Санкт-Петербургский Государственный Технологический Институт(ТУ) Кафедра ХТОСА Доклад по курсу: Молекулярный дизайн и стратегия тонкого органического синтеза Тема: Молекулярная структура и схема синтеза лозартана 1
Введение n n n Гипертоническая болезнь (ГБ) занимает одно из ведущих мест в структуре сердечно-сосудистых заболеваний и является одной из основных причин смертности. В проведенных в последние годы крупномасштабных клинических исследованиях показано, что эффективная антигипертензивная терапия способствует достоверному снижению риска возникновения осложнений (прежде всего мозгового инсульта) и смертности. В связи со сложностью выбора оптимальных схем терапии пациентов с ГБ продолжается поиск новых гипотензивных средств. Одним из новых классов гипотензивных препаратов являются антагонисты рецепторов ангиотензина II (A II) и их первый представитель – лозартан. Лозартан подробно изучается в многочисленных экспериметальных и клинических исследованиях. Эффективность препарата изучена более чем у 3 млн больных с артериальной гипертензией (АГ). 2
Ключевые слова n n n Гипертоническая болезнь – хроническое заболевание, характеризующееся постоянным, а на начальных стадиях – периодическим повышением артериального давления. Ангиотензины – пептиды, образующиеся в организме из белка плазмы (бета-глобулина) – ангиотензиногена. Ренин – фермент, образующийся в специализированной ткани почек ( в юкстагломерулярном аппарате). Ангиотензинконвертирующий фермент карбоксипептидазы, пептидипептидазы, карбоксикатепсина образуется в легких, превращает ангиотензин I в– ангиотензин II. Урикозурическая активность – способность лекарственного средства понижать уровень мочевой кислоты или уратов в сыворотке, увеличивая ее экскрецию почками. 3
Цель работы. n n Изучение эффективности лозартана у пациентов с ГБ. Ознакомится с лекарственным действием и природой биологической активности препарата. Выполнить расчет молекулярной структуры лозартана. Анализ химической схемы с объяснением химизма по каждой из стадий и объяснения действия реагентов и растворителей. 4
Основные положения. n n Под воздействием ренина полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, превращается в декапептид ангиотензин I, который также не оказывает прессорного воздействия. Однако под влиянием другого фермента (ангиотензинконвертирующего, или ангиотензинпревращающего, фермента), ангиотензин I превращается в ангиотензин II, являющийся наиболее активным эндогенным прессорным соединением. Ангиотензин II оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает периферическое сосудистое сопротивление, вызывает быстрое и длительное повышение АД. 5
n n 1. 2. Действие ангиотензинов осуществляется путем связывания со специфическими ангиотензиновыми рецепторами. Антагонистами ангиотензина II могут быть: Вещества, блокирующие ангиотензиновые рецепторы Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, блокирующие превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Лозартан – это первый синтетический (непептидный) препарат, специфически блокирующий ангиотензиновые рецепторы. 6
Классификация блокаторов рецепторов ангиотензина II n n В настоящее время на разных этапах клинической оценки находятся несколько блокаторов рецепторов ангиотензина II, которые разделяют на 3 группы: 1. Бифенилтетразолы (лозартан, кандесартан, ирбесартан идр) 2. Небифениловые тетразолы (эпросартан, телмисартан). 3. Негетероциклические соединения (вальсартан). По степени антагонизма к АТ 1 -рецепторам выделяют обратимые(лозартан) и необратимые ингибиторы и препараты смешанного действия. 7
Положение лозартана в активной полости ангиотензин II превращающего фермента(АПФ II) Важными особенностями структуры являются: 1. Наличие тетразольного и имидазольного циклов, соединенных между собой дифенильным мостиком и метиленовой группой в параположении одного из фенильных колец. 2. Оба фенильных кольца должны быть развернуты на угол, близкий к 90 град. Этому способствует тетразольный цикл в орто-положении. 3. Структура прочно удерживается в полости активного центра не только за счет геометрического соответствия по типу «ключ-замок» , но и при содействии ион-ионного взаимодействия (анион тетразола и катион аммония от аминокислоты пептида) и водородной связи 8
Лозартан § § Новейший высокоэффективный препарат для лечения артериальной гипертонии. В отличие от известных ингибиторов АПФ (Энап, Эналаприл, Лизиноприл), препятствующих превращению ангиотензина I в ангиотензин II, лозартан непосредственно воздействует на рецепторы ангиотензина II, поэтому относится к лекарственным средствам нового поколения для лечения гипертонии. 9
Торговые названия препарата Лозартан n n n Россия: ЛОЗАРТАН, КОЗААР( лозартан, MSD), ГИЗААР(комбинация с гидрохлортиазидом) Дания: LORZAAR( MSD Chibropharm)-комбинация с гидрохлортиазидом. Франция: COZAAR( Merck Sharp & Dohme-Chibret), HYZAARкомбинация с ГХТ n Великобритания: COZAAR n Италия: LOSAPREX n США: COZAAR, HYZAAR - комбинация с ГХТ 10
