С чего всё начиналось 200 лет назад

С чего всё начиналось – 200 лет назад: смирительная рубашка, вращающийся стул, содержание больного в экстремальном положении, холодная вода, кровопускание – 100 лет назад: опиум, красавка, бром барбитураты.

Шоковые методы лечения • Инсулинокоматозная терапия (Manfred Sakel) • Коразоловые шоки (L. J. von Meduna, 1933) • Электросудорожная терапия (Ugo Cerletti, 1937)

1952 Jean Delay, Pierre Deniker

1958 Paul Jansen

Терапия шизофрении: этапы развития 1930 -е ЭСТ 1940 -е 1950 -е 1960 -е 1970 -е галоперидол тиоридазин флуфеназин флюанксол клопиксол резерпин 1980 -е 1990 -е 2000 -е рисперидон оланзапин кветиапин хлорпромазин клозапин типичные нейролептики первое поколение 2010 -е палиперидон амисульприд зипрасидон арипипразол сертиндол атипичные нейролептики второе поколение

Спектр клинической активности нейролептиков 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Глобальное антипсихотическое действие Первичное затормаживающее действие Селективное антипсихотическое действие Дезингибирующее действие Депрессогенное действие Нейротропное действие Соматотропное действие

Закон Российской федерации «О психиатрической помощи и гарантии прав граждан при ее оказании Врач обязан предоставить лицу, страдающему психическим расстройством, в доступной для него форме и с учетом психического состояния информацию о характере психического расстройства, целях, методах, включая альтернативные, и продолжительности терапии, а также о болевых ощущениях, возможном риске, побочных эффектах и ожидаемых результатах

Основные клинические мишени действия антипсихотической терапии Позитивные симптомы Мосолов С. Н. , 2006 Негативные симптомы Антипсихотическая терапия вторичные первичные Когнитивные симптомы Социальнотрудовая адаптация и качество жизни Аффективные симптомы Побочные эффекты (ЭПС и др. ) « Антипсихотики, в основном, редуцируют продуктивные шизофренические симптомы и в меньшей степени способны влиять на негативные и когнитивные нарушения « Вместе с тем, именно негативные симптомы и когнитивный дефицит в значительной степени определяют уровень социальной адаптации больных и их качество жизни

Типичные и атипичные антипсихотики В чем заключается основное отличие атипичных нейролептиков от типичных? Типичные нейролептики Позитивные симптомы психоза (галлюцинации, бред и т. п. ) Негативные симптомы психоза (аутизм, апатия, эмоциональное обеднение и т. п. ) Атипичные нейролептики Неврологические побочные эффекты (экстрапирамидные симптомы)

Типичные антипсихотики (чужие) Торговое название Лекарственные формы Особенности действия Аминазин таблетки инъекции Мощная седация, купирование острых психозов, Тизерцин таблетки инъекции Мощная седация и снотворное действие, купирование острых психозов Галоперидол таблетки инъекции в/р инъекции депо Выраженное общее и селективное антипсихотическое действие, применяется во всех фазах терапии Стелазин Трифтазин таблетки инъекции в/р Выраженное общее и селективное антипсихотическое действие, применяется во всех фазах терапии Модитен депо инъекции депо Выраженное антипсихотическое действие, применяется при поддерживающей терапии Мажептил таблетки Антикататоническое действие, ядерная шизофрения крайне выражены ЭПС Неулептил капсулы капли Корректор поведения при агрессии и психопатическом поведении Сонапакс таблетки Малый нейролептик, коррекция тревоги и раздражительности в пограничной психиатрии Эглонил таблетки Малый нейролептик, применяется при сенестоипохондрических р-вах в пограничной психиатрии

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) • D 2 -рецепторы нигро-стриарной области • акатизия - неусидчивость, постоянная смена позы • острая дистония- мышечные спазмы в тч лицевых мышц (гримасничанье) • паркинсонизм - тремор и одновременно скованность конечностей, ригидность мышц • поздняя дискинезия - Беспорядочные и непроизвольные движения языком, нижней челюстью, конечностями. При длительном пртменении нейролептиков. Крайне плохо поддается лечению.

