САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ Реактивные артриты

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

Реактивные артриты Д. м. н. Беляева И. Б.

Реактивные артриты - негнойные , «стерильные » воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата, индуцированные инфекциями внесуставной локализации, прежде всего мочеполового или кишечного тракта.

Реактивные артриты развиваются преимущественно у генетически предрасположенных лиц ( носителей HLA-B 27) и относятся к группе спондилоартритов

Этиология реактивных артритов • Урогенитальные инфекции : Chlamydia trachomatis; • Кишечные инфекции: Yersinia enterocolitica, Salmonella enteritidis, Campylobacter jejuni, Shigella flexneri.

Артриты, связанные с инфекцией • Артриты, развившиеся после носоглоточной инфекции ( стрептококки, стафилококки) • Артриты, развившиеся после вирусной инфекции (краснухи, гриппа, эпидемического паротита, вирусного гепатита ). • Артриты, развившиеся на фоне уреоплазменной, микоплазменной, клостридиальной, боррелиозной и др. инвазий.

ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ • Известен определённый этиологический фактор • Чётко прослеживаются генетические маркёры • Хорошо изучен клеточный и гуморальный ответ, развивающийся в суставах на провоцирующий антиген.

Этапы патогенеза Ре. А o Внутриклеточные микроорганизмы вызывают повреждение тканей путём прямого токсического воздействия на клетку хозяина – цитопатический эффект; o инициируют развитие антибактериального иммунного ответа , который при своей неэффективности в отношении причинного микроорганизма сам инициирует повреждение тканей –цитопатический эффект. o Хламидии и иерсинии способны инициировать цитотоксический Т- клеточный ответ (CD 8+) , активация которого происходит при участии антигена – HLA-B 27 и цитокинов и приводит к повреждению синовиальной оболочки. o Теория «артритогенного пептида» - HLA-B 27 является единственной из молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, способной представлять артрит-индуцированной пептид цитотоксическим Т-л- СD 8+.

Механизмы образования антител при Ре. А o Артритогенный пептид является компонентом клеточной стенки этиотропных бактерий. o Для аутоиммунных процессов характерно образование антител, реагирующих как с антигенами микроорганизмов, так и перекрёстно с повреждёнными собственными тканями. o Известно около 60 хламидийных пептидов, которые в соответствии со своей аминокислотной последовательностью могут связываться с HLA-B 27. o Пептид - хит-шоковый протеин 70 способен активировать цитотоксические Т-лимфоциты при Реа.

Схема патогенеза реактивных артритов Этиологический фактор (хламидии, иерсинии, шигеллы, cальмонеллы, кампилобактер) Генетическая предрасположенность (HLA-B 27) АРТРИТОГЕННЫЙ ПЕПТИД (хит-шоковый протеин 70) Пролиферация и активация цитотоксических Т-лимфоцитов (CD 8+) Повреждение синовиальной оболочки суставов Гиперпродукция Провоспалительных Цитокинов ( ИЛ-1, ИЛ- 6, ФНО Синтез аутоантител, образование ЦИК Иммуновоспалительный процесс Клинические проявления реактивного артрита

Фазы патогенеза Ре. А o Фаза инициации ( инфекционный процесс) - воздействие патогенных микроорганизмов и развитие энтероколита или уретрита. o Фаза острого Ре. А- развитие суставного синдрома (артрит, спондилоартрит). o Фаза хронического Ре. А- развитие преимущественно у пациентов с HLA-B 27+

Классификация Ре. А • По этиологическому фактору: урогенный, энтерогенный; • По характеру течения : острый (<2 месяцев), затяжной ( от 2 до 12 месяцев), хронический (> 12 месяцев); • По степени активности : низкая, средняя, высокая, ремиссия. • По степени функциональной недостаточности суставов : I, III.

Характерные признаки Ре. А • Развитие заболевания у лиц молодого возраста (до 30 -40 лет); • Хронологическая связь с перенесенной урогенитальной или кишечной инфекцией; • Конституциональные симптомы: субфебрилитет ( в отдельных случаях лихорадка), слабость, снижение аппетита, похудание.

Характерные признаки Ре. А • Поражение суставов: • асимметричный моно-олигоартрит суставов нижних конечностей; • Поражение крестцово-подвздошных сочленений (односторонний сакроилеит ); • Поражение поясничного отдела позвоночника (редко)-спондилит. • Поражение энтезисов: ахиллобурсит , тендовагинит пальцев стоп (сосискообразная дефигурация), дактилит.

