Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Редкие заболевания в

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Редкие заболевания в ревматологии. Принципы диагностики и тактика лечения Д. м. н. профессор И. Б. Беляева.

• Первичный синдром Шегрена (болезнь Шегрена) — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, относящееся к диффузным заболеваниям соединительной ткани, характеризующееся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией секретирующих эпителиальных (экзокринных), главным образом слюнных и слезных желез. •

Вторичный СШ Заболевание Билиарный цирроз Частота встречаемости, % 80– 100 Хронический активный гепатит 30– 50 Перекрестный синдром 20– 40 Хронический активный гепатит Перекрестный синдром Ювенильный ревматоидный артрит 15– 30 Ювенильный ревматоидный артрит 80– 100 30– 50 20– 40 15– 30 Тиреоидит Хашимото 15– 30 Ревматоидный артрит 15– 30 Системная красная волчанка Ревматоидный артрит 20% 15– 30 Системная склеродермия Системная красная волчанка 10% 20 Системная склеродермия 15– 30 10

Распространенность БШ В общей популяции от 0, 1 до 3, 3%; Среди лиц старше 50 лет - от 2, 8 до 4, 8%; Чаще болеют женщины; Возраст дебюта от 20– 50 лет.

ИСТОРИЯ • Сухой синдром, Гужеро — Гувера — Съегрена синдром впервые описан Gourgerot (1925), однако наиболее полное клиническое описание приведено Sjogren (1935).

ЭТИОЛОГИЯ Вирусные антигены: сиалотропные (cytomegalovirus, Epstein– Barr virus, herpes virus VI, HBs-антиген), лимфотропные (ВИЧ, HTLV–I) вирусы. Ретровирусы. Генетические маркеры : HLA DR 3 и В 8, потенциальные этиологические факторы, взаимодействуя с компонентами генетической предрасположенности, участвуют опосредованно в развитии БШ.

Патогенез БШ • В ответ на антигенную стимуляцию развивается очаговая лимфоплазмоцитарная инфильтрация эпителиальных желёз и поликлональная Вклеточная активация с образованием органоспецифических и органоненспецифических аутоантител, поликлональных и моноклональных иммуноглобулинов преимущественно Ig. M

ПАТОГЕНЕЗ • Факторы внешней среды вызывают локальную и генерализованную активацию Т и В-лимфоцитов, • Цитокины, синтезирующиеся при активации CD 4+Т-лимфоцитов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа) индуцируют экспрессию антигенов класса 2 главного комплекса на эпителиальных клетках слюнных и слезных желез,

ПАТОГЕНЕЗ • • антигены класса 2 главного комплекса гистосовместимости вызывают дальнейшую антиген-специфицескую активацию лимфоцитов и аутоиммунные реакции против экзокринных желез. Выделяют 3 стадии заболевании, связанные с активацией В-лимфоцитов 1. Поликлональная, клинически проявляющаяся экзокринопатией, 2. Поли-олиго-моноклональная, приводящая к развитию системных проявлений, 3. Моноклональная, ассоциирующаяся с лимфомами

Патогенез болезни Шегрена Этиологический фактор (вирус) (вирус Генетический фактор HLA DR 3 и В 8 Повреждение эпителия экзокринных желёз, выброс цитокинов ( ИЛ-1, ИЛ-6. ФНО- ά ) Экспрессия антигенов 2 -го класса ГКГ на эпителиальных клетках слюнных и слёзных желёз Привлечение лимфоцитов в очаг повреждения Поликлональная В-клеточная антигенспецифическая активация Синтез органонеспецифических и органоспецифических аутоантител Клинические проявления БШ Повреждение стенок сосудов и внутренних органов Формирование ЦИК

Патоморфология БШ • Биоптат малой слюнной железы. Пролиферация эпителия протока на фоне лимфоидной инфильтрации. Нарушение целостности базальной мембраны. Деструкция стенки протока лимфоидными клетками. Окраска гематоксилином и эозином

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические проявления I • Симптомы, связанные с поражением секретирующих эпителиальных желёз (аутоиммунный эпителиит) II • Внежелезистые системные проявления

Конституциональные симптомы • Утомляемость • Снижение массы тела • Субфибрилитет

• паренхиматозный сиалоденит Основные признаки: ксеростомия увеличение слюнных желез рецидивы паротита Малые признаки, сухость красной каймы губ стоматит увеличение регионарных лимфатических узлов

Множественный пришеечный кариес

КСЕРОСТОМИЯ Гиперемированный язык, трещины с эрозированием в области углов рта

Сухой кератоконъюнктивит • снижение секреции слезной жидкости; • ощущение жжения, «песка» в глазах; • скопление вязкого белого отделяемого в углах глаз; • светобоязнь; • снижение остроты зрения; • помутнение роговицы; • образование гнойных язв и перфорации роговицы.

