Санкт-Петербургский государственный университет НЕЙРОИММУНОЛОГИЯ Проф.

Санкт-Петербургский государственный университет НЕЙРОИММУНОЛОГИЯ Проф. д. б. н. Обухов Д. К. Вед. н. сотр, д. б. н. Рыбакина Е. Г. Санкт-Петербург

НЕЙРОИММУНОЛОГИЯ Лекция № 4 Стресс, депрессия и иммунитет

СТРЕСС История проблемы Ганс Селье. Синдром, вызываемый разными повреждающими агентами. Nature, 1936. Раздел “Письма к редактору” (74 строки). Сильные агенты (холод, хирургическое повреждение, сильные мышечные упражнения, интоксикация сублетальными дозами различных ядов) вызывают возникновение типичного синдрома, симптомы которого не зависят от природы повреждающего агента. Синдром в своем развитии проходит три стадии: Реакция тревоги (alarm reaction) – 6 – 48 час. Уменьшение размеров тимуса, селезенки, лимфатических узлов, исчезновение жировой ткани, образование острых язв в желудочно- кишечном тракте, отечность. Стадия резистентности (stage of resistance). Если повреждающее воздействие не очень сильное – восстанавливается резистентность, и функции органов возвращаются к норме. Если действие повреждающего агента более длительное, резистентность теряется, это приводит к стадии истощения. Стадия истощения (stage of exhaustion) – срыв адаптации. Симптоматика напоминает первую стадию тревоги. 1/22/2018

Совокупность характерных стреотипных общих ответных реакций организма на действие раздражителей различной природы обозначена Гансом Селье как «общий адаптационный синдром» • Общий – вызывает системное защитное явление. • Адаптационный – способствует приобретению состояния привычки (адаптации) и поддерживает это состояние. • Синдром – отдельные его явления координированы и отчасти взаимосвязаны. • Факторы, вызывающие эти стереотипные реакции – стрессоры; состояние организма, вызываемое их действием – стресс. • Стресс по своему характеру является синдромом специфическим, а по своему происхождению – неспецифическим. • Специфичность характера стресса определяется совокупностью постоянных симптомов. • Неспецифичность происхождения определяется тем, что он возникает при действии различных раздражителей (механических, физических, биологических, психических)

КЛАССИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СТРЕССА 1. Повышение концентрации глюкокортикоидных гормонов и катехоламинов в крови. 2. Острые изъязвления желудочно-кишечного тракта. 3. Инволюция тимико-лимфатического аппарата. 4. Нейтрофилез

Терминология Неточные названия – «повреждающие агенты» , «реакция тревоги» , «напряжение» . Физиологические стимулы, психическое возбуждение, кратковременное охлаждение т. д. – не «повреждающие агенты» . Термин «стресс» до Г. Селье существовал в английском языке, особенно в физике, для обозначения суммы всех сил (независимо от природы), действующих против равновесных состояний. Например, изменения, вызываемые в резиновом шнурке растяжением или в пружине сжатием, одинаково описывались как явления стресса. В медицине выражение «нервный стресс» использовался психиатрами для обозначения психического напряжения. В 1946 году термин «стресс» был представлен в Париже (Колледж де Франс).

Совокупность характерных стреотипных общих ответных реакций организма на действие раздражителей различной природы обозначена Гансом Селье как «общий адаптационный синдром» • Общий – вызывает системное защитное явление. • Адаптационный – способствует приобретению состояния привычки (адаптации) и поддерживает это состояние. • Синдром – отдельные его явления координированы и отчасти взаимосвязаны. • Факторы, вызывающие эти стереотипные реакции – стрессоры; состояние организма, вызываемое их действием – стресс. • Стресс по своему характеру является синдромом специфическим, а по своему происхождению – неспецифическим. • Специфичность характера стресса определяется совокупностью постоянных симптомов. • Неспецифичность происхождения определяется тем, что он возникает при действии различных раздражителей (механических, физических, биологических, психических)

