно быть частью терапевтического плана при любом варианте медикаментозной терапии. • Учет (но не более) индивидуальных предпочтений пациента • Постепенное формирование правильного стиля питания, а не жесткие диетические ограничения, которым сложно следовать в долгосрочной перспективе.
Питание • Всем пациентам с избыточной массой тела или ожирением рекомендуется ограничение калорийности рациона. Положительный эффект на гликемический контроль, липидный спектр, артериальное давление. • Резкие, нефизиологичные ограничения в питании и голодание противопоказаны • Идеального процентного соотношения калорий из белкой, жиров, углеводов для всех пациентов не существует. Рекомендации формируются на основе анализа дневника питания и метаболических целей. • Как правило, полезным для снижения веса может быть максимальное ограничение жиров, прежде всего животных, и сахаров. Умеренное – сложных углеводов и белков (в размере половинной порции). Неограниченное потребление – продуктов с мин. калорийностью (богатых водой и клетчаткой овощей).
Питание • Учет углеводов важен для хорошего гликемического контроля. Если пациент получает инсулин короткого действия – оптимален подход с обучением подсчету УВ по системе хлебных единиц. В других случаях достаточно практически ориентированной оценки. • Рекомендовано потребление УВ в составе овощей, цельнозерновых. Молочных продуктов, в противовес другим источникам УВ, содержащих дополнительно насыщенные или транс жиры, сахара, натрий. • Продукты , богатые моно и полиненасыщенными жирными кислотами.
Физическая активность (ФА) • Регулярная ФА при СД 2 типа улучшает компенсацию углеводного обмена, помогает снизить и поддержать массу тела, уменьшить ИР и степень абдоминального ожирения, способствует снижению ТГ, повышению тренированностии. • ФА подбирается индивидуально с учетом возраста, осложнений СД, сопутствующей заболеваемости, переносимости. • Рекомендованы аэробные нагрузки 30 60 минут, предпочтительно ежедневно, но не менее 3 раз в неделю. Суммарная продолжительность – не менее 150 минут в неделю.
Физическая активность С осторожностью: • Виды спорта , при которых трудно купировать гипогликемию (Гипо. Г) • Нарушения распознавания Гипо. Г • Дистальная нейропатия с потерей чуствительности и вегетативной Нейропатией • Нефропатия (возможность повышения АД) • Диабетическая ретинопатия • ИБС, болезни органов дыхания, суставов. • Риск ИБС требует проведения ЭКГ, (по показания – нагрузочных проб)
Физическая активность • У больных СД 2 типа, получающих инсулин или препараты, стимулирующие секрецию инсулина (и крайне редко – другие сахароснижающие средства), ФА может вызвать Гипо. Г.
Медикаментозная терапия СД 2 типа Общие принципы начала и интенсификации сахароснижающей терапии • Основа лечения – изменение образа жизни: рациональное питание и повышение ФА • Стратификация лечебной тактики в зависимости от исходного уровня Hb. A 1 c, выявленного при постановке диагноза СД 2 типа • Мониторинг эффективности сахароснижающей терапии по уровню Hb. A 1 c оценивается каждые 3 месяца. Оценивается темп снижения. • Интенсификация сахароснижающей терапии при ее неэффективности (недостижении индивидуальных целей Hb. A 1 c) выполняется не позднее чем через 3 месяца
Определение индивидуальных целей лечения (Hb. A 1 c)
Медикаментозная терапия СД 2 типа 1. Препараты, снижающие ИР периферических тканей – бигуаниды (метформин) – тиазолидиндионы 2. Препараты, стимулирующие секрецию инсулина (секретагоги) – препараты сульфонилмочевины – несульфонилмочевинные секретагоги (глиниды) 3. Средства с инкретиновой активностью – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (и ДПП 4) – агонисты рецепторов ГПП 1