Энтезит o. Энтезит n n МРТ при энтезите Воспаление мест прикрепления сухожилий к костям 1 Проявления: p Отек, эрозии и пролиферация прилегающих костей; реактивный склероз; синдесмофиты; костные разрастания 2 Рентгенограмма при энтезите Courtesy of J Braun, Germany УЗИ при энтезите 3 1 Gladman DD. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 793 -794; 2 Mielants H, et al. Rheum News. 2005; (suppl): 1 -11; 3 Generini S, et al. Ann Rheum Dis. 2004; 63: 1664 -1669.

Реактивный артрит • Развитие у лиц молодого возраста; • Связь с перенесенной кишечной или урогенитальной инфекцией; • Асимметричный моно-олиго артрит суставов нижних конечностей; • Внесуставные проявления: конъюнктивит, кератодермия. афтозный стоматит, баланит; • Отсутствие РФ ; • Наличие HLAB-27; • Рентгенологически-асимметричный сакроилеит, пяточный шпоры, паравертебральная оссификация.

Характерные признаки Ре. А • Поражение слизистых оболочек ( уретрит, кольцевидный баланит, цервицит, безболезненные язвы полости рта); • Кератодермия ладоней и стоп; • Поражение ногтей: онихолизис, ониходистрофия; • Конъюнктивит, острый односторонний передний увеит.

Характерные признаки Ре. А • Системные проявления : аортит, недостаточность аортального клапана, миокардит, гломерулонефрит, полиневрит, лимфаденопатия

Уретро-окуло-синовиальный синдром o Рассматривается как вариант Ре. А. o Формы: 1) Спорадическая (венерическая) при инфицировании хламидиями; 2) Эпидемическая при инфицировании иерсиниями, шигеллами, сальмонеллами и др. o Клиника: асимметричный олиго- или моноартрит, уретрит (простатит, вагинит, или цервицит), глазные симптомы ( конъюнктивит, увеит). Характерно поражение кожи и слизистых оболочек (баланит, кератодермия, изъязвление слизистой ротовой полости). Высокая ассоциация с HLA-B 27.

Диагностика Ре. А • Клинический анализ крови: лейкоцитоз, анемия хронического воспаления, гипертромбоцитоз, ускорение СОЭ; • Биохимический анализ крови: повышенный уровень фибриногена, сиаловых кислот, С-реактивного протеина; • Иммунологические показатели: серонегативность по РФ, частая ассоциация артрита с антигеном HLA-B 27 (60 -80%); • Исследование синовиальной жидкости: низкая вязкость, рыхлый муциновый сгусток, большое количество лейкоцитов с преобладанием нейтрофилов.

Идентификация «триггерного» микроорганизма • Выделение триггерных микроорганизмов микробиологическими методами ( посев кала, перенос соскоба эпителия из уретры и цервикального канала на культуру клеток; • Серологические исследования ( РНГА с иерсиниями, сальмонеллами, шигеллами, кампилобактером); • Реакция иммунофлюоресценции (обнаружение антигенов хламидий в сыворотке крови и СЖ); • Иммуноферментный анализ ( обнаружение хламидийных антител ( Ig различных классов) в сыворотке крови и СЖ ; • Серологические методы (РСК с хламидийным а/г ); • Молекулярно-биологические методы –выделение хламидийной ДНК (РНК) методом полимеразной цепной реакции.

Последовательность использования методов лабораторной диагностики Ре. А o Идентификация возбудителя – иммунофлюоресцентный метод или ПЦР-анализ ( определение антигенов хламидий). o Для определения титров а/т к хламидиям- иммуноферментный анализ. o Для контроля эффективности лечения -культуральный метод.

Инструментальные методы исследования: • Рентгенологическое исследование периферических суставов, позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений (асимметричный сакроилеит, пяточный шпоры, паравертебральная оссификация; ) • УЗИ поражённых суставов; • КТ и МРТ поражённых суставов; • Артроскопия с биопсией синовиальной оболочки суставов; • Ректороманоскопия, фиброколоноскопия

УЗИ суставов УЗИ сустава в норме Гипертрофия синовиальной оболочки

Сакроилеит (МРТ)

Стадии сакроилеита по данным компьютерной томографии

Критерии диагноза Ре. А • Большие критерии: ü Артрит : асимметричный , моно-олигоартрит, артрит нижних конечностей; ü Клиника предшествующей инфекции (за 1 -3 дня -6 недель до артрита). • Малые критерии : ü Лабораторное подтверждение мочеполовой или кишечной инфекции (обнаружение Chlamydia trachomatis в соскобе из уретры и канала шейки матки или обнаружение энтеробактерий в кале); ü Выявление инфекционного агента в синовиальной оболочке или СЖ (ПЦР – анализ ). q « Определённый » Ре. А- при наличии 2 -х больших критериев и одного малого. «Возможный» Ре. А- 2 больших критерия или первый большой и один-два малых.