ДИНАМИКА РАЗВИТИЯ СТРЕССА

Три стадии реакции организма на повреждение одинаковая реакция организма на экстракты и токсические вещества – есть неспецифическая реакция на повреждение ОБЩИЙ АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ как таковое Стадия тревоги уменьшение размеров тимуса, селезенки, лимфатических узлов, печени, жировой ткани и образование язв желудка Стадия резистентности увеличивается кора надпочечников, устраняются признаки стадии тревоги и повышается устойчивость организма к повреждающему фактору Стадия истощения Организм теряет приобретенную резистентность и может погибнуть Неспецифические проявления болезни у человека (недомогание, потеря аппетита и интереса к жизни, снижение веса) являются клиническим проявлением неспецифического стресса

При стрессе изменяется активность: - нейроэндокринной системы - иммунной системы Стрессорная реакция является составляющей практически любого патологического процесса. Стресс может вызывать стимуляцию, либо подавление иммунного ответа. Механизмом развития дисфункции иммунной системы при стрессе является нарушение иммуно-нейроиндокринных взаимодействий. Стресс является причиной развития многих видов патологии 1/22/2018

Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. The “fight-flight” response is triggered by a stressor, mediating the secretion of hypothalamic corticotropinreleasing factor (CRF) and the subsequent liberation of pituitary ACTH. The latter induces the secretion of adrenal glucocorticosteroids, which act as a negative feedback, inhibiting the production of adrenocorticotropic hormone (ACTH). Cortisol stimulates the differentiation of lymphocytes toward the T-helper-2 (Th 2) profile, favoring the humoral and suppressing the cellular immune response, and also inhibits macrophage cytokine production with the exception of the mostly immunosuppressing interleukin-10 (IL-10). Bacterial lipopolysaccharides bind to Toll-like receptors on these cells, favoring the secretion of IL-1, IL-6, and tumor necrosis factor (TNF) by macrophages, agents that induce liberation of hypothalamic CRF, triggering the HPA axis in a similar fashion as emotional stressors. Stress also activates the sympathetic system, with the resulting production of catecholamines and neuropeptides

Кортикостероиды В современной литературе сложилось устойчивая точка зрения, что кортикостероиды (КС) оказывают иммунносупрессивное действие. Интенсивность действия КС зависит от дозы гормона, причем низкие дозы оказывают стимулирующий эффект на антителообразование, а высокие - наоборот. Кортикостероиды, оказывая общее иммунносупрессивное действие, могут защищать организм от сильных реакций иммунной системы при различных аутоиммуннных заболеваниях. В основе супрессорного действия КС лежит их способность подавлять пролиферацию, причем наиболее чувствительными являются начальные этапы пролиферации ИКК клеток (опыты в культуре лимфоидных клеток). Необходимо отметить, что супрессивный эффект действия кортикостероидов проявляется только при превышении физиологической нормы гормона, при нормальных концентрациях, присутствие кортикоидов является даже необходимым фактором для протекания иммунных реакций. Разные популяции ИКК реагируют на КС по-разному, что связано, по- видимому, с разной концентрацией рецепторов на них. Наименее чувствительны клетки ККМ, наиболее - Т-киллеры, макрофаги. Иммуносупрессифный эфффект действия глюкокортикоидов имеет положительный характер при ряде аутоиммунных заболеваний:

