Санкт-Петербургский Государственный университет Кафедра акушерства гинекологии и репродуктологии

Санкт-Петербургский Государственный университет Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктологии Гиперпластические процессы эндометрия Рак эндометрия Лектор: доцент кафедры, к. м. н. Анна Алексеевна Цыпурдеева

Трансформация эндометрия

Гистероскопия. Эндометрий в фазе пролиферации

Гистероскопия. Эндометрий в фазе секреции

Гистероскопия. Эндометрий в постменопаузе

УЗИ. Эндометрий в постменопаузе

Гиперпластические процессы эндометрия К гиперпластическим процессам эндометрия (ГПЭ) относят различные варианты гиперплазии эндометрия и полипы эндометрия. КОД ПО МКБ-10 N 84. 0 Полип тела матки. N 85. 0 Железистая гиперплазия эндометрия. N 85. 1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия.

Ян Владимирович Бохман (1933 -1996 гг. )

Патологические состояния эндометрия (Бохман Я. В. , 1985): n Фоновые процессы: железистая гиперплазия, эндометриальные полипы n Предраковое заболевание: атипическая гиперплазия n Рак: аденокарцинома, аденоакантома (аденоакантокарцинома), светлоклеточная мезонефроидная аденокарцинома, железистоплоскоклеточный рак, недифференцированный рак

Гистологическая классификация гиперпластических процессов эндометрия (ВОЗ, 2003) I. Эндометриальная гиперплазия 1. Типичная гиперплазия эндометрия: n простая n сложная 2. Атипичная гиперплазия эндометрия: n простая n сложная II. Эндометриальный полип n n полип, содержащий функциональный слой эндометрия полип из базального слоя эндометрия

Классификация ВОЗ и Международного общества патологов (1994, пересмотр 2003) Гиперплазия без атипии простая сложная Атипическая гиперплазия простая сложная

Патогенез гиперпластических процессов эндометрия Абсолютная или относительная гиперэстрогенемия = абсолютный или относительный дефицит прогестерона n Овариальная недостаточность (ановуляция, недостаточность функции желтого тела) n Гиперпродукция эстрогенов (стромальная гиперплазия, гиперплазия тека-ткани, эстрогенпродуцирующие опухоли яичников) n Несбалансированная гормональная терапия n Нарушения метаболизма эстрогенов (ожирение, цирроз печени, гипотиреоз)

Установлена роль наследственных факторов, реализуемая как в генетически детерминированных вариантах нарушений обмена, так и в повреждающем действии факторов внешней среды в период полового созревания и внутриутробного развития.

Патогенез гиперпластических процессов эндометрия Теория воспалительного генеза патологической пролиферации (1987 год) (изменение структуры и функции рецепторного аппарата приводит к формированию очагов пролиферации) n Длительное существование воспалительных очагов в эндометрии приводит к патологической афферентной импульсации в ЦНС, вторично развивается дисфункция яичников.

Патогенез гиперпластических процессов эндометрия местные факторы n Нарушение продукции факторов роста n Нарушение баланса в системе апоптоза

Железистая гиперплазия эндометрия (типичная) n часто определяется у больных с ановуляторными ДМК n при УЗИ – утолщенный неоднородный эндометрий n при выскабливании полости матки –обильный соскоб n при макроскопическом исследовании удаленной матки утолщенный до 1 – 2 см эндометрий n при гистологическом исследовании: повышение количества элементов стромы, желез, с некоторым преобладанием желез. Железы различной формы, могут быть кистовидно расширенные железы, железы выстланы высокопризматическим эпителием, встречаются фигуры митоза n малигнизация встречается в 0, 4 - 1 %

Гиперплазия эндометрия

УЗИ. Гиперплазия эндометрия

Гистероскопия. Гиперплазия эндометрия

Полипы эндометрия n Полипы базального слоя развиваются вследствие пролиферации желез базального слоя эндометрия (удлинение утолщенных участков базального слоя эндометрия, в условиях сократительной деятельности формируется ножка полипов). Наиболее частой локализацией полипов являются дно и углы матки. n Обязательно наличие ножки, состоящей из фиброзной и гладкомышечной ткани n Железы располагаются хаотично n Малигнизация полипов эндометрия встречается в 2 – 5 %, в постменопаузе – до 10%