Медикаментозная терапия СД 2 типа 4. Средства, блокирующие всасывание глюкозы в кишечнике Ингибиторы альфа глюкозидаз – Акарбоза 5. Средства, блокирующие реабсорбцию глюкозы в почках Ингибиторы натрий глюкозного ко транспортера 2 типа – дапаглифлозин – эмпаглифлозин – канаглифлозин 6. Инсулины
Препараты, снижающие ИР Бигуаниды (метформин) • 1922 г. Werner и Bell – cинтез • 1957 г. J. Sterne и D. Duval – клини ческие исследования во Франции США – буформин Германия фенформин 1960 е – увеличение сообщений о случаях лактат ацидоза 1970 – е запрет фенформина, В США также метформина до 1995 г 1998 г. Исследование UKPDS – метаболические и кардиоваскулярные преимущества метформина
Механизм действия метформина
Механизм действия метформина • • • повышенной продукции глюкозы печенью посредством глюконеогенеза из лактата и окисления СЖК, липидов. гликогенолиза и повышение синтеза гликогена в печени. Увеличивается время полураспада инсулина в печени , что удлиняет его воздействие на гепатоциты. чувствительности к инсулину периферических тканей – скелетной мускулатуры, меньше – жировой. утилизации глюкозы в кишечнике. Снижение абсорбции глюкозы на 12% и повышение продукции лактата через анаэробный гликолиз. Анорексигенное действие периферического типа – прямой контакт препарата со слизистой ЖКТ
Механизм действия метформина • Замедление всасывания углеводов в кишечнике – сглаживание пиков гликемии после еды. • Улучшает липидный спектр • Влияние на реологию крови и агрегацию тромбоцитов: ускорение тромболизиса, снижение концентрации фибриногена. • концентрации норадреналина и систолического и диастолического АД у лиц с ИР как при наличии СД так без СД. • Подавление неферментного гликозилирования белков и липидов – одного из ведущих механизмов формирования диабетических микроангиопатий.
Плейотропные свойства метформина • Способствует увеличению уровня ГПП – 1 • Снижение онкологической смертности
Титрация дозы • Начальная доза – 500 мг 1 раз в день, во время еды, в завтрак или ужин – 5 7 дней • Если нет побочных эффектов (ПЭ) – 850 мг или 500 мг х 2 раза в день. • Если появление ПЭ (гастроинтестинальные) – возвращение к прежней дозе • Эффективная доза 2000 мг или 850 мг х 3 р/день • Может быть несколько большая эффективность – 2500 мг.
Метформин Место в терапии СД 2 типа • Профилактика СД 2 типа у лиц с НТГ и НГН и ожирением, особенно моложе 60 лет. • Монотерапия в комбинации с диетой и ФА • Комбинация с другими сахароснижающими препаратами при неэффективности монотерапии • Сочетание с любыми сахароснижающими препаратами • При отсутствии противопоказаний может и должен применяться на любых этапах лечения СД – от старта до инсулинотерапии. • Снижение Hb. A 1 c – 1 2%
Метформин Преимущества Низкий риск гипогликемии Не влияет (снижает) массу тела Улучшает липидный профиль Есть фиксированные комбинации с СМ и ДПП 4 Снижает риск ИМ у пациентов с СД 2 типа и ожирением Снижает риск развития СД у лиц с НТГ Потенциальный кардиопротективный эффект (не доказан в комбинации с СМ) • Низкая цена • •
Метформин Недостатки • Желудочно кишечный дискомфорт • Риск развития лактатацидоза (редко)
Противопоказания Метформин • Диабетический кетоацидоз или прекома • ХПН с CКФ менее 45 мл/мин • Острые состояние. потенциально способствующие снижению функции почек (Дегидратация, о. инфекции, шок; йодконтрастные вещества – временная отмена) • Острые или хронические заболевания , сопровождающиеся развитием тканевой гипоксии (сердечная и дыхательная недостаточность, ОИМ или шок, анемия) • Печеночная недостаточность • Беременность и лактация (+/ ) • Хронический алкоголизм