Глюкокортикоиды обладают мощным иммунорегулирующим действием. Они угнетают активность клеток лимфоидного ряда, тормозят созревание и дифференцировку как Т-, так и B -субпопуляций лимфоцитов, вызывают апоптоз лимфоидных клеток и тем самым снижают количество лимфоцитов в крови. Глюкокортикоиды также тормозят продукцию антител B- лимфоцитами и плазматическими клетками, уменьшают продукцию лимфокинов и цитокинов разными иммунокомпетентными клетками, угнетают фагоцитарную активность лейкоцитов. Глюкокортикоиды усиливают нейтрофилопоэз и повышают содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови. Они также усиливают ответ нейтрофильного ростка костного мозга на ростовые факторы G-CSF и GM-CSF и на интерлейкины, уменьшают повреждающее действие лучевой и химиотерапии злокачественных опухолей на костный мозг Вместе с тем эффекты глюкокортикоидов на иммунную систему неоднозначны. Проявление иммуностимулирующего или иммуносупрессивного эффекта зависит от концентрации глюкокортикоидного гормона в крови. Дело в том, что субпопуляция T-супрессоров значительно более чувствительна к угнетающему воздействию низких концентраций глюкокортикоидов, чем субпопуляции T-хелперов и T- киллеров, а также B-клетки. Таким образом, в сравнительно низких концентрациях глюкокортикоиды оказывают скорее иммуностимулирующее действие, сдвигая соотношение T- хелпер/Т-супрессор в сторону преобладания Т-хелперной активности. В более высоких концентрациях глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, причём интенсивность иммуносупрессии прямо пропорциональна концентрации в крови и растёт практически линейно вплоть до уровней, в 100 раз превышающих физиологические.

В МЕХАНИЗМ ОБРАТНОЙ СВЯЗИ ГОМЕОСТАЗА ВОВЛЕЧЕНА НЕЙРО-ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА Нормальный уровень глюкозы стрессор Удаление Увеличение стресс гормоны (регуляторы) избытка глюкозы в катехоламины и кортизол глюкозы крови регуляторный механизм, Сенсор который выделяет гормон глюкозы в инсулин (эффектор) бета клетках

Эстрогены Женские половые гормоны сильнее воздействуют на иммунитет, чем мужские. Половые гормоны обладают не только системным воздействием на иммуннологическую реактивность, но и оказывают значительное влияние на состояние местного иммунитета, а именно: защитного иммунитета слизистых половых путей. В высоких концентрациях эстрогены блокируют развитие Т- клеток в вилочковой железе, обеспечивают угнетение Т- цитотоксиков и активацию Т-хелперов, под воздействием которых активируется созревание В-клеток и, следовательно, увеличивается продукция антител в ответ на антигенную стимуляцию. Низкие дозы эстрогенов обеспечивают так называемое иммуномодулирующее действие, т. е. способствуют восстановлению упомянутых выше дисиммунных нарушений, развивающихся на фоне дефицита эстрогенов. Так, по данным P. W. Kincade et al. (2000) продукция новых В- лимфоцитов повышается при падении системного уровня эстрогенов ниже нормы и, наоборот, снижается, когда их содержание возрастает. Однако установлено, что увеличивается не вся популяция предшественников В- лимфоцитов, а только лимфоцитов определенной степени развития, т. е. отмечено существование гормонально- чувствительной критической точки дифференциации лимфоцитов в костном мозге.

Воздействие соматотропного гормона на иммунную систему Соматотропный гормон (СТГ) и инсулиновый фактор роста 1 (ИФР-1) могут оказывать эндокринное, аутокринное, паракринное воздействие на иммунную систему. Органом-мишенью для СТГ и ИФР-1 является тимус, т. к. в основном там локализуются рецепторы и связывающие белки для гормонов СТГ и ИФР-1. К известным воздействиям СТГ относятся усиление выработки в тимусе секреторных продуктов, поддерживающих рост клеток, в частности цитокинов и тимических факторов, усиление пролиферации тимических эпителиальных клеток in vitro, синергизм с анти-CD 3 по отношению к стимуляции пролиферации тимоцитов, влияние на перемещение тимоцитов, а также улучшение приживления предшественников Т- клеток в тимусе. СТГ и/или ИФР-1 могут обеспечивать гомеостаз иммунной системы и снижать восприимчивость к индуцированным стрессом заболеваниям