Полипы эндометрия В патогенезе: n Патология сосудов базального слоя n Локальное повышение концентрации рецепторов эстрогенов

УЗИ. Полип эндометрия

Гистеросальпингография. Дефект наполнения

Гистероскопия. Полип эндометрия

Полип эндометрия

Атипическая гиперплазия эндометрия n частота 4, 6 – 5, 3 % n микроскопически может обнаруживаться как в гиперплазированном, так и в атрофическом эндометрии и полипах n может быть структурной – атипия в форме и расположении желез, и клеточной – атипия в клетках эпителия желез и строме n локальная и диффузная n значительное преобладание железистых элементов над стромой

Атипическая гиперплазия эндометрия n 3 формы: слабая, умеренная, тяжелая n с точки зрения биологического поведения, тяжелая АГЭ эквивалентна современным представлениям о преинвазивном раке n прогрессия в рак отмечается в 20 -50 % наблюдений (в среднем в 40 %) на протяжении от 1 года до 13 лет

Клиническая картина гиперпластических процессов эндометрия n Нарушения менструального цикла: ациклические кровотечения, гиперполименорея n В репродуктивном возрасте – бесплодие (ановуляция) n Полипы эндометрия нередко могут иметь бессимптомное течение

Диагностика гиперпластических процессов эндометрия n n Клиника (кровотечения, нарушения менструального цикла) УЗИ (трансвагинальное сканирование) Гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки, полипэктомия Гистологическое исследование соскоба эндометрия

Гистероскопия (атипическая гиперплазия эндометрия)

Лечение гиперпластических процессов эндометрия n n n остановка кровотечения комплексное воздействие на эндометрий профилактика рецидива: ü устранение ановуляции у женщин репродуктивного возраста ü переход в постменопаузу у женщин пременопаузального возраста ü нормализация массы тела и нарушенных метаболических показателей

Лечение железистой гиперплазии эндометрия антиэстрогенное влияние на эндометрий: n Прогестагены – провера, дюфастон, утрожестан, оргаметрил, примолют, 17 -ОПК связываются с рецепторами эстрогенов, прогестерона в эндометрии – подавление пролиферации n Андроген с антиэстрогенным и антипрогестероновым действием – гестринон n Левоноргестрел-содержащая ВМС «Мирена»

Лечение железистой гиперплазии эндометрия подавление выработки эстрогенов – блокада гипоталамогипофизарно-овариальной системы n антагонисты гонадотропинов (даназол) n агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс, бусерелин, диферелин) блокада эстрогенов n антиэстрогены (тамоксифен, фульвестрант)

Лечение железистой гиперплазии эндометрия n ювенильный возраст, репродуктивный – устранение ановуляции, достижение циклической секреторной трансформации эндометрия; может совпадать с терапией бесплодия; создание менструального цикла (КОК) n пременопауза – прекращение кровотечения, создание менструального цикла (КОК), нормализация состояния эндометрия n постменопауза – достижение стойкой аменореи и атрофии эндометрия

Лечение железистой гиперплазии эндометрия n ! Отсутствие эффекта от гормональной терапии в постменопаузе может быть связано с опухолями яичников или гиперплазией тека - ткани (своевременное решение вопроса о проведении хирургического лечения) n Репродуктивный, перименопаузальный возраст – лечение не более 6 месяцев; в постменопаузе – не более 3 -4 месяцев

Полипы эндометрия Прицельная гистероскопическая полипэктомия

Полипэктомия Механическая n n n полипы на ножке полипы небольших размеров железистые полипы Электрохирургическая n n n фиброзные полипы пристеночные полипы большие полипы

Лечение атипической гиперплазии эндометрия n гормональная терапия n хирургическое лечение: гистерорезектоскопия с аблацией эндометрия; петлевая резекция эндо- и миометрия на глубину 3 – 4 мм другие методики разрушения эндометрия n экстирпация матки (с придатками)

Схема гормонотерапии ( 17 -ОПК, провера) при атипической гиперплазии эндометрия 500 мг х 3 раза в неделю 2 месяца 15 грамм 500 мг х 2 раза в неделю 500 мг х 1 раза в неделю 2 месяца ОД 30 -32 г Тест доза Атрофия эндометрия