Препараты, снижающие ИР Тиазолидиндионы • – синтетические лиганды PRARγ – рецепторов. • PRAR – это семейство ядерных рецепторов , представляющих собой лиганд активируемые факторы транскрипции целого ряда генов, контролирующих экспрессию и активность ключевых ферментов и транспортных белков липидного и углеводного обмена. • Физиологические активаторы – насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты • Стимуляторы PRARα фибраты
Тиазолидиндионы механизм действия • Модулируют транскрипцию генов , регулирующих метаболизм глюкозы и липидов • В присутствии эндогенного инсулина ведет к повышению транспорта глюкозы и СЖК в ткани • Увеличивают экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера GLUT 1 и GLUT 4, что усиливает утилизацию глюкозы жировой и мышечной тканями • Повышают соотношение мелких адипоцитов, имеющих более высокую чувствительность к инсулину по сравнению с крупными
Тиазолидиндионы • Пиоглитазон – Актос • Росиглитазон – Авандия
Росиглитазон и сердечно-сосудистая безопасность • 2007 г – мета анализ S. Nissen и K. Wolski в New England Journal of Medicine авторами сделан вывод, что терапия росиглитазоном связана с достоверным увеличением риска ИМ и смерти от сердечно сосудистых причин с пограничным уровнем достоверности • Дальнейшие мета анализы с противоречивыми данными • Нужны проспективные клинические исследования • Препарат не запрещен к применению
ТЗД и режим дозирования • Росиглитазон (Авандия) – 4 мг, макс. доза 8 мг • Пиоглитазон (Актос) – 15 мг – макс. оза 45 мг однократно
Тиазолидиндионы Преимущества • Снижение риска сердечно сосудистых осложнений (пиоглитазон) • Низкий риск гипогликемий • Улучшение липидного спектра крови • Потенциальный протективный эффект в отношении бета клеток • Снижают риск развития СД 2 типа у лиц с НТГ
Тиазолидиндионы Недостатки • Прибавка массы тела • Периферические отеки • Увеличение риска сердечно сосудистых событий (росиглитазон)? • Увеличение риска переломов трубчатых костей у женщин • Медленное начало действия • Высокая цена
Тиазолидиндионы Противопоказания • • Заболевания печени Отеки любого генеза Сердечная недостаточность любого ФК ИБС в сочетании с приемом нитратов Кетоацидоз Комбинация с инсулином Беременность и лактация
Тиазолидиндионы Место в терапии СД 2 типа • Разрешены оба препарата • Но все же как монотерапия – пиоглитазон у лиц с выраженной ИР, отсутствием сердечно сосудистых заболеваний, непереносимости других препаратов первой линии.
Препараты, стимулирующие секрецию инсулина (секретагоги)
Препараты сульфонилмочевины Механизм действия
Препараты сульфонилмочевины Преимущества Недостатки • Быстрое достижение эффекта • Опосредовано снижают риск макро микрососудистых осложнений • Нефро и кардиопротекция (Гликлазид МВ) • Невысокая цена • Риск Гипогликемии • Прибавка массы тела • Нет однозначных данных по сердечно сосудистой безопасности
Препараты сульфонилмочевины Глибенкламид • Наиболее выраженное сахароснижающие действие • Наибольшая афинность к СМ рецепторам • Наличие активных метаболитов • Внутриклеточное накопление • Влияние больше на 2 фазу секреции инсулина • Немикронизированная форма – 5 мг. Суточная доза – 5 – 15 мг). Кратность приема – 1 3 р/сутки • Микронизированная форма 1, 75 мг и 3, 5 мг. Сут. доза – 1, 75 – 14 мг. Кратность приема 1 3 раза в сутки • Длительность действия 16 24 часа. • Высокий риск гипогликемии • Не применяется при снижении CКФ менее 60 мл/мин
Препараты сульфонилмочевины Гликлазид • Помимо углеводного обмена влияет на микроциркуляцию • Повышает чувствительность периферических тканей к инсулину • Более мягкое сахароснижающее дейсвие • Более низкий риск гипогликемий • Стимулирует активность мышечной гликогенсинтетазы • Восстанавливает ранний пик секреции инсулина (1 фаза) – снижает постпрандиальную гликемию • Уменьшает пристеночную адгезию и агрегацию тромбоцитов • Замедляет развитие Д. ретинопатии (непролиферативная стадия), уменьшает выраженность протеинурии.