Описание действующего вещества Лозартан n n n Характеристика: белый кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и плохо в органических растворителях( ацетонитрил и метиэтилкетон). Фармакологическое действие – антигипертензивное. Блокирует рецепторы ангиотензина II в различных тканях, включая корковое вещество надпочечников, мозг, почки, печень, гладкую мускулатуру сосудов. Уменьшает давление в малом круге кровообращения, понижает давление заклинивания в легочных сосудах, пердупреждает задержку натрия и воды в организме. Стабильное понижение АД у большинства больных наблюдается к 3 -6 -й неделе курсового применения. Показания: артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность. Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, кормление грудью. 11
n Побочные действия(для более 1%): головокружение, n утомление, головная боль. Заложенность носа, кашель, синусит, фарингит Тошнота, диарея, боль в животе Судороги, миалгия, боль в спине, грудной клетке, ногах. Гиперкалиемия n Взаимодействие: усиливает эффект других гипотензивных n n средств( мочегонных, бета-адреноблокаторов). Повышает риск гиперкалиемии при совместном применении с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия. Лозартан обладает существенной эффективностью и хорошей переносимостью при лечении артериальной гипертонии у больных с пароксизмальной мерцательной аритмией. Вероятным механизмом положительного влияния приема лозартана на течение ПМА является непосредственное действие на миокард. 12
Урикозурическая активность лозартана n n n Умеренная урикозурическая активность может быть выгодна при лечении больных с гипертензией, поскольку гиперурикемия может быть независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Если урикозурическая активность препарата слишком велика, это может привести к неблагоприятным последствиям. Лозартан обладает умеренной урикозурической активностью. Урикозурическая активность лозартана – следствие особенной молекулярной структуры исходной молекулы, а не механизма его действия( блокады АТ 1 -рецептора). Лозартан является единственным антагонистом ангиотензина II, обладающим умеренной урикозурической активностью. 13
Молекулярная структура молекулы лозартана 14
Молекулярная структура лозартана, минимизированная по энергии. 15
Схемы синтеза лозартана 1. 2. Алкилирование производного имидазола дифенилалкилбромидом(I). Процесс ведут в среде диметилформамида (DMF), используют метилат натрия в качестве основания для генерации аниона имидазола. При этом образуется реакционноспособный имидазол-анион. Превращение цианогруппы в фенильном кольце в тетразольный цикл. Это достигается 1, 3 -диполярным циклоприсоединением азида аммония (образуется в результате обменной реакции между азидом натрия и хлористым аммонием в DMF) к цианогруппе. В результате циклоприсоединения образуется NH-форма лозартана (II). 16
n n n В настоящее время на предприятиях Мерк Шарп и Доум лозартан получают следующим образом. Метод включает ряд последовательных стадий и разделен на 3 этапа. На первом этапе в результате взаимодействия 2 -н-бутил-4 -хлор1 Н-имидазол-5 -карбоксальдегида с 4 -бромбензилбромидом образуется 2 -н-бутил-4 -хлор-1 -(4 бромбензил)-имидазол-5 карбоксальдегид. В результате реакции наряду с основным продуктом (1) образуется изомер (2). Соотношение изомеров 97: 3. 17
n n Полученную смесь изомеров восстанавливают боргидридом натрия и получают 2 -н-бутил-4 хлор-1 -(4 -бромбензил)-имидазол 5 -метанол (3) с выходом 90% на исходный имидазол. На втором этапе при взаимодействии 5 фенилтетразола с трифенилхлорметаном в присутствии триэтиламина в сухом тетрагидрофуране при 40 градусах образуется 2 -тритил-5 фенилтетразол, который без выделения последовательно обрабатывают н-Bu. Li и триизопропилборатом. При этом с выходом 90% получают 5 -(2’боронофенил)-2 -(трифенилметил) -2 Н-тетразол. 18
n На третьем завершающем этапе в результате взаимодействия 2 -н-бутил-4 хлор-1 -(4 -бромбензил)-имидазол-5 -метанола с 5 -(2’-боронофенил)-2(трифенилметил)-2 Н-тетразолом в присутствии диацетата Pd и трифенилфосфина в ТГФ образуется 2 -н-бутил-4 -хлор-1((2’-(2(трифенилметил)-2 Н-тетразол-5 -ил)-1, 1’-бифенил-4 -ил)метил)-1 Нимидазол-5 -метанол (4), который при кислотном гидролизе превращается в лозартан. 19
Принципиальная схема синтеза препарата лозартан 20
Заключение n n n Лозартан принадлежит к новому поколению непептидных антигипертензивных средств – антагонистов ангиотензина II. Создание высокоселективных блокаторов рецепторов ангиотензина II является важным вкладом в современное лечение основных сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат лозартан обладает существенной эффективностью и хорошей переносимостью при лечении артериальной гипертонии у больных с пароксизмальной мерцательной аритмией. 21
Скачать презентацию Санкт-Петербургский Государственный Технологический Институт ТУ Кафедра ХТОСА Доклад по
Лозартан_2.ppt