Тимические иммунорегуляторные пептиды Тимус является уникальным органом нейроэндокринной и иммунной систем, способным продуцировать гормоны: 1. Тимопоэтин - блокирует нервно-мышечную передачу, влияет на предшественники Т-лимфоцитов), 2. Тимический гуморальный фактор - активирует Т-клетки), 3. Тимический фактор Х - восстанавливает число Т-лимфоцитов), 4. Тимулин - влияет на этапы дифференцировки Т-лимфоцитов и Т- киллеров), 5. Тимозин-альфа 1 - влияет на ранние этапы дифференцировки Т- клеток и Т-хелперов, 6. Тимозин-альфа 3 - оказвает АКТГ-подобное действие, 7. Тимозин-альфа 7 - влияет на дифференцировку Т- регуляторов и поздние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов. 8. Тимозин-бета 4 - ранние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов. Под действием этих гормонов происходит дозревание в тимусе и вне его тимус-зависимых лимфоцитов, ответственных за иммунные реакции клеточного типа. Опосредованно гормоны влияют на активность и созревание макрофагов и естественных киллеров, стимулируют антителообразование.

Тироксин Гормоны щитовидной железы тироксин и трийодтиронин существенно влияют на функциональную активность иммунной системы и отдельных популяций иммукомпетентных клеток. Их действие реализуется через цитоплазматические и ядерные рецепторы. Тироксин оказывает стимулирующее влияние на фагоцитарную активность лейкоцитов. Также он оказывает активирующее влияние на цитотоксические функции лимфоцитов периферической крови. Возможно, что в механизмах влияния стимулирующего действия тиреоидных гормонов на функции иммунокомпетентных клеток может играть роль их влияние на количество эпителиальных клеток тимуса. Введение в организм паратгормона приводит к снижению пролиферативной активности тимоцитов В условиях гипотиреоза развивается иммуносупрессия, .

СХЕМА РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА СТРЕССОВОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ

Взаимоотношение стресс гормонов и механизмов роста и репродукции - второй важный аспект в понимании защитных и повреждающих эффектов стресс реакции ГТРГ нейрон CRH- нейрон AV- нейрон при продолжительном Гипофиз стрессе, увеличивают у больных с уровень соматостатина гиперактивностью ACTH стресс системы подавление секреции нарушается гормона роста менструальный Гонадо- цикл и тропин репродуктивные функции При адекватной стресс Кортизол реакции стимулирует ген гормона роста

СТРЕСС РЕАКЦИЮ ОСУЩЕСТВЛЯЕТ СТРЕСС СИСТЕМА Центральный отдел Физические и эмоциональные стрессоры Саморегуляция CRH NE - CRH- + NE- ГИПОТАЛАМУС нейрон AV- СЛС нейрон ГАМА- и опиоид-эргичес. гипоталамо-гипофизарно- Две периферические ветви системы и субстанция Р симпатоадреналовая Внешняя регуляция адреналовая ось Гипофиз На уровне система периферических органов - простагландины, анти- надпочечников ACTH Мозговой слой оксиданты, NO и аденозин надпочечников Кора подавляют выброс - катехоламинов из - нервных терминалей и надпочечников Кортизол Катехоламины Главный результат активации стресс системы – это выброс стресс гормонов

Характеристика главных стресс гормонов Таблица Гормоны вовлеченные в стресс ответ Гормоны Источник Физиологические эффекты Катехоламины: локус ceruleus, регулируют выделение инсулина и глюкагона, адреналин и симпатическая увеличивая гликогенолиз, усиливают норадреналин нервная гликонеогенез, липолиз, протеолиз и снижают система, захват глюкозы в тканях, увеличивают ЧСС, мозговой слой силу сердечных сокращений, сокращение надпочечников сосудов и расслабление мускулатуры бронхов. КТРФ гипоталамус Стимулирует выброс АКТГ из гипофиза и активность НА-эргических нейронов в мозге. Кортизол кора Усиливает действие адреналина и глюкагона, надпочечников ингибирует высвобождение и действие репродуктивных гормонов и тиреоид- стимулирующего гормона, снижает активность иммунных клеток и продукцию медиаторов воспаления. Вазопрессин гипоталамус Вызывает вазоконстрикцию и стимулирует высвобождение АКТГ.