Препараты сульфонилмочевины Гликлазид • Форма выпуска стандартная и с модифицированным высвобождением (МВ) • Метаболизм в печени, экскреция почками на 70% • Т 1/2 – 16 часов • Сут. Доза 80 320 мг. Кратность – 1 2 раза в сутки • Таблетки МВ – сут. доза 30 120 мг. Кратность – 1 р/сутки • Разрешен при почечной недостаточности
Препараты сульфонилмочевины Глипизид • Метаболизм в печени • Стимуляция секреции инсулина в ответ на прием пищи • Есть форма замедленного высвобождения (прием 1 раз в сутки). Длительность действия 24 часа. • Суточная доза 5 20 мг • Отмена при снижении функции почек
Препараты сульфонилмочевины Глимепирид • Более быстрое высвобождение инсулина в ответ на прием пищи • Выведение мочой и с желчью • Разрешен при почечной недостаточности • Снижает риск ретино нейро – и нефропатии • Вероятно, снижает ИР и глюконеогенез • Длительность действия до 24 часов • Вариабельность дозировок
Препараты сульфонилмочевины Гликвидон • Действует во второй фазе секреции инсулина • Снижает порог чувствительности бета клеток для глюкозы • Вероятно снижает ИР • Короткое время действия – 2 3 часа • Выведение: ЖКТ – 95%, почки 5% • Кратность приема 3 раза/сутки • Разрешен прием при ХПН • Суточная доза 15 120 мг
Несульфонилмочевинные секретагоги Глиниды • Механизм действия – тот же • Быстрое и кратковременное связывание с рецептором СМ • Быстрое начало действия – «прандиальные регуляторы» гликемии (через 5 10 минут) • Репаглинид (Ново. Норм) разрешен при ХПН – 0, 5 4 мг х 3 раза в сутки • Натеглинид (Старликс) – 60; 120; 180 мг, суточная доза 120 480 мг. Кратность – 3 4 р/сутки.
Несульфонилмочевинные секретагоги Глиниды Преимущества • Контроль постпрандиальной гликемии • Быстрое начало действия • М. б. использованы у лиц нерегулярным режимом питания Недостатки • Риск гипогликемии сравним с СМ • Прибавка массы тела • Применение кратно приему пищи • Высокая цена
Средства с инкретиновой активностью • Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (агонисты ГПП 1) – синтетический аналог ГПП 1, устойчивый к действию ДПП 4, воздействующий на рецепторы ГПП 1 • Ингибиторы Дипептидилпептидазы – 4 (Ингибиторы ДПП 4) пролонгация действия эндогенного ГПП 1
Ингибиторы ДПП-4 Ингибируют активность фермента ДПП 4 на поверхности эндотелиальных клеток капилляров слизистой кишечника – сохранение активности ГПП 1 и ГИП Эффекты • Глюкозозависимое повышение секреции инсулина • Увеличение биосинтеза инсулина увеличение чувствительности β клеток к глюкозе • Глюкозозависимое снижение секреции глюкагона • Замедление опорожнения желудка • Увеличение массы β клеток (животные модели) • Снижение Hb. A 1 c – 0, 5 1%
Ингибиторы ДПП-4 Непатентовано е название Торговое Суточная доза название/выпуск (мг) аемые дозы, мг Кратность приема в сутки Ситаглиптин Янувия (25; 50; 100) Вилдаглиптин Галвус (50) 50 100 1 2 16 24 Саксаглиптин Онглиза 2, 5 5 1 24 Линаглиптин Тражента 5 1 24 Алоглиптин Випидия (12, 5; 25) 12, 5 25 1 24 Гозоглиптин Сатерекс (20; 30) 1 24 25 100 20 30 Длительность действия (часы) 1 24
