САРКОИДОЗ болезнь Бенье-Бека-Шаумана доброкачественный лимфогранулематоз, хронический эпителиоидно-клеточный

САРКОИДОЗ болезнь Бенье-Бека-Шаумана доброкачественный лимфогранулематоз, хронический эпителиоидно-клеточный ретикулоэндотелиоз профессор О. Н. Рагозин 2012

• Впервые саркоидоз был описан как заболевание кожи (папиллярный псориаз) Гетчинсоном (J. Hutchinson ) в 1869 г. , затем Бенье (E. Besnier, 1889) и в 1899 г. Беком (C. 1948 Boeck), который на основании сходства гистологических изменений в коже с саркомой предложил термин "саркоид". • Системный характер заболевания был отмечен Бенье , описавшим случай одновременного поражения кожи, периферических лимфатических узлов и суставов кистей. Позднее Шауманн (J. Schaumann , 1917) установил характерное для саркоидоза поражение периферических и внутригрудных лимфатических узлов. • В 1934 г. на международном съезде дерматологов в Страсбурге было предложено именовать заболевание болезнью Бенье – Бека – Шауманна. • На международной конференции (Вашингтон, 1948) принят термин "саркоидоз".

Саркоидоз – системный относительно доброкачественный гранулематоз неизвестной этиологии, характеризующийся скоплением активированных Т-лимфоцитов (CD 4+) и мононуклеарных фагоцитов, образованием несекретирующих эпителиоидно-клеточных неказеифицированных гранулем. Преобладают внутригрудные проявления этого заболевания, однако описаны поражения всех органов и систем.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • Преимущественное распространение: в географических поясах с умеренным и холодным климатом. • Распространенность в разных странах и разных этнических группах: от 5 до 100 на 100 тыс. населения. • Заболеваемость: Дания, Норвегия, Финляндия – 8 -17, • Голландия, Бельгия, Англия, Швейцария, Чехия, Польша, Словакия – 2 -8, • Италия, Испания, Португалия – 1 -2, • Россия – около 3. • Саркоидоз встречается у лиц обоего пола, почти всех возрастов. • Преобладают женщины (53%), возраст от 20 до 40 лет (80%), пик 30 -39. • У детей до 4 лет не характерен.

ЭТИОЛОГИЯ • Известно 3 этиологических фактора, приводящих к образованию гранулем (Международное соглашение по саркоидозу (ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis , 1999) : • бактерии, грибы и паразиты; • продукты растений и животных (пыльца, споры, белки); • соединения металлов. Среди гранулематозов инфекционной природы выделяют 3 группы: • инфекции, вызванные хорошо известными микроорганизмами; • заболевания, вызванные микроорганизмами, определёнными с помощью недавно установленных методов, которые не были выделены микробиологически; • расстройства, для которых возбудитель точно не установлен, однако весьма вероятно предполагается.

Развитие саркоидных гранулем описано при назначении антиретровирусных препаратов, при проведении лечения у пациентов с ВИЧ-инфекцией, применении альфа- и гамма- интерферонов. Теории развития заболевания - инфекционная - вирусная - иммунологическая – аутоиммунный процесс - генетическая- семейное распространение - аллергическая

Гранулематозный воспалительный клеточный инфильтрат , в котором преобладают макрофаги, ПАТОГЕНЕЗ эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки, формирующие ограниченные компактные скопления. При саркоидозе доказана выработка альвеолярными макрофагами 1 -альфа- гидроксилазы с высокой аффинностью к 1, 25 - дигидроксикальциферолу, что приводит к эпизодам гиперкальциемии , которая может служить маркером активности процесса и приводит к нефролитиазу. Активированные макрофаги лимфоциты CD 4+ скапливаются в органе и продуцируют IL-1, IL-2, IL-12, TNF-альфа, который считают ключевым цитокином , участвующим в формировании гранулемы при саркоидозе.