Гормональная терапия больных с атипической гиперплазией эндометрия Этап лечения Возрастной период Первый ОПК в течение 6 мес. , курсовая доза 24 – 28 г (МПА, курсовая доза до 6 г) Агонисты ГТ-РГ Антигонадотропины При отсутствии эффекта после 2 мес. лечения – хирургическое лечение Второй Репродуктивный КОК в циклическом режиме, 6 циклов, затем – по показаниям, индукция овуляциии Пременопаузальный 41 -49 лет – КОК, 6 – 8 циклов. Старше 50 лет – подавление менструального цикла (андрогены) Постменопаузальный

Аблация эндометрия шаровым электродом начало операции конец операции

Негистероскопические методики аблации эндометрия n Радиочастотная аблация Vesta/DUB n Микроволновая аблация эндометрия n Гидротермоаблация - HTA n Баллонная термоаблация (Cavaterm) n Баллонная термоаблация (Therma. Choice) n Криоаблация n Фотодинамическая терапия

Баллонная термоаблация (Therma. Choice)

Контроль за эффективностью лечения атипической гиперплазии эндометрия Оценивается через 3, 6, 12 месяцев n Трансвагинальное УЗИ n Биопсия эндометрия или диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала под контролем гистероскопии n Рецидив заболевания после окончания лечения – хирургическое лечение

РАК ЭНДОМЕТРИЯ

Рак тела матки - Пик заболеваемости – от 60 до 64 лет - За период от 40 -44 лет до 50 -54 лет заболеваемость увеличивается в 4 раза - Среди всех злокачественных опухолей у женщин: Рак тела матки – 6, 5% Рак молочной железы – 19, 3 % Рак шейки матки – 5, 3 % Рак яичников – 5, 0 % - Заболеваемость в странах Северной Америки и Европы выше, чем в странах Азии

Структура онкогинекологической заболеваемости Рак эндометрия Россия – 18% РШМ 30% Рак шейки матки РЭ 38% Рак яичника РЯ 32%

Пятилетняя относительная выживаемость онкогинекологических больных в Санкт-Петербурге по стадиям опухолевого процесса Локализация Санкт-Петербург Eurocare - 4 Шейка матки 57, 2 65, 8 Тело матки 78, 0 83, 1 Яичник 32, 1 36, 5 Group et al. European Journal of Cancer 2009, В. М. мерабишвили, 2011.

Признаки двух основных патогенетических вариантов гиперпластических процессов и рака эндометрия Признаки I вариант II вариант Менструальная функция В анамнезе ановуляторные маточные кровотечения Не нарушена Детородная функция Снижена, нередко бесплодие Не нарушена Время наступления менопаузы Часто после 50 лет Обычно до 50 лет Тип кольпоцитологической реакции в постменопаузе Эстрогенный Атрофический Состояние яичников Гиперплазия тека-ткани. СПКЯ. Феминизирующие опухоли. Фиброз Фон эндометрия или произведенные ранее соскобы Гиперпластические процессы Атрофия Состояние миометрия Миома матки, эндометриоз Без особенностей Ожирение Есть Нет Гиперлипидемия Есть Нет Сахарный диабет Есть Нет Гипертоническая болезнь Сочетается с ожирением и/или сахарным диабетом Отсутствует или не сочетается с ожирением и сахарным диабетом Т-система иммунитета Без существенных изменений Иммунодепрессия

Патогенетические варианты рака эндометрия I вариант II вариант Обычно длительная Обычно короткая Степень дифференцировки Высокая (чаще I или II степень) Снижена (чаще III или IV степень) Глубина инвазии в миометрий Чаще поверхностная Чаще глубокая Потенции к лимфогенному метастазированию Невысокие Высокие Чувствительность к прогестинам Высокая Невысокая Яичники, молочная железа, толстая кишка Не характерны Благоприятный Сомнительный Продолжительность симптомов Первично множественные опухоли Прогноз

Объективный признак гормонозависимости и гормоночувствительности – наличие рецепторов стероидных гормонов в ткани опухоли n I патогенетический вариант – 66% в большинстве - рецепторположительные опухоли n II патогенетический вариант – 34% в большинстве - рецепторотрицательные опухоли