Ингибиторы ДПП-4
Агонисты ГПП-1 • Генно инженерные пептиды, гомологичные ГПП 1 человека Эффекты • Глюкозозависимое повышение секреции инсулина • Глюкозозависимое снижение секреции глюкагона • увеличение чувствительности β клеток к глюкозе • Снижение моторики желудка, замедление опорожнения • Благоприятные СС эффекты • Снижение аппетита через воздействие на центры насыщения в ядрах гипоталамуса • Увеличение массы β клеток (животные модели) • Снижение Hb. A 1 c – 0, 8 1, 8%
Агонисты ГПП-1 Непатентованное Торговое название (дозы, мг) Суточная доза, мг Кратность приема (раз/сутки) Длительность действия (часы) Эксенатид 10 20 мкг 2 12 Эксенатид Баета Лонг (2, 0) для – пролонгиро п/к инъекций ванного дейтсвия 1 раз в неделю 168 Лираглютид Виктоза (0, 6; 1, 2; 1, 8 мг) для п/к инъекций 1 24 Ликсисенатид Ликсумия (10; 20 мг) 10 20 для п/к инъекций 1 24 Дулагютид Трулисити (0, 75; 1, 5) – для П/к инъекция 1 раз в неделю 168 Баета (5; 10 мг) для п/к инъекций 0, 6 1, 8
Агонисты ГПП-1
Агонисты ГПП-1 Преимущества • Низкий риск гипогликемии • Снижение массы тела • Снижение АД • Потенциальный протективный эффект в отношении β клеток Недостатки • ЖКТ дискомфорт • Формирование антител (эксенатид) • Потенциальный риск панкреатита (не подтвержден) • Инъекционная форма введения • Высокая цена
Показания к применению агонистов ГПП-1 • ИМТ>30 кг/м 2 и Hb. А 1 c > 7, 5% • ИМТ > 40 кг/м 2 дополнительно к терапии метформином • Морбидное ожирение, апноэ во сне дополнительно к терапии инсулином для предотвращения увеличения массы тела и вероятного снижения дозы инсулина
Агонисты ГПП-1 с осторожностью Злоупотребление алкоголем Гипертриглицеридемия натощак более 6 ммоль/л Желчнокаменная болезнь в анамнезе Прекратить прием при появлении абдоминальной боли При начале лечения эксенатидом в комбинации с См снижение дозы CМ на 50% (искл – Hb. A 1 c > 10%) • Продолжить лечение , если Hb. A 1 c снизился > 0, 5% и/или масса тела более 3%. • • •
Ингибиторы альфа-глюкозидаз акарбоза • Конкурентно ингибирует ферменты ЖКТ, участвующие в расщеплении и всасывании углеводов • Замедление дальнейшего расщепления и всасывания углеводов в дистальном отделе тонкой кишки. В толстой кишке расщепление до углекислого газа и воды. • Уменьшение постпрандиальной гликемии • Уменьшение нагрузки на β клетки, снижение гиперинсулинемии.
Ингибиторы альфа-глюкозидаз акарбоза • СД легкого течения при неэффективности монотерапии, исходный Hb. A 1 с не более 7, 5% • Комбинация со всеми группами ПССП • • • Купирование гипогликемии только глюкозой! Титрация дозы – 50 мг в ужин Оптимальная доза – 300 мг/сутки в 3 приема Максимальная – 600 мг/сутки Побочные эффекты – физиологические, исчезают через 2 3 месяца. Метеоризм указывает на погрешности в диете.