ПАТОГЕНЕЗ Этиологический фактор Иммунный ответ по типу гиперчувствительности замедленного типа Скопление альвеолярных макрофагов, Т-лимфоцитов, моноцитов, угнетение Т-хелперов в альвеолярных структурах Выделение биологически-активных веществ (интерлейкины, TNF-альфа, хемотаксический фактор) Стимуляция моноцитов, лимфоцитов, фибробластов, повышение уровня ЦИК, γ-глобулинов Формирование эпителиоидно-клеточных гранулем, интерстициального фиброза

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ САРКОИДНОЙ ГРАНУЛЕМЫ 1. Состоит из двух чётко очерченных зон, разделенных пластом из фибробластов. Центральная зона образована эпителиоидными клетками с небольшой примесью зрелых макрофагов, лимфоцитов и гигантских многоядерных клеток. В периферической зоне клеточный состав более многообразен : макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки, фибробласты. 2. Отсутствует экссудативный компонент воспаления с перифокальной неспецифической реакцией. 3. Отсутствует творожистый некроз в центре гранулемы. 4. Относительно развивается кольцевидный склероз (гиалиноз).

САРКОИДНАЯ ГРАНУЛЕМА

КЛАССИФИКАЦИЯ В международной практике МКБ-10 класс III "Болезни принято разделение крови, кроветворных внутригрудного саркоидоза органов и отдельные на стадии, основанные на нарушения, вовлекающие результатах лучевых иммунный механизм" исследований D 86 Саркоидоз D 86. 0 Саркоидоз лёгких D 86. 1 Саркоидоз Стадия О. лимфатических узлов Нет изменений на D 86. 2 Саркоидоз лёгких с рентгенограмме саркоидозом лимфатических узлов органов грудной D 86. 3 Саркоидоз кожи клетки. D 86. 8 Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций D 86. 9 Саркоидоз неуточнённый

Стадия 1. Внутригрудная лимфаденопатия. Паренхима лёгких не изменена.

РКТ-картина первой стадии саркоидоза.

Стадия II. Лимфаденопатия корней лёгких и средостения. Патологические изменения паренхимы лёгких.

Стадия III. Патология легочной паренхимы без лимфаденопатии.

Стадия IV. Необратимый фиброз лёгких.

ХАРАКТЕРИСТИКА ТЕЧЕНИЯ САРКОИДОЗА: I. фазы развития - активная, регрессии, стабилизации; II. характер течения - спонтанная регрессия, благоприятное, рецидивирующее, прогрессирующее; III. осложнения - стеноз бронха, ателектаз; IV. дыхательная и легочно-сердечная недостаточность; V. остаточные изменения - пневмосклероз, эмфизема лёгких, адгезивный плеврит.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Острый и Синдром Лефгрена : лихорадка, двусторонняя лимфаденопатия подострый корней лёгких, полиартралгия и узловатая эритема. саркоидоз Синдром Хеерфордта – Валденстрема : лихорадка, увеличение околоушных лимфатических узлов, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла). Проявляется только нарастающей одышкой и слабостью, процесс можно отнести к прогностически неблагоприятному. Хронический Как правило, это рентгенологические типы II и III, т. е. имеются изменения паренхимы лёгких.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Синдром усталости при УСТАЛОСТЬ саркоидозе является одной из • утренняя усталость, когда пациент ведущих причин снижения КЖ не может подняться с постели; пациентов. • интермиттирующая усталость в БОЛЬ В ГРУДНОЙ КЛЕТКЕ течение дня, вынуждающая пациента приучать себя к Является частым и прерывистому темпу его необъяснимым симптомом при активности в течение дня; саркоидозе . Она имеет различную локализацию, не • вечерняя слабость, когда пациент связана с актом дыхания, иногда просыпается утром с адекватной по ощущениям находится на для жизни энергией, и чувствует грани между болью и себя "выжатым" уже к началу дискомфортом. вечера; Между наличием боли и выраженностью • постсаркоидозный синдром лимфаденопатии корреляции не хронической усталости, выявлено. Не было связи боли с характеризующийся миалгией, наличием и локализацией чувством усталости, слабости и плевральных изменений, так же депрессией при отсутствии как и с другими изменениями в физикальной патологии. грудной клетке, выявляемыми на КТ.

ЭКСТРАТОРАКАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Лимфаденопатия от 23, 7% до 70% САРКОИДОЗА Увеличение надключичных • В процесс вовлекаются задние и узлов передние шейные, а также надключичные, реже — локтевые, паховые, подмышечные, возможна спленомегалия. Размер — от фасоли до сливы. Консистенция — плотно- эластическая. Подвижны, безболезненны, не спаяны с подкожной клетчаткой, не размягчаются и не образуют свищей. Кожа над ними не изменена. • У 50 % больных наблюдается увеличение в/брюшных лимфатических узлов, изменения без выраженных симптомов, жалобы на тянущие боли в животе, вздутие кишечника и затруднение при дефекации.