Было выделено пять видов стресс-факторов: 1. Неожиданный, ограниченный во времени фактор напряжения 2. Краткосрочный, ожидаемый, естественный стресс Первые две категории стресс-факторов способны оказывать позитивное влияние. Так, неожиданный краткосрочный стресс в большинстве случаев приносит пользу организму человека, стимулируя работу иммунной системы и повышая сопротивляемость различным инфекционным заболеваниям. Было также установлено, что кратковременные стрессы способствуют скорому заживлению ссадин, ушибов и порезов. Отмечена способность таких стрессов повышать количество Т- лимфоцитов – иммунных клеток, которые отвечают за распознавание клеток организма, видоизмененных в результате инфекции или рака. Можно сказать, что краткий стресс мобилизует иммунную систему, делая ее готовой к сопротивлению бактериям и вирусам. Неглубокий стресс положительно сказывается и на работе так называемых натуральных киллеров (естественных убийц)- NK

3. Стресс, как последствие после определенных событий. Человек воспринимает эту ситуацию как неприятную, но в тоже время имеет надежду на ее решение; Стресс, как последствие событий в личной жизни или окружающем мире, полагают ученые, может быть довольно слабо связан с различными последствиями для иммунной системы и зависит от характера событий. Этот вид стресса требует дополнительного изучения.

4. Хронический стресс-фактор, принуждающий нас к смене нашей социальной роли или требующий изменения нашей личности без надежды на окончание этой ситуации. К таким стресс-факторам можно отнести потерю дееспособности в результате серьезной травмы, эмиграцию из родной страны по причине войны, хроническая болезнь и т. д. Доказано, что он значительно подавляет функции иммунной системы, начиная с клеточного уровня и постепенно продвигаясь на «верхние этажи» . При серьезных стрессах обнаружено существенное снижение содержания в крови лейкоцитов - клеток, которые играют важную роль в процессе иммунологической защиты организма. При длительном стрессе восстановление количества лейкоцитов до нормы может длиться несколько месяцев. Уровень ИЛ-6 в крови оказался изначально повышен. Подобное же повышение интерлейкина наблюдалось у больных, страдающих от устойчивого тревожного невроза (то есть психического расстройства, обусловленного достаточно длительным психическим перенапряжением либо кратковременным, но сильным стрессом).

Характер действия глубокого стресса на организм (опыт на мышах, зараженных вирусом гриппа) 1. Если их заразить вирусом гриппа в обычных условиях, то мыши болеют, но не погибают. 2. Если их заразили гриппом на фоне стресса, и все они погибли! а) Проверили количество интерферона — вещества, появляющегося в крови при действии вируса и стимулирующего защитные функции. Уровень интерферона оказался повышенным, а животные все-таки погибают — при явлениях, для обычного течения гриппа нехарактерных. б) Посмотрели мозг, и все стало понятным: в мозге нашли вирус в большом количестве. Обычно барьеры мозга непроницаемы для вирусов, но на фоне стресса они слабеют, пропускают вирус гриппа, развивается энцефалит и животные погибают * в) Активность натуральных киллеров существенно снижается, примерно в три раза. * Более 40 лет тому назад академик Н. П. Бехтерева наблюдала у своих пациентов изменения электрической активности мозговых структур при развитии гриппозной инфекции, эти изменения были похожи на те, что бывают при энцефалите.

Иммуный ответ при стрессе (Downing J. , 2000). ______________________________ Стрессор______Эффект на иммунологические параметры Диверсия Инволюция тимуса, лимфопения, выброс адреналина Захват заложником Усиление фагоцитоза, замедление реакций гиперчувствительности, активация НК-лим Шум Усиление пролиферации лимфоцитов, Шоковое состояние Подавление чувствительности лимфоцитов, Экзамены Падение секреции Ig-A и интерферона ИФ-гамма

СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ

Синдром хронической усталости - заболевание неизвестной этиологии, основным клиническим проявлением которой является: -немотивированная, сильно выраженная общая слабость, возникающая после незначительных умственных или физических нагрузок, - длящаяся не менее 6 месяцев, - не проходящая после сна и отдыха, мешающая человеку жить в привычном для него ритме, - - сопровождаемая болезненными соматическими проявлениями, нейропсихическими расстройствами, неврологическими и иммунными дисфункциями. - при СХУ организм истощен полностью, даже в эмоциональном плане. Поскольку главными мишенями болезни являются ЦНС и иммунная система, название заболевания изменилось на «синдром хронической усталости и иммунной дисфункции» , что полнее отражает патофизиологическую основу заболевания

Современные диагностические критерии принятые центром по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention - CDC) (Fukuda et al, 1994) Для диагностики синдрома хронической усталости пациент должен отвечать двум критериям: 1. Наличие хронической усталости и снижение работоспособности на 50% и более у ранее здорового человека, наблюдающееся не менее 6 месяцев при условии исключения другого клинического диагноза. 2. Одновременно иметь четыре или более из следующих симптомов: - существенное снижение кратковременной памяти и внимания, - боли в горле, фарингит - болезненная лимфоаденопатия - мышечная боль, - полиартралгии без припухлости и покраснения; - головные боли различной локализации; - неосвежающий сон - недомогание после физической нагрузки более чем 24 часа

Многочисленные данные указывают на то, что при СХУ наблюдаются как количественные, так и функциональные иммунологические нарушения 1. Снижается цитотоксическая активность NK ( основных элементов противо вирусной защиты) 2. Уровни большинства цитокинов, включая воспалительную иммунную молекулу интерлейкин-1, были подавлены (увеличены)у людей с синдромом хронической усталости. 3. Резкое снижение уровня ИТФ-а 4. Снижение пролиферативной активности Т и В – лимфоцитов и активизация аллергических реакций и увеличение уровня Ig-E 5. Появление специфических противовирусных антител HHV-6, EBV, CMV, Coxsackie, Herpes simplex), что свидетельствует об их реактивации в организма в настоящее время наиболее популярная теория развития СХУ рассматривает болезнь как многопричинное расстройство нейроиммунного взаимодействия, проявляющееся у генетически предрасположенных личностей, вероятно, под воздействием инфекционных агентов (возможно вирусной природы), приводящих к активации или дисбалансу иммунной системы и дисрегуляции центральной нервной системы.

Синдром хронической усталости

Клинический эффект сопровождался нормализацией содержания Т–лимфоцитов и их митогенного ответа, перераспределением клеток в CD 8+ – пoпуляции с повышением числа антигензависимых цитотоксических эффекторных лимфоцитов и естественных клеток– киллеров (рис. 1).

В–звено иммунитета характеризовалось снижением числа В–клеток, при этом возрастало количество дифференцированных клеток, экспрессируюших поверхностные иммуноглобулины G, содержание Ig. G крови, тогда как количество Ig. M снижалось (рис. 2).

Поведенческое проявление стресса возбуждение и беспокойство, Адекватная тревога и страх, реакция повышенная двигательная активность и толерантность к боли бессонница, потеря аппетита, Неадекватная снижение либидо, депрессия и реакция панические расстройства.

При этом, психологический тип человека существенно сказывался на уровне реакции иммунной системы на один и тот же тип стрессового воздействия: -люди с замкнутым характером (интраверты), склонные к большему индивидуализму, имели меньший уровень активности НК - люди с более общительным характером (экстраверты), более открытые к положительным эмоциям, имели высокий уровень НК Реакция иммунной системы очень быстрая – в экспериментах показано, что минимум через 5 минут после воздействия стрессора наступает реакция иммунной системы. Последствия нарушения иммунной системы сказываются очень долго (недели) и усугубляются рядом сопутствующих факторов (курение, лекарственная или наркотическая зависимость).