Ингибиторы альфа-глюкозидаз акарбоза • Не влияют на массу тела • Низкий риск гипогликемий • Снижают риск развития СД 2 типа у лиц с НТГ • Снижение риска СС заболеваний • Желудочно кишечный дискомфорт • Невысокая эффективность • Прием 3 раза в сутки
Средства, блокирующие реабсорбцию глюкозы в почках
Средства, блокирующие реабсорбцию глюкозы в почках Непатентованно е название Торговое название. Доза (мг) Суточная доза, мг Кратность прима, мг/сутки Длительность действия, ч Дапаглифлозин Форсига (5; 10) 5 10 1 24 Эмпаглифлозин Джардинс (10; 25) 10 25 1 24 Канаглифлозин Инвокана (100; 300) 100 300 1 24
Средства, блокирующие реабсорбцию глюкозы в почках
Средства, блокирующие реабсорбцию глюкозы в почках Преимущества • Низкий риск гипогликемий • Снижение массы тела • Эффект не зависит от наличия инсулина в крови • Умеренное снижение АД Недостатки • Риск урогенитальных инфекций • Риск гиповолемии • Высокая цена
Средства, блокирующие реабсорбцию глюкозы в почках Противопоказаны при кетоацидозе, беременности, снижении CКФ: • < 60 мл/мин – дапаглифлозин • <45 мл/мин – эмпаглифлозин • < 45 мл/мин – канаглифлозин С осторожностью: • Пожилой возраст • Хронические урогенитальные инфекции • Прием мочегонных средств
Инсулинотерапия при СД 2 типа • • Необходимость инсулинотерапии (ИТ) назначения обусловлена Неуклонным снижением функции β клеток в патогенезе СД 2 типа Более ранним возрастом дебюта СД в популяции LADA диабет (СД 1 типа с поздним началом) MODY диабет
Инсулинотерапия при СД 2 типа Показания • Впервые выявленный СД 2 при уровне Hb. A 1 c > 9% и наличии выраженных симптомов выраженной декомпенсации • У лиц с анамнезом СД 2 – при отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического контроля на фоне лечения оптимальными дозами других сахароснижающих препаратов (СП) и их комбинаций. (Но! Оценить комплаентность у лиц с ожирением и/или продолжающимся набором веса) • Противопоказания к назначению и непереносимость других СП • Кетоацидоз • Оперативное вмешательство, острые интеркуррентные заболевания и обострение хронических (временный перевод на ИТ)
Инсулинотерапия при СД 2 типа • • Перед плановым переводом на ИТ необходимо Обучить пациента методам самоконтроля Предупредить о возможности гипогликемии и информировать о ее симптомах, методах устранения и профилактики Пересмотреть принципы питания Нежелательно назначать дозы более, чем 0, 5 -0, 6 ЕД /кг массы тела (прогрессирование набора массы тела)
Инсулинотерапия при СД 2 типа Препараты Генно инженерные человеческие инсулины (ЧИ) и их аналоги • Короткого действия а) ультракороткого (аналоги ЧИ) б) короткого (простой ЧИ) • Длительного действия • Средней продолжительности (инсулин НПХ, аналоги ЧИ) • Длительного Д (аналоги) • Сверхдлительного Д (аналоги) • Готовые смеси инсулинов короткого или ультракороткого действия и НПХ инсулинов • Готовые комбинации аналогов инсулина сверхдлительного Д и аналогов инсулина ультракороткого Д
Инсулинотерапия при СД 2 типа • Преимущества • Недостатки • Высокая эффективность (снижение Hb. A 1 c на 1 3, 5%) • Снижение риска осложнений • Высокий риск гипогликемии • Прибавка массы тела • Необходимость частого контроля гликемии • Инъекционная форма • Относительно высокая цена
Инсулинотерапия при СД 2 типа
Старт и интенсификация лечения СД 2 при Hb. A 1 c 6, 5 -7, 5%
Старт и интенсификация лечения СД 2 при Hb. A 1 c 7, 6 -9%
Старт и интенсификация лечения СД 2 при Hb. A 1 c >9%
Интенсификация терапии СД и набор массы тела • Снижение Hb. A 1 c на 1% снижает кардиоваскулярный риск на 16 20% • НО! Каждые 5 баллов по шкале ИМТ увеличивают этот риск на 30% • Увеличение веса – ключевой момент метаболического синдрома, а не просто «побочный эффект» лечения • Удержание стабильной массы тела (или снижение веса) – принципиально важная терапевтическая задача при СД. • В ходе лечения необходима оценка не только показателей гликемического контроля, но и веса пациента.