Основные последствия развития ЭПС 1. 2. 3. 4. 5. Моторные нарушения Поздняя дискинезия Вторичные негативные симптомы Депрессия Когнитивный дефицит

Другие побочные эффекты типичных антипсихотиков • Антидофаминергические – гиперпролактинемия • Антиадренергические – гипотензия, вегетативные нарушения • Антихолинергические – сухость слизистых, запоры • Антигистаминергические – седация, повышение веса

Атипичные антипсихотики (чужие) Торговое название Лекарственные формы Дозы Примечания Лепонекс Азалептин таблетки 25 -300 мг/сут Старый мощный нейролептик с массой побочных эффектов Рисполепт Конста таблетки, раствор инъекции депо 2 -8 мг/сут 25 -50 мг/2 нед ЭПС, гиперпролактинемия, атипик с депо формой Инвега Таблетки по 3, 6, 9 и 12 мг От 3 до 12 мг/сут Средняя доза 6 мг/сут, однократный прием Ксеплион инъекции депо От 25 до 150 мг/4 нед 2 ая инъекция – через неделю, последующие – раз в месяц Зипрекса таблетки инъекции в/р 10 -20 мг/сут 30 мг/сут (10 мг 3 раза в с. ) Ожирение, диабет, в/м инъекция для купирования психозов (max 3 инъекции) Сероквель таблетки 400 -800 мг/сут Недостаточная антипсихотическая активность, гиперседация Сероквель пролонг таблетки 300 -800 мг/сут Шизофрения, биполярное расстройство (мании, депрессии, профилактика) Солиан таблетки 400 -1200 мг/сут ЭПС, гиперпролактинемия Зелдокс таблетки инъекции в/р 80 -120 мг/сут 40 мг/сут (20 мг 2 раза) Удлиненный QT интервал, в/м инъекция для купирования психозов Абилифай таблетки 15 -30 мг/сут Недостаточная антипсихотическая активность

Нейрохимия шизофрении: дофаминовая теория ¾ Дофаминовая гипотеза шизофрении была предложена в 1960 -х годах ¾ Согласно этой теории повышенная дофаминергическая активность ответственна за развитие симптомов шизофрении ¾ Дофаминовая гипотеза основывается на следующих фактах: ® амфетамин, повышая высвобождение дофамина в мозге, может вызывать параноидные психозы ® антипсихотики являются антагонистами дофаминовых рецепторов и их мощность зависит от степени их антидофаминергической активности

Профиль рецепторного связывания антипсихотиков Рецепторы ГАЛ АМС КЛОЗ ОЛЗ РИСП КВЕТ ЗИПР АРИП СЕРТ D 1 + - + ++ + - ++ D 2 ++++ + ++++ +++ D 3 +++ ++ + + ++ - ++ ++ ++ D 4 +++ ++ - - ++ + + 5 -HT 1 A - - - +++ ++ 5 -HT 1 D - - - +++ + 5 -HT 2 A + - +++ ++++ 5 -HT 2 C - - ++ ++ ++++ - ++++ + ++ 5 -HT 6 - ++ ++ - + + 5 -HT 7 - +++ - ++ ++ 1 +++ - +++ +++ ++ 2 - - + + ++ - - + + H 1 - - +++ - + + M 1 - - ++++ - - отсутствие/минимально; + незначительное; ++ умеренное; +++ значительное; ++++ очень высокое Miyamoto et al, 2005

Связывание с рецепторами и фармакологические эффекты антипсихотиков Симптомы Позитивное влияние (редукция) Негативное влияние (усиление) Позитивные симптомы D 2 лимбические антагонизм Негативные симптомы 5 -НТ 2 а антагонизм -1 антагонизм D 2 антагонизм Когнитивные симптомы 5 -НТ 1 а агонизм 5 -НТ 6; 2 А антагонизм М 1 агонизм D 2 и М антагонизм Седация ЭПС Вес/метаболические нарушения Н 1 антагонизм 5 -НТ 1 а агонизм 5 -НТ 2 антагонизм М антагонизм D 2 стриальные антагонизм Н 1 антагонизм -НТ 2 С антагонизм 5 М 3 Arnt, 2007

Последствия блокады D 2 рецепторов Дофаминергические пути DA функция Клинические последствия Действие АП Блокада D 2 Нигростриальная система Гипофункция Дефицит DA ЭПС Мезолимбическая система Гиперфункция Избыток DA Позитивные симптомы Мезокортикальная система Гипофункция Дефицит DA Негативные и когнитивные симптомы Тубероинфундибулярная система Гипофункция Дефицит DA Гиперпролактинемия

Изменение активности дофаминергических путей при шизофрении и влияние типичных антипсихотиков Мезолимбический путь Мезокортикальный путь в дорсолатеральную фронтальную кору Мезокортикальный путь в вентромедиальную фронтальную кору повышение активности понижение активности когнитивные симптомы позитивные симптомы негативные симптомы аффективные симптомы негативные симптомы Нигростриальный путь понижение норма активности ЭПС Тубероинфундибулярный путь понижение норма активности гиперпролактинемия Типичный антипсихотик D 2 Без лечения антагонист