Поражение кожи от 4, 7% до 91%. • Мелкоузелковый • Крупноузелковый • Диффузно- инфильтративный • Ангиолюпоид • Поражения смешанного типа.

• Чаще страдает кожа у женщин. У половины — Мелкоузелковый саркоидоз рассеянное поражение лица, кожи туловища или конечностей, у остальных процесс локализуется на одной части тела. Распространена мелкоузелковая разновидность саркоидоза — плотные узелки величиной от булавочной головки до горошины бледно-красного цвета. По мере регрессии узелки уплощаются, приобретают желтовато-бурый цвет, затем либо полностью рассасываются, либо оставляют после себя мелкие блестящие белые или пигментированные рубчики с телеангиэктазиями в центре.

Мелкоузелковый саркоидоз кожи

Диффузно-инфильтративный Ознобленная волчанка

Поражение смешанного типа

Узловатая эритема Гнездная алопеция

Опорно-двигательный аппарат поражается в 2– 25% Костный саркоидоз кистей • Артралгии или артриты • Три рентгенологических типа: • диффузно-инфильтративный • кистозный • склеротический • Преимущественно в головке фаланг пальцев рук и стоп, реже в других костях, образуются единичные или множественные, резко очерченные круглые кисты (ostitis cystoids Jungling), иногда окаймленные склеротической зоной (пробойниковая форма). • При саркоидном поражении сохраняются суставные хрящи. Хроническая миопатия возникает чаще у женщин и может быть единственным проявлением заболевания

Озноблённая волчанка и структурная деформация костей носа Язвы твердого и мягкого неба, произведённые гранулематозным процессом придаточных пазух носа

Осевая КТ демонстрирует Хроническое воспаление массу на носовой и несколько областей на перегородке, которая носовой перегородке, позволила диагностировать которые содержат саркоидоз при саркоидные узелки гистопатологической экспертизе

Внутриглазные проявления саркоидоза Проявление % Ирит 74 Пигментные преципитаты [15] 51 Узелки радужной оболочки [15] 30 Трабекулярные узелки 61 Периферическая передняя синехия 54 Помутнения стекловидного тела в виде ''снежных комьев'' 45 или ''нитки жемчуга'' Сетчаточный периваскулит 67 Ретинохороидальные очаговые экссудаты 53

Ирит. Гипопион (гной в передней камере глаза) Повреждение склеры при саркоидозе. Правый глаз больного саркоидозом с отёком макулы (показано стрелкой) b) до лечения; c) через год после лечения инфликсимабом (снимки любезно предоставлены М. Drent).

Сердце (5– 7%) Воспалительная лимфоцитарная инфильтрация и неказеозная гранулема • Гранулематозное поражение перикарда и миокарда. • Разной степени блокады и нарушения ритма. • Синдром внезапной смерти

До 80% поражений бессимптомны (гранулемы в биоптате ). Изменения холестатические , воспалител некротические и сосудистые Ретикулярная ткань в Хронический гранулематозный саркоиде гепатит

Синдром Хеерфордта-Вальденстрёма (Heerfordt-Waldenstrom) • лихорадка • увеличение околоушных слюнных желёз • передний увеит • паралич лицевого нерва (паралич Белла)

ЭКСТРАТОРАКАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Орган, Характерные проявления система Нервная Изолированный паралич лицевого нерва (Белла) как система доброкачественный вариант. Склонность к поражению (7– 10%) основания мозга, вовлечение черепных нервов. Объёмные образования, периферическая нейропатия. Желудочно- Наиболее часто поражается желудок кишечный (гранулематозный гастрит, язва), редко – пищевод, тракт (0, 5– аппендикс, прямая кишка и поджелудочная железа. 1%) Система Анемия встречается у 4– 20% больных. Гемолитическая крови анемия редка. Лейкопения у 40% больных. (10– 40%) Околоушные Входит в синдром Хеерфордта ( Heerfordt ). У 6% железы больных встречается одно- или двусторонний паротит. (5– 6%) В 40% случаев паротит разрешается спонтанно. Эндокринная Вследствие поражения гипофиза и гипоталамуса система может развиться несахарный диабет. Встречаются гипо (до 10%) - и гипертиреоидизм, гипокортицизм, гипогонадизм.

ЭКСТРАТОРАКАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Орган, система Характерные проявления Мочевыводящая Нераспознанная постоянная система (20– 30%) гиперкальциемия и гиперкальцийурия могут привести к нефрокальцинозу, камням в почках и ХПН. В редких случаях гранулематозный процесс развивается непосредственно в почках, ИН. Женская половая Саркоидоз молочной железы в виде одно- сфера (<1%) или двусторонних локальных образований, требующих биопсии. Поражения матки, дисменорея, метроррагии. Редко – поражения фаллопиевых труб. Мужская половая Поражения семенника (1/3 случаев сфера (<1%) необоснованного удаления яичка). Гранулематозное поражение простаты, придатка яичка, семенного канатика.

Саркоидоз по характеру диагностического поиска является «диагнозом исключения» , поскольку является не инфекционным и не злокачественным процессом. Синдромы внутригрудной лимфаденопатии , инфильтрации, диссеминации, локальной тени или интерстициальных изменений требуют прежде всего исключения туберкулёза, опухолевого заболевания и неспецифического заболевания лёгких.

ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА Внутригрудная лимфаденопатия Симптом "матового стекла" Симптом диссеминации Симптом локальной тени Фиброзные изменения Буллезно-дистрофические изменения

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Исследование ФВД на ранних стадиях выявляет обструктивные нарушения на уровне дистальной части дыхательного дерева (МОС 75). Изменения частично обратимы применении бронхолитиков. При прогрессировании процесса могут доминировать смешанные и рестриктивные нарушения со снижением ЖЕЛ. Достоверный диагноз рестрикции обеспечивает проведение общей бодиплетизмографии тела, которая выявляет снижение ОЕЛ. Одним из важнейших критериев оценки тяжести и эффективности лечения является измерение диффузионной способности лёгких ( DLсо ). Необратимое снижение DLсо является плохим прогностическим признаком. Обязательным компонентом обследования больных саркоидозом является ЭКГ и мониторирование по Холтеру. Аритмии и блокады – входят в перечень причин летальных исходов.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА В обязательный комплекс обследований входят КТ, ОАК (возможна лимфопения , а при При первичной остром течении – лейкоцитоз и внутригрудной ускоренная СОЭ), туберкулиновая локализации прежде внутрикожная проба Манту (при всего следует саркоидозе чаще пробы исключить отрицательные), исследование туберкулёз, мокроты (или индуцированной мокроты) на кислотоупорные как инфекционное, микроорганизмы (не менее 3 раз). эпидемиологически Проводится сопоставление лучевой и опасное заболевание клинической картины. Выраженная лимфаденопатия и/или обширная легочная диссеминация при отсутствии симптомов интоксикации и других клинических проявлений свидетельствуют против туберкулёза.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА • лимфомы (лимфогранулематоз, нодулярная лимфосаркома, неклассифицируемые лимфомы ) Исключение • метастазы во внутригрудные заболеваний лимфатические узлы опухолевой природы • милиарный канцероматоз • бронхиолоальвеолярный рак • множественные метастазы в лёгкие

«Золотой стандарт» дифференциальной диагностики саркоидоза - гистологическая верификация Биопсия: • периферических лимфоузлов • кожи • селезёнки • слюнных желез • печени Материал получают при пункционной, трансбронхиальной, открытой или видеоторакоскопической биопсии.

• Характерным патологическим признаком саркоидоза является дискретная, компактная, неказеифицированная эпителиоидно-клеточная гранулема. Она состоит из мононуклеарных фагоцитов, эпителиоидных и гигантских клеток и лимфоцитов. Гигантские клетки могут содержать цитоплазматические включения, такие как астероидные тельца и тельца Шаумана. • Центральная часть гранулемы состоит преимущественно из CD 4+лимфоцитов, тогда как CD 8+лимфоциты представлены в периферической зоне.

ОКОНЧАТЕЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ Клинический диагноз саркоидоза должен строиться на основании трех положений: • наличия характерной бесказеозной эпителиоидно-клеточной гранулемы в поражённом органе; • клинико-инструментальных признаках, свойственных саркоидозу ; • исключении других состояний, вызывающих сходные симптомы и проявления. Картина саркоидной гранулемы может быть недостаточной, поскольку гранулематозная саркоидная реакция описана в тканях, прилегающих к опухолям, а также при грибковых поражениях.