Интенсификация терапии СД и набор массы тела • В терапии СД 2 типа необходим баланс между глюкозоцентрическим и гравицентрическим подходами (концепциями) • Искусство лечения СД 2 типа состоит в способности поддерживать шаткое равновесие между снижением Hb. A 1 c и увеличением массы тела.
Хронические (сосудистые) осложнения СД 1. Диабетические микроангиопатии – изменения сосудов, наблюдаемые при длительном течении СД, характеризуются поражением артериол, капилляров и венул. Диабетическая ретинопатия – специфическое поражение сосудов сетчатки , характеризующееся развитием микроаневризм, кровоизлияний, проявляющееся экссудативным изменением сетчатки, макулопатией и пролиферативным ростом новообразованных сосудов. В конечной стадии ведет к частичной или полной слепоте. Диабетическая нефропатия – специфическое поражение сосудов почек, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, характеризующееся протеинурией, гипертензией с развитием в последующем хронической почечной недостаточности.
Хронические (сосудистые) осложнения СД Диабетические макроангиопатии – поражение сосудов среднего и крупного калибра при СД • ИБС и ее появления • Ишемическая болезнь мозга (инсульты) • Периферические ангиопатии (окклюзионные поражения нижних конечностей)
Хронические осложнения СД Диабетическая нейропатия – наличие симптомов или признаков, свидетельствующих о поражении периферического отдела нервной системы у лиц с СД, у которых исключены другие причины нейропатии. 1. Генерализованные симметричные полинейропатии • Сенсомотрная (хроническая) • Сенсорная (острая) • Гипергликемическая нейропатия 2. Автономная (кардиоваскулрная, гастроинтестинальная, урогенитальная формы) 3. Фокальные и мультифокальные нейропатии 4. Хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатии.
СД 1 типа: этиология и патогенез СД 1 типа – иммуннопосредованная или идиопатическая деструкция β клеток поджелудочной железы, приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности. Для развития СД 1 типа необходимо: 1. Генетическая предрасположенность – ассоциация с определенными областями генома 2. Факторы внешней среды как триггер аутоиммунного поражения β клеток Московской популяции показатель наследуемости для СД 1 типа = 0, 8. Это означает, что развитие СД 1 типа на 80% зависит от наследственной предрасположенности, на 20% – от факторов внешней среды.
СД 1 типа: этиология и патогенез (2) СД 1 типа – полигенное, многофакторное заболевание , приводящее к развитию абсолютного инсулинодефицита, нарушению углеводного, а затем и других видов обмена веществ
Стадийность развития СД 1 типа (по G. Eisenbarth, 1986)
Стадийность развития СД 1 типа (по G. Eisenbarth, 1986) 1 – генетическая предрасположенность 2 – развитие активного аутоиммунного процесса 3 – снижение секреции инсулина в ходе внутривенного ГТТ 4 – нарушение толерантности к глюкозе (ОГТТ) 5 – Клиническая манифестация при гибели 80 90% массы β клеток 6 – полная деструкция β клеток
Стадии гибели β-клеток в развитии СД 1 (по M. Atkinson, 2005)
Скачать презентацию Сахарный диабет определение понятия критерии диагностики патогенез терапии
Лекция СД для врачей май 2017.pptx