Слизистые оболочки • • • Хейлит Рецидивирующий афтозный стоматит Сухой субатрофический ринофаринголарингит • Энантема твёрдого нёба

Кожа • • Сухость кожи Отсутствие потоотделения Уртикарные высыпания Фотодерматоз

Система пищеварения: • • Дисфагия, хронический атрофический гастрит, Аутоиммунный холангит, билиарные поражения печени, Аутоиммунный панкреатит, Колит МАЛТ-лимфома и аденокарцинома желудка.

Почки • Тубулоинтерстициальный нефрит • Почечный канальцевый ацидоз с развитием несахарного диабета и гипокалиемии • нефрокальциноз

Щитовидная железа • • • Аутоиммунный тиреоидит (50%) Гипотиреоз (20%) МАЛТ-лимфома щитовидной железы.

МАЛТ-лимфома • Лимфомы- В-клеточные новообразования из малых лимфоцитов • Экстранодальная лимфома ( вне лимфатической системы) из клеток маргинальной (краевой) зоны селезёнки поражает лимфоидную ткань слизистых и поэтому известна как МАЛТ-лимфома (Mucosal Associated Lymphoid Tissue - лимфоидная

Высокий риск развития лимфом при БШ • Лимфопролиферация с поражением лимфатических узлов (74%), слюнных желёз ( 45, 5%), лёгких (26%), костного мозга ( 19, 5%), печени ( 17. 5%), селезёнки (13%), слёзных желез ( 6, 5%). • Развиваются экстранодальные лимфомы слюнных желёз MALT-типа, неходжкинские лимфомы с превалированием диффузных крупноклеточных лимфом.

Внежелезистые системные проявления БШ • Артралгии, неэрозивные рецидивирующие артриты мелких и крупных суставов, • Миалгии • Регионарная и генерализованная лимфаденопатия • Гепатоспленомегалия.

Поражение сосудов при БШ • Феномен Рейно, • Рецидивирующая гипергаммаглобулинемическая, криоглобулинемическая и тромбоцитопеническая пурпура

БШ-деструктивный васкулит

БШ –сухая гангрена кисти

БШ- сетчатое ливедо

Системные проявления БШ • Выпотной полисерозит : плеврит, перикардит • Ринофаринголарингит, • Атрофический трахеобронхит, • Интерстициальный нефрит • Церебральный васкулит • Полиневропатия

Интерстициальный легочный фиброз Частота выявления зависит от метода исследования На обычных рентгенограммах характерные изменения встречаются у 15% больных БШ

Фиброзирующий альвеолит (диффузный интерстициальный легочный фиброз) При компьютерной томографии ФА может быть обнаружен примерно у 20% больных

ДИАГНОСТИКА БШ

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА • • • Клинический анализ крови: умеренная железодефицитная анемия аутоиммунная гемолитическая анемия тромбоцитопения увеличение СОЭ, лейкопения. Биохимическое исследование крови: гипопротеинемия гипергаммаглобулинемия (60– 90%). Повышение уровня АСТ, АЛТ повышенная активность щелочной фосфатазы Общий анализ мочи: протеинурия, мочи эритроцитурия, цилиндрурия, глюкозурия, снижение удельного веса и повышение р. Н мочи •

Иммунохимическое исследование белков крови и мочи • Поликлональная гипергаммаглобулинемия с увеличением Ig. G|Ig. A и реже Ig. M (50 -60%) • Повышение содержания Ig. M-предиктор развития неходжкинской лимфомы (моноклональная гаммапатия). • Лёгкие цепи моноклональных иммуноглобулинов в моче (белок Бенс. Джонса) –преобладают М, реже G, A моноклональные иммуноглобулины.

Иммунологические исследования • • • Высокие титры Ig. M РФ (100%) АНФ (95 -100) Ro| SS-A, La| SS-B (85 -100%) Криоглобулины (30%) Снижение комплемента С 4 -активное течение криоглобулинемического васкулита.

Стимулированный тест Ширмера нашатырным спиртом -диагностика ксерофтальмии (норма 15 мм за 5 минут)

Окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым и флюоресцеином Отчетливое точечное окрашивание роговицы у больного с синдромом Шегрена

Диагностика паренхиматозного паротитасиалография йодолиполом сиалография Множественные полости в паренхиме околоушных желез, отсутствие протоков 1 – 4 порядка (картина «дерева с листьями» )

Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена I. (Институт ревматологии РАМН). Сухой конъюнктивит/кератоконъюнктивит: 1) снижение слезовыделения – стимулированный тест Ширмера <10 мм/5 минут (нашатырным спиртом); 2) окрашивание эпителия конъюнктивы/роговицы бенгальским розовым и флюоресцеином +1 и >*; 3) снижение времени разрыва прекорнеальной слезной пленки <10 секунд. II. Паренхиматозный сиаладенит: 1) сиалометрия <2, 5 мл/5 минут (стимулированная); 2) обнаружение полостей >1 мм при сиалографии; 3) очагово–диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация в биоптатах слюнных желез (>2 фокусов в 4 мм, при осмотре 2 полей зрения в 4 оцениваемых малых железах. III. • Лабораторные признаки аутоиммунного заболевания: 1) положительный РФ (титр 1: 80) или 2) положительный АНФ (титр 1: 160) или 3) обнаружение Ro/La антиядерных антител.

