С 11 -метионин Две головы хорошо а безопасный

Зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть полный документ!

С 11 -метионин Две головы хорошо, а безопасный атом – лучше!

Плюсы ПЭТ с радиофармпрепаратами: 1) В отличие от стандартной МРТ или ИК, прежде всего обеспечивающей автономное изображение органа, при ПЭТ оценивают функциональные изменения на уровне клеточного метаболизма, которые можно распознать уже в ранних, доклинических стадиях заболевания. 2) Глиома и других первичные злокачественные опухоли центральной нервной системы составляют 1, 3 % всех злокачественных опухолей и являются причиной для 2, 3 % от всех смертей, связанных с раком. Клеточного распространения (пролиферации) и наличие некроза рассматривают в качестве маркеров опухолевого класса. Но при этом возможны ошибки от выборочного исследования, сами процедуры не могут быть повторены часто из-за их агрессивной (инвазивной) природы, а опухоли не могут быть безопасно подвергнуты биопсии. ПЭТ становится здесь прекрасным решением этих проблем. 3) Этот метод можно применять в качестве исследования функционирования головного мозга у здоровых людей в научноисследовательских целях. В частности – из-за небольшой дозы облучения, получаемой при процедуре ПЭТ.

Метионин-С[11] Первым шагом синтеза [ 11 C ] радиофармпрепаратов является производство радионуклида. 11 C производится на циклотроне как [ 11 C] CO 2 или [ 11 C ] CH 4 по 14 N (р, α ) 11 C ядерной реакции.

Метионин-С[11] Производство [ 11 C ] радиофармпрепаратов [ 11 C ] CO 2 производится с использованием смеси азота с следовых количествах до 2% кислорода, в то время как [ 11 C ] CH 4 производится с использованием смеси азота с 5% -10% водорода в качестве газовой мишени. Другой способ получения [ 11 C ] CH 4 является смешение [ 11 C] CO 2 с водородом на никелевом катализаторе при высокой температуре. [ 11 C ] CO 2 может быть извлечен из циклотрона и очищен с помощью криогенного захвата с жидким азотом или захватом на молекулярных ситах.

Метионин-С[11] Производство [ 11 C ] радиофармпрепаратов [ 11 C ] CO 2 производится с использованием смеси азота с следовых количествах до 2% кислорода, в то время как [ 11 C ] CH 4 производится с использованием смеси азота с 5% -10% водорода в качестве газовой мишени. Другой способ получения [ 11 C ] CH 4 является смешение [ 11 C] CO 2 с водородом на никелевом катализаторе при высокой температуре. . [ 11 C ] CO 2 может быть извлечен из циклотрона и очищен с помощью криогенного захвата с жидким азотом или захватом на молекулярных ситах. [ 11 C ] CH 4 может быть выделен и очищен с азотной ловушкой Поларака (Porapak).

Метионин-С[11] Производство [ 11 C ] радиофармпрепаратов Использование производной мишени [ 11 C ] CH 4 улучшает удельную активность ( SA ), но требует много времени для достижения максимального выхода, и, в общем случае, получается активность ниже по сравнению с [ 11 C] цели CO 2. [11 C ] CO 2 и [ 11 C ] CH 4 обычно используют для приготовления более реакционноспособных агентов [ 11 C ]- маркировки, которые непосредственно участвуют в синтезе [ 11 C ] радиофармпрепаратов. Хотя высокий SA – это всегда хорошо, но онкологические [11 C] радиофармпрепараты, такие как и [11 C] метионин, как правило, перевозятся в клетку и на молекулы рецептора, что делает SA менее критическим фактором.

Метионин-С[11] Производство [ 11 C ] радиофармпрепаратов Наиболее часто используемыми [ 11 C ] метилирующими агентвми являются [ 11 C ] метилйодид ( [ 11 C] CH 3 I ) и [ 11 C] метил трифлат ( [ 11 C ] CH 3 OTf ), которые используют в реакциях алкилирования [ 11 C ] метилирования. [ 11 C ] CH 3 I могут быть получены с использованием двух различных методик: «мокрая химия» основана на [11 C] сокращение выбросов CO 2 по Li. Al. H 4 и последующим йодированием с иодистоводород ная кислота (HI) «газохимия» синтезируется [11 C] CH 3 I от радикального иодирования [ 11 C] CH 4 молекулярным йодом (I 2)

Метионин-С[11] Производство [ 11 C ] радиофармпрепаратов Некоторые плюсы и минусы. Метод «мокрая химия» в целом обеспечивает [ 11 C ] CH 3 I повышение выхода ( почти в два раза выше) и более короткие сроки синтеза. Эти функции целесообразны в [ 11 C] -маркировке и в клинической практике из-за короткого периода полураспада этого радионуклида и для высокой деятельности, необходимой для изучения нескольких пациентов в более короткие сроки. Однако использование реагентов, таких как HI и Li. Al. H 4, затрудняет управление синтеза препарата и процедур очистки. Кроме того, Li. Al. H 4 представляет собой носитель холодного СО 2 , который может уменьшить SA из [ 11 C] CH 3 I.