Рак эндометрия n Переход атипической гиперплазии эндометрия в рак – 10 -15 лет n При I патогенетическом варианте – последовательный переход железистой гиперплазии в атипическую гиперплазию и в рак n При II патогенетическом варианте низкодифференцированные аденокарциномы развиваются на фоне атрофии эндометрия, редко – из атипической гиперплазии

Факторы риска РТМ Факторы, вызывающие нарушение гормонального баланса n алиментарные (повышение содержание жиров в пище, высококалорийная диета) n раннее менархе n малое число родов n бесплодие n миома матки n хроническая ановуляция n поздняя менопауза n «перименопаузальное эстрогенное окно» n инсулинорезистентность n прием препаратов эстрогенов без прогестинов повышает риск развития рака эндометрия в 4 – 8 раз (сохраняется в течение 3 – 5 лет после прекращения приема)

Факторы риска РТМ n молекулярно-генетические факторы: - активация онкогена ras мутация гена-супрессора PTEN гиперэкспрессия гена р53 (в серозных опухолях) наследственные дефекты ферментов стероидогенеза -

Факторы риска РТМ n синдром наследственного неполипозного колоректального рака (Lynch Syndrom 2 типа – РМЖ, РЯ, рак толстой кишки, РТМ): вероятность обнаружения рака эндометрия в течение жизни составляет 20 -30%

Возрастные особенности УЗИ метода скрининга патологии эндометрия Репродуктивный возраст Чувствительность <25% Преимущества: 1. Неинвазивность 2. Безболезненность 3. Информативность (локализация опухоли, инвазия, состояние придатков матки) Постменопаузальный период Чувствительность ≥ 90%

n Принципы ультразвукового исследования как этапа скрининга рака эндометрия В репродуктивном возрасте и в перименопаузальном периоде исследование должно выполняться в начале 1 фазы менструального цикла (3 – 5 день) n Толщина эндометрия в норме в этой фазе цикла не должна превышать 6 мм n М-эхо в постменопаузе не должно превышать 4 мм

Частота обнаружения рака эндометрия в постменопаузальном периоде в зависимости от толщины эндометрия при УЗИ до 4 мм 0, 6% 5 – 8 мм 5, 4% 9 – 11 мм 12, 5% более 11 мм 33, 5%

Информативность УЗИ в отношении выявления рака эндометрия при популяционном обследовании женщин различных возрастных групп Репродуктивный период 48, 3 Перименопаузальный период 56, 8 Постменопаузальный период 97, 1

Алгоритм обследования в зависимости от результатов ультразвукового исследования в постменопаузальном возрасте n М-эхо до 4 мм – динамическое наблюдение (1 раз в 2 – 3 года) n М-эхо до 12 мм – гистероскопия с последующей прицельной биопсией эндометрия n М-эхо более 12 мм – аспирационная биопсия эндометрия

Диагностика рака эндометрия Жалобы: n ациклические маточные кровотечения (пременопаузальный возраст) n кровянистые выделения из половых путей (постменопауза) n лейкорея

Диагностика рака эндометрия Анамнез n Факторы риска (раннее менархе, бесплодие, рождение крупного плода, позднее наступление менопаузы, ациклические маточные кровотечения, кровянистые выделения в постменопаузе, СПКЯ, гиперпластические процессы эндометрия, миома матки, рак молочной железы в анамнезе, гормонозависимые опухоли у близких родственников, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипертоническая болезнь)

Диагностика рака эндометрия Ультразвуковая диагностика n Оценка срединного маточного эхо (размер первичного очага опухоли, глубина инвазии в миометрий, переход на цервикальный канал) n Оценка состояния яичников n Допплерометрия (оценка индексов сопротивления кровотоку)

Диагностика рака эндометрия. Ультразвуковая диагностика

Диагностика рака эндометрия n Аспирационная биопсия эндометрия n Гистероскопия с прицельной биопсией эндометрия (дифференциальная диагностика гиперпластических процессов эндометрия) n Раздельное диагнгностическое выскабливание цервикального канала и полости матки n Окончательный диагноз – гистологическое исследование эндометрия n Дополнительные методы: МРТ, КТ, ГСГ

How is endometrial cancer diagnosed?