Дифференциальный диагноз Ревматоидный артрит; Псориатический артри; Подагрический артрит; Анкилозирующий спондилоартрит; Болезнь Бехчета; Болезнь Лайма (лаймовский боррелиоз); • Гонококковый артрит. • • •

Принципы лечения Ре. А • Санация очага инфекции в мочеполовом тракте или кишечнике; • Подавление воспалительного процесса в суставах; • Реабилитационные мероприятия.

ЛЕЧЕНИЕ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НПВП БАЗИСНЫЕ СРЕДСТВА МЕТОДЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ • МЕСТНАЯ ТЕРАПИЯ • СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ • • •

Антимикробная терапия хламидийного Ре. А • Макролиды: азитромицин 0, 5 -1, 0 г/сут, рокситромицин 0, 3 г/сут, кларитромицин 0, 5 г/сут. • Тетрациклины: тетрациклин -2 г/сут, доксициклин -0, 3 г/сут, метациклин (рондомицин) 0, 9 г/сут, моноциклин (моноцин) -0, 2 гсут. • Фторхинолоны: ципрофлоксацин -1, 5 г/сут, офлоксацин - 0, 6 г/сут, ломефлоксацин -0, 8 гсут, пефлоксацин - 0, 8 гсут. • Длительность антибактериальной терапии-28 дней.

Антимикробная терапия хламидийного Ре. А Ø Половые партнёры больных Ре. А должны пройти 14 -дневный курс антибактериальной терапии даже при наличии отрицательных результатов обследования на хламидиоз. Ø Применение антибиотиков из группы пеницилллина противопоказано, так как они переводят хламидии в L-формы, устойчивые к антибактериальной терапии.

При постэнтероколитическом артрите антибиотики не влияют на длительность и прогноз течения Ре. А, что, вероятно связано с быстрой элиминацией возбудителя.

Механизм действия НПВП Арахидоновая кислота ЦОГ-1 ингибиторы ЦОГ-2 НПВП простагландины тромбоксан защищают слизистую ЖКТ поддерживает функцию тромбоцитов простагландины медиаторы воспаления, боли и лихорадки

• Возможные показания для назначения НПВП l. Селективные ЦОГ-2: -анальгезия (центральная , l. Несективные ЦОГ-2: -анальгезия у больных периферическая) у больных с хроническими умеренными болями и риском развития побочных эффектов; -профилактика злокачественных новообразований, болезни Альцгеймера. при острых и выраженных хронических болях без факторов риска.

• • Средства «актуальной терапии» НПВП Нимесулид (Найз. Нимесил. Апонил) – 200 мгсут Мелоксикам (мовалис, мерлокс)- 15 мгсут Целекоксиб (целебрекс) - 200 -400 мгсут Диклофенак (Вольтарен)-100 -200 мгсут Кетопрофен - 75 мг 2 -3 разасут Кеторолак (Кеторол) -10 -20 мгсут Дексалгин 12, 5 -50 мгсут Напроксен 500 мг 2 -3 разасут

КЕТОРОЛ (кеторолака трометамин) Мощный ненаркотический обезболивающий препарат

КЕТОРОЛ (Режим дозирования) o Инъекции. Начальная доза - 30 мг в/м (1 ампула), в дальнейшем - 30 мг каждые 4 – 6 часов в течении 5 дней. В дальнейшем пациента можно перевести на таблетированную форму Кеторола o Максимальная суточная дозировка в инъекциях 90 мг (3 ампулы)

КЕТОРОЛ (Форма выпуска) o. Таблетки покрытые оболочкой, по 10 мг Кеторолака трометамина. В упаковке 20 таблеток o Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл ( 30 мг Кеторолака трометамина ). В упаковке 10 ампул

Принимаемые НПВП (неселективные 70. 1%, селективные 29. 9%) Каратеев А. Е. 2004

«Традиционные» НПВП и артериальная гипертензия (результаты мета-анализа) o НПВП вызывают повышение АД у больных артериальной гипертензией (4 -6 мм. рт. ст. )1, 2 o Снижают эффективность: v Ингибиторов АПФ v бета-блокаторов v Тиазидных диуретиков 1 - Pope JE, et al. Arch Intern Med. 1993; 2 - Johnson AG, et al. Ann. Intern. Med. 1994; 121: 289300.