ЛЕЧЕНИЕ Накопленный мировой опыт свидетельствует о том, что: 1. в 50– 70% выявленный саркоидоз дает спонтанные ремиссии, 2. никакое известное лечение не меняет естественного течения заболевания. 3. после курсов гормональной терапии снижается вероятность спонтанных ремиссий. Пентоксифиллин Фактор некроза опухолей (TNF) играет . значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза, и препарат рассматривается в качестве средства лечения саркоидоза лёгких вместе с ГКС и самостоятельно. Дозировка – 25 мг/кг в день в течение 6 мес. НПВП целесообразны при лечении острых артритов и миалгии во время синдрома Лефгрена, но не играют никакой роли прогрессирующем легочном саркоидозе. Антиоксиданты – витамин Е и N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил).

ЛЕЧЕНИЕ ГКС 1) начальная доза для контроля за Показаниями к лечению ГКС воспалением. Обычно назначают являются: 0, 5– 1, 0 мг/кг, или же 20– 40 мг в • клинические (нарастание сут per os на 2– 3 мес. симптомов) 2) снижение до поддерживающей • рентгенологические дозы в 5– 15 мг/сут (еще 6– 9 мес. ); (увеличение теней) 3) продолжение снижения дозы • функциональные (снижение гормонов до принятия решения ЖЕЛ и DLсо) об их полной отмене, не исключена возможность • доказанное прогрессирование перехода на ингаляционные гистологически стероиды; верифицированного легочного 4) отмена кортикостероидов; саркоидоза 5) наблюдение за возможным • вовлечение сердца появлением рецидива без (нарушения ритма или лечения; проводимости) 6) лечение рецидивов. При • неврологические поражении рецидивах, которые особенно (за исключением вероятны через 3– 4 мес. после изолированного паралича отмены гормонов, рекомендуется лицевого нерва) применять ПТ • поражение глаз метилпреднизолоном по 3 г/сут в • постоянная гиперкальциемия. течение 3 дней острого рецидива.

ЛЕЧЕНИЕ Ингаляционные стероиды назначают как препараты первой линии либо на этапе отхода от системных стероидов, либо пациентам с их непереносимостью (будесонид 2 раза в сутки по 800 мкг и более). Противомалярийные препараты — хлорохин и гидроксихлорохин. При саркоидозе делагил назначают по 0, 25 г 2– 3 раза в день в течение 2— 6 мес. в качестве монотерапии и при снижении дозы ГКС. Гидроксихлорохин применяют в дозе 200 мг через день в течение 9 мес. для лечения саркоидоза кожи и костей. Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, цитотоксический агент, который достаточно широко используется при хроническом и рефрактерном к стероидам саркоидозе. Метотрексат назначают 1 раз в неделю внутрь или в/м в дозе 7, 5– 20 мг в течение 1– 6 мес. и до 2 лет. В рефрактерных к гормональной терапии случаях назначают также азатиоприн, циклофосфамид, циклосерин А, хорамбуцил, колхицин, аллопуринол, изотретионин, талидомид.

ЛЕЧЕНИЕ Лучевая терапия показала себя эффективной в отдельных наблюдениях нейросаркоидоза. Экстракорпоральные методы лечения. Плазмаферез рекомендован больным с гормональной зависимостью, плохой переносимостью гормонов, при рецидивирующем течении. Проводят 2– 5 процедур с интервалом в 5– 8 дней. За сеанс удаляют от 110 до 1200 мл плазмы, в качестве замены вводят изотонический раствор Na. Cl или реополиглюкин. Физиотерапевтические методы. КВЧ, фонофорез с гидро-кортизоном на грудную клетку, ультразвук с гидрокортизоном на лопаточную область, индуктотермия, лазеротерапия. Трансплантация лёгких. В мире накоплен достаточно большой опыт пересадок. При терминальных стадиях саркоидоза имеются данные об успешной трансплантации лёгких, сердца и лёгких, печени и почек. Проводимая при этом иммуносупрессивная терапия одновременно является лечением саркоидоза.

ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ • Больные с активными формами саркоидоза (впервые выявленные, обострение, рецидив): • 1 -й год каждые 3 месяца; • 2 -й год и далее каждые 6 месяцев. Наблюдение в группе не менее 3 -х лет. • Лица с клинически излеченным саркоидозом (неактивный саркоидоз): • 1 -й год каждые 6 месяцев; • 2 -й год и далее 1 раз в 12 месяцев. Наблюдение в группе не менее 10 лет. • R-графическое исследование в 1 год наблюдения – на 1, 3, 6, 12 месяце лечения, далее 1 раз в полгода.