Уровень депрессии и показатели смертности больных. Sympathetic/neuropeptide Y (NPY)-positive nerve fibers predominantly supply the vasculature, where they mainly occur as perivascular plexuses, and both NE and NPY, released from these fibers, control blood flow and lymphocyte traffic. Neuropeptide Y inhibits IL-6 release from splenic macrophages via stimulation of the Y 1 receptor. Neuropeptide Y also potentiates CA-induced inhibition and stimulation of IL-6 production by these cells through α 2 - and β 2 -ARs, respectively. 41 In the presence of NPY, differentiated Th 1 cells produce less IFN- γ, but Th 2 cells express increased IL-4 production. Additionally, administration of NPY induces inhibition of the ex vivo production of IFN-γ in antigen-specific murine lymphocytes. Thus, NPY similar to CAs might possess Th 2 -inducing properties.

Стресс и рак For more than 50 years, research has suggested that a large variety of emotional stressors can enhance the development of malignant neoplasms; similarly, studies have suggested that stress among other emotional influences can affect the evolution of neoplasms. A variety of psychosocial interventions such as housing conditions, differential handling, surgical procedures, and other stressors are known to favor the development of experimental tumors in laboratory animals, suppressing lymphocyte proliferation and natural killer cell activity, Уровень смертности от рака в зависимости от формирования психологической депрессии предракового состояния.

Effect of stress-associated factors on the tumor microenvironment. The stress response involves the central nervous system’s ability to perceive a threat. This response results in activation of the autonomic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis causing the release of catecholamines, glucocorticoids, and other stress hormones from the adrenal gland, brain, and sympathetic nerve terminals. These factors can alter the activity of various components of the tumor microenvironment. Effects include alteration of DNA repair mechanisms, enhanced tumor growth, increased cell migration and invasion, and stimulation of angiogenesis by increasing production of angiogenic factors. Collectively, thesedownstream effects result in the establishment of a favorable microenvironment that will support tumor initiation, growth, and progression.

1/22/2018

1/22/2018

Действие кратковременного стресса на активность иммунной системы Кратковременные и повторяющиеся стрессы активизируют механизмы защиты, хотя и действуют на различные ее звенья. Приведем несколько примеров. 1. Происходит стимуляция пролиферации и миграции клеток-предшественников иммуноцитов из костного мозга в периферические органы иммунной системы и организм при эустрессе получает больше клеток, необходимых для выполнения их работы. 2. Торможение активности Т-супрессоров. Эти клетки особенно чувствительны к действию глюкокортикоидных гормонов. При стрессе это приводит к понижению их функциональной активности, в результате чего иммуногенез активизируется (при некоторых обстоятельствах такое «снятие торможения» может обусловливать появление чрезмерных аллергических или аутоаллергических реакций). 3. Неглубокий стресс положительно сказывается и на работе так называемых натуральных киллеров (естественных убийц). При несильном стрессе активируют свою деятельность.

Почему стресс стал более опасным, чем раньше? Физические Психо-эмоциональные стрессоры Древняя форма стресс ответа для того чтобы увеличить увеличивалась ЧСС и приток крови к мозгу, для повышалось давление улучшения принятия решений Гипертензия повышалась для обеспечения энергией концентрация глюкозы Инсульт работающих мышц в крови Инфаркт миокарда происходило для обеспечения силы в перераспределение Диабет борьбе или скорости при крови от кишечника и убегании желудка к мышцам Язва желудка для предотвращения большой более быстро потери крови из ран свертывалась кровь помогает справляться со Потенциально вреда и стрессорами физической даже может быть нагрузки смертельна

ВАЖНЫЙ ВЫВОД Интенсивность стресс реакции определяется балансом активностей стресс системы и стресс-лимитирующих систем

ГЛАВНЫЙ ВОПРОС ПАТОФИЗИОЛОГИИ СТРЕССА Каким образом, стресс реакция из звена гомеостаза трансформируется в звено патогенеза разных болезней. Ключевыми факторами такой трансформации являются: - чрезмерные концентрации стресс гормонов и - взаимоотношение стресс гормонов с основными системами организма, в том числе и с иммунной