найз o НАЙЗ – препарат выбора для длительного o o безопасного лечения поражения суставов, позвоночника и т. д; Выраженное противовоспалительное действие; Продолжительность эффекта до 10 часов; Удобен в применении – всего 2 раза в сутки Доступная цена

найз Защита хрящевого матрикса o НАЙЗ тормозит синтез ферментов, разрушающих хрящевую ткань (металлопротеаз - коллагеназы, эластазы, стромелизина) o НАЙЗ не только уменьшает повреждение хрящевого матрикса, но и нормализует процесс синтеза хрящевой ткани o Хондропротективные свойства позволяют отдать предпочтение НАЙЗу среди НПВП у пациентов с воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов и позвоночника, а также у детей и подростков

Глюкокортикостероиды • Показания: высокая активность заболевания, системные проявления, недостаточная эффективность НПВП. • Преднизолон per os 30 -60 мг/сут. После достижения терапевтического эффекта доза постепенно уменьшается вплоть до полной отмены. • Пульс-терапия ГКС показана при торпидном течении Ре. А с высокой иммунологической активностью ( 1000 мг метилпреднизолона 3 дня подряд в/в капельно). • При явлениях моно-олигоартрита показано внутрисуставное или периартикулярное введение ГКС ( дипроспан. флостерон, кеналог).

Базисная терапия Ре. А • Показания : затяжное и хроническое течение заболевания, длительно сохраняющаяся клинико-лабораторная активность, системные проявления. • Сульфасалазин -2 -3 гсут. • Метотрексат -7. 5 -15 мг/нед

Биологическая терапия • Показания : резистентные к базисной терапии варианты Ре. А. • Химерные моноклональные антитела к ФНО-альфа ( инфликсимаб); • Рекомбинантный растворимый ФНОальфа рецептор (этанерцепт); • Рекомбинантный растворимый рецептор к ИЛ-1 ( анакинра).

Моноклональные антитела к TNF-α (Infliximab, РЕМИКЕЙД) Механизм действия Структура Мышь (связывающий участок с ФНО- ) Человек Ig. G 1 • Связываются с TNF-α с высокой специфичностью и афинностью • Нейтрализует растворимый и мембранный TNF-α

Схема применения инфликсимаба при АС o 5 мг/кг с интервалом 0, 2, 6 недели, затем каждые 8 недель

Системная энзимотерапия • Вобензим: по 7 драже 3 раза в день за 40 минут до еды. Запивать большим количеством жидкости в течение 2 -3 недель. Затем по 15 драже в сутки. • Флогензим : по 3 драже 3 раза в сутки в течение 3 -6 месяцев.

Методы экстракорпоральной детоксикации • Показания: высокая клинико-лабораторная активность, тромбоцитоз, недостаточный эффект от проводимой комплексной терапии. • Плазмаферез, тромбоцитаферез, плазма-криоплазмасорбция, гемосорбция. • 3 -4 процедуры с интервалом в 3 -5 дней.

Местная терапия • Аппликации диметилсульфоксида ( ДМСО) 50% р-р в сочетании с анальгином (0, 5 г), гепарином (5000 ед), гидрокортизоном (12. 5 мг) ежедневно 5 -7 процедур. • НПВП в виде мазей, кремов и гелей ( диклофенак, долгит, фастум гель, финалгель).

Физиотерапевтическое лечение и ЛФК Лазеротерапия гелий-неоновым лазером; Магнитотерапия; Фонофорез гидрокортизона; Диатермия; УФО; Парафиновые и озокеритовые аппликации на поражённые суставы. ; • Массаж; • ЛФК. • • •

Диспансерное наблюдение Ø После выписки из стационара больные Ре. А должны находиться на диспансерном наблюдении в течение 6 месяцев после реконвалесценции при остром варианте заболевания и длительно- при хроническом течении. Ø Клинико-лабораторный контроль за активностью иммуно-воспалительного процесса осуществляется каждые 3 месяца. Ø Если больной получает базисную терапию, то лабораторный контроль проводится 1 раз в 2 месяца.

Спасибо за внимание!