Изменение активности дофаминергических путей при шизофрении и влияние атипичных антипсихотиков Мезолимбический путь Мезокортикальный путь в дорсолатеральную фронтальную кору Мезокортикальный путь в вентромедиальную фронтальную кору повышение активности понижение активности когнитивные симптомы позитивные симптомы негативные симптомы аффективные симптомы негативные симптомы Нигростриальный путь понижение норма активности ЭПС Тубероинфундибулярный путь понижение норма активности гиперпролактинемия Атипичный антипсихотик D 2 -антагонист & 5 HT 2 A антагонист Мощный антагонизм к D 2 Рисперидон, Без лечения Амисульприд

Преимущества и недостатки ААП Препараты Клозапин Рисперидон Оланзапин Клин эффект Преимущества Недостатки ++ Эффект при резистентности, нет ЭПС, цена генериков +++ Действует на позитивные и негативные симптомы, ЭПС и гипотензия при высоких дозах, гиперпролактинемия мало ЭПС при невысоких дозах +++ Действует на позитивные и негативные симптомы, Увеличение веса, диабет, седация мало ЭПС Агранулоцитоз, припадки, увеличение веса + Действует на позитивные и негативные симптомы, Прием несколько раз в сутки, седация мало ЭПС, безопасен при передозировке ++ Нет ЭПС, нет увеличения пролактина, нет увеличения веса QT удлинение Арипипразол +++ Нет ЭПС, нет увеличения пролактина, нет увеличения веса Тревога, бессонница, головные боли Сертиндол +++ Нет ЭПС, нет увеличения пролактина, нет седации QT удлинение, некоторое увеличение веса Кветиапин Зипразидон Адаптировано из Raggi et al, 2004

Области применения антипсихотиков ¾ Лечение психозов (воздействие на позитивные и негативные ¾ ¾ ¾ ¾ симптомы шизофрении, мании) Коррекция неадекватного поведения (возбуждение, агрессия) в том числе у детей и стариков Лечение тревожных расстройств Терапия обсессивно-компульсивных расстройств Лечение бессонницы Коррекция раздражительности Профилактика повторных обострений при биполярном аффективном расстройстве При резистентных депрессиях как добавочное средство

Лечение шизофрении При лечении шизофрении в основном применяются антипсихотики (нейролептики) В качестве вспомогательных терапевтических средств в комбинации с нейролептиками используются: ¾ антидепрессанты ¾ транквилизаторы ¾ ноотропные средства Для коррекции экстрапирамидных побочных эффектов назначаются антихолинергические препараты, т. н. «корректоры» (циклодол, паркопан, акинетон, тремблекс и др)

Лечение шизофрении При лечении шизофрении в основном применяются антипсихотики (нейролептики) В качестве вспомогательных терапевтических средств в комбинации с нейролептиками используются: ¾ антидепрессанты ¾ транквилизаторы ¾ ноотропные средства Для коррекции экстрапирамидных побочных эффектов назначаются антихолинергические препараты, т. н. «корректоры» (циклодол, паркопан, акинетон, тремблекс и др)

Этапы развития психоза и фазы терапии становление ремиссии тяжесть психоза нет стойкая ремиссия обострение рецидив симптомы синдром фазы терапии купирующая стабилизирующая время поддерживающая

Фазы терапии 1. Купирующая терапия (активное лечение текущего приступа или обострения) 2. Долечивающая или стабилизирующая терапия с коррекцией негативных и когнитивных расстройств 3. Противорецидивная или поддерживающая терапия

Купирующая терапия Цель терапии: ¾ быстрое воздействие на психомоторное возбуждение и нарушения поведения – купирование острой психотической симптоматики Длительность терапии: ¾ от 4 до 12 недель (в среднем 6 -8 недель) Рекомендуемые антипсихотические средства: ¾ нейролептики с мощным антипсихотическим и седативным действием (галоперидол в/м, клопиксол акуфаз в/м, атипичные антипсихотики в/м)

Долечивающая или стабилизирующая терапия Цель терапии: ¾ подавление резидуальной продуктивной симптоматики ¾ коррекция негативной симптоматики ¾ борьба с ранними обострениями Длительность терапии: ¾от 3 до 9 месяцев Рекомендуемые антипсихотические средства: ¾ атипичные антипсихотики ¾ типичные антипсихотики с выраженным антипсихотическим и антидефицитарным действием при наличии минимума побочных эффектов

Противорецидивная / поддерживающая терапия Цель терапии: ¾ предотвращение рецидивов заболевания ¾ замедление темпа прогредиентности заболевания Длительность терапии: ¾ после первого эпизода – не менее 2 лет ¾ после второго эпизода – не менее 5 лет ¾ после третьего эпизода – неопределенно длительное время Рекомендуемые антипсихотические средства: ¾ депонированные формы классических и атипичных антипсихотиков

Спасибо за внимание!