Тактика лечения БШ

Немедикаментозное лечение БШ • • • Избегать инсоляции Избегать пребывания в сухом и жарком климате Исключение голосовых и зрительных нагрузок Исключение работы в запылённых условиях и с химическими веществами Ношение герметических очков Отказ от курения и приёма препаратов. усиливающих сухость (диуретики, бета-адреноблокаторы, антигистаминные и др. ) Исключение из пищи раздражающих напитков (кофе, алкоголь); Использование фторсодержащих паст; Раннее протезирование зубов

Гели для полости рта

«Искусственная слеза» . Не лечит Частые инстилляции Способствует вымыванию остатков слезной пленки

Медикаментозное лечение БШ

Гидроксихлорохин 200 мг/сут • Суставные, мышечные проявления, конституциональные симптомы.

Глюкокортикостероиды • Преднизолон 5 -10 мг/сут – рецидивирующий сиаладенит, минимальные системные проявления (поражение суставов, канальцевый ацидоз).

Хлорамбуцил • Развёрнутая и поздняя стадия при значительном увеличении слюнных желёз (после исключение лимфомы), отсутствии признаков тяжёлых системных проявлений, наличии лабораторной активности и поликлональной криоглобулинемии - 24 мг/сут ( 12 месяцев) затем 6 -14 мг/нед в сочетании с преднизолоном.

Циклофосфамид • Рецидивирующая криоглобулинемическая пурпура, сенсорно-моторная полиневропатия: 200 мг/нед в течение 2 -3 мес, затем 400 мг/мес в сочетании с преднизолоном (5 мг/сут) • Миозит, генерализованная лимфаденопатия, лёгочный фиброз, интерстициальный и криоглобулинемический нефрит, язвеннонекротический васкулит, поражение ЦНС, аутоиммуная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, МАЛТ-лимфома: ЦФ -0, 8 -3, 0 г/ мес и 20 -60 мг сут преднизолона

Иммуноглобулин человеческий нормальный Показания : • Сенсорная невропатия • Лечение аутоиммунного агранулоцитоза (в комбинации с циклофосфаном) • в/в: 0, 5 г/кг в течение 5 дней.

Интенсивная терапия БШ • Высокая иммунологическая активность, полиорганность поражения • Пульс-терапия метилпреднизолоном (серозиты) • Комбинированная пульс-терапия МП и ЦФ. • Сочетанная интенсивная терапия : плазмаферез (3 -4 сеанса и комбинированная пульс=терапия) • Програмная интенсивная терапия : ежемесячная интенсивная терапия.

Экстракорпоральные методы лечения БШ • Плазмаферез, лимфоцитоферез, гемосорбция; • Абсолютные показания: • язвенно-некротический васкулит на фоне криоглобулинемии, • криоглобулинемический гломерулонефрит • . Энцефаломиелополирадикулоневрит. • Ишемия верхних и нижних конечностей вследствие криоглобулинемического васкулита. • Гипервязкий синдром

Сухость трахеи и бронхов- длительный прием бромгексина (8— 16 мг 3 раза в сутки в течение 2— 3 мес. ). Хронический гастрит с секреторной недостаточностью: заместительная терапия (соляная кислота, натуральный желудочный сок, пепсидил). Недостаточность панкреатической секреции : панзинорм, фестал, креона курсами по 2— 3 мес. или постоянно, солкосерил (по 2 мл внутримышечно два раза в день в течение 15— 30 дней).

Инновационные методы лечения БШ : Ритуксимаб – химерное анти CD 20 моноклональное антитело

Показания и противопоказания для лечения ритуксимабом • Показания: экстранодальные MALTлимфомы, генерализованный криоглобулинемический васкулит • Противопоказания: Гиперчувствительность к препарату или белкам мыши. • Острые тяжёлые инфекции. • Сердечная недостаточность IV ФК • Скорость клубочковой фильтрации менее 30%.

Режим дозирования : 2 инфузии по 1000 мг ( 1 и 15 -й дни). Премедикация : 100 мг метилпреднизолона в/в , при необходимости - антигистаминные препараты и парацетамол. Повторный курс- через 24 недели. Показания для повторных курсов: профилактика обострений у больных БШ.

Прогноз БШ • Моноклональная криоглобулинемияпрогностически неблагоприятный признак, ассоциирующийся с язвенно-некротической формой деструктивного васкулита и развитием лимфом. 20 -летняя выживаемость - 41. 9%.

Причины летальности при БШ • Генерализованный васкулит (37. 7%), • Неходжкинская лимфома (34. 5%), • Неоплазии (рак желудка 16, 4%), • Аутоиммунные цитопении (6. 6%).

Спасибо за внимание!