ЯМТ. Рак эндометрия

ГСГ. Дефект наполнения при раке эндометрия

ГСГ. Распространенный рак эндометрия

Рак эндометрия

Аденокарцинома эндометрия

Диагностика рака эндометрия. Гистологическое исследование Аденокарцинома 90% Аденоакантома 5% Аденосквамозная (железистоплоскоклеточная) карцинома 2% Серозно-папиллярная карцинома 2% Светлоклеточная карцинома 1%

Аденокарциномы эндометрия (ВОЗ) n высокодифференцированные (G 1) n умереннодифференцированные (G 2), в т. ч. железисто-солидный рак n низкодифференцированные (G 3)

Высокодифференцированный плоскоклеточный рак. Кератиновые жемчужины – гнезда неопластических клеток в воспаленной строме

Аденокарцинома эндометрия. Инвазия между пучками гладкомышечных клеток

Аденокарцинома эндометрия. Патологические железистые структуры

Аденокарцинома эндометрия. Железистое строение практически утрачено

Диагностика рака эндометрия. Гистологическое исследование Высокодифференцированная форма 70% Умереннодифференцированная форма 20% Низкодифференцированная форма 10%

Наиболее значимые критерии опухолевого процесса при раке эндометрия: n Глубина инвазии в миометрий n Переход злокачественного процесса на цервикальный канал n Метастазы в регионарные лимфатические узлы

Минимальный рак эндометрия n внутриэндометриальный рак: инвазия ограничена стромой, в т. ч. при мультицентрическом росте n микроинвазивный рак: диаметр опухоли до 2 см, инвазия в миометрий до 0, 5 см (кроме наблюдений мультицентрического роста)

What is the purpose of surgery for endometrial cancer?

Высокая вероятность лимфогенных метастазов (более 50%) - при сочетании четырех факторов: n II патогенетический вариант n III степень дифференцировки n Переход опухоли на цервикальный канал n Глубокая инвазия в миометрий

Метастазирование рака эндометрия n Преобладающий тип – лимфогенный n Частота обнаружения метастазов в тазовых лимфатических узлах – 12 -16% n Наибольшая частота метастазирования – при переходе опухоли на шеечный канал

Лимфогенное метастазирование рака тела матки (группы лимфатических узлов) 1 этап метастазирования: наружные подвздошные, внутренние подвздошные, запирательные 2 этап метастазирования: поясничные, латеральные крестцовые, общие подвздошные ретроградное метастазирование: паховые, нижние и верхние ягодичные

Лечение рака тела матки I стадия – экстирпация матки с придатками, по показаниям – лимфаденэктомия II стадия: а) операция Вертгейма , б) сочетанная лучевая терапия с последующей экстирпацией матки с придатками III стадия (7 – 10% больных) План лечения - индивидуально. Как правило, лечение начинают с операции IV стадия (3% больных) Лечение комплексное: операция, лучевая, гормональная или химиотерапия.

Показания к проведению лучевой терапии при раке эндометрия n Местнораспространенные формы рака: переход на шейку матки, влагалище, параметральную клетчатку n Локализованный рак эндометрия на фоне декомпенсированной соматической патологии, являющейся противопоказанием для хирургического лечения n Рак эндометрия с факторами неблагоприятного прогноза (низкодифференцированные опухоли больших размеров) n Морфологически подтвержденная глубокая инвазия в миометрий или распространение на придатки или связочный аппарат матки.

Гормонотерапия рака эндометрия n медроксипрогестерона ацетат ( «Депо-Провера» ) n мегестрола ацетат (Мегейс) n гидроксипрогестерона капронат Эффективность определяется содержанием рецепторов

Химиотерапия рака эндометрия n Паллиативная: Комбинация антрациклиновых антибиотиков (доксорубицин) и препаратов платины (цисплатин) – при прогестинрезистентной опухоли (рецептор-негативные, низкой дифференцировки) n Адьювантная – так же неэффективна, как и гормонотерапия n Идет поиск новых режимов химиотерапии для больных РЭ высокого риска (1 стадия низкой дифференцировки, 2 и 3 стадии)

Endometrial cancer: What is the importance of Surgical Staging? FIGO Stage 5 -Year Survival Stage I 81 -96% Stage II 65 -87% Stage III 35 -50% Stage IV 15 -20%