Метионин-С[11] Производство [ 11 C ] радиофармпрепаратов Некоторые плюсы и минусы. Напротив, преимущество "газовой фазе химии" находится в простоте использования в процедурах очистки из-за ликвидации HI и в возможность запускать большой синтез [11 C] CH 3 I без добавления или изменения реагентов. Кроме того, ликвидация Li. Al. H 4 способствует более высокому SA из [11 C] CH 3 I. Из-за своей высокой химической активности, [11 C] CH 3 OTf позволяет быстрые и низкотемпературные реакции маркировки с меньшим количеством прекурсоров. [11 C] CH 3 OTf синтезируется путем передачи [11 C] CH 3 I через трифлат серебра на колонке (Ag. OTf) при высокой температуре (200 ° C).

Метионин-С[11] Производство [ 11 C ] радиофармпрепаратов Заключительные этапы синтеза [11 C] радиофармацевтические препараты - очистка продукта с помощью полупрепаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или методов SPE, а затем разработка и стерилизация мембранным фильтром 0, 22 мкм. Реакции [11 C] CH 3 I и [11 C] CH 3 OTf синтеза, [11 C]-маркировка и шаги очистки конечного продукта проводят в автоматизированных закрытых системах, называемых модули синтеза. Эти устройства обеспечивают снижение уровня воздействия на оператора высоким уровнем излучений, позволяют получить высокую воспроизводимость процесса синтеза, минимизировать ошибки оператора и могут облегчить соблюдение нормативных требований к надлежащей производственной практике (GMP).

Метионин-С[11] [11 C] синтез метионина Синтезом [11 C] метионин является [11 C] метилирование L-гомоцистеина сульфида аниона, полученного в присутствии основания с предшественника L-гомоцистеина тиолактон.

Метионин-С[11] [11 C] синтез метионина [11 C] CH 3 I барботируют в раствор предшественника с последующей реакцией при высокой температуре, очисткой с полупрепаративной ВЭЖХ и композицией для получения стерильного инъецируемого раствора [11 C]-метионина для клинического применения с высокой химической и радиохимической чистотой. Другой предшественник [11 C] метионина LS-бензил-гомоцистеин и DL-гомоцистеин. Немного о стериохимической чистоте. Рацемат получается в основном за счёт взаимодействия лактона с щёлочью, поэтому стараются снизить время этого взаимодействия. Для этого используют не водно-спиртовой раствор щёлочи.

Метионин-С[11] [11 C] синтез метионина 1) Синтез [11 C] метионина путём пропускания [11 C] CH 3 OTf вместо [11 C] CH 3 I в раствор предшественника. Воспользовавшись более высокой реактивностью [11 C] CH 3 OTf, реакцию проводили с небольшим количеством L-гомоцистеин тиолактона (1 мг) в 1 М Na. OH (9 мкл) и воды (100 мкл) при низкой температуре (60 ° C, 1 мин). Затем продукт очищали полупрепаративной ВЭЖХ. Радиохимический выход (60% -70%, DC от производства [11 C] CH 3 OTf) и радиохимическая чистота были высокими, и конечный продукт показал более низкое количество Д-формы (1% -2%). Совсем недавно были введены подходы SPE [11 C] метилирования, улучившие синтез этого радиофармпрепарата. Преимущества этого метода перед более обычными методом являются простота процесса и автоматизация (реакцию проводят при комнатной температуре), более короткое время реакции и ликвидация

Метионин-С[11] [11 C] синтез метионина 2) Синтез [ 11 C ]-метионина представили на твердом региоселективном носителе, который был усовершенствован: [ 11 C ] CH 3 I подвергали взаимодействию с раствором предшественника L- гомо -цистеина (2 мг в 1 мл этанола) , адсорбированного в суспензии, содержащей 20 мг Al 2 O 3/KF. Этот метод позволяет избежать потери времени за счёт ВДЖХ очистки продукта с использованием SPE картриджей. Энантиомерная чистота (L- форма) был выше, чем 99% , и никакие радиохимические примеси в растворе продукта не обнаружен. Радиохимический доходность составила 21, 22 % ± 7, 9% (п = 258 , среднее значение ± SD ) без поправки на распад.

Метионин-С[11] [11 C] синтез метионина 3) Синтез «на-цикле» : [ 11 C ] CH 3 I ловят в ловушку раствора предшественника L-гомоцистеина, загруженного в ВЭЖХ петли (2 мл). Количество предшественника 1 мг, раствор 80 мл 0. 5 М раствора Na. OH в смеси этанол / вода 50/50. Реакцию проводят в течение 1 мин при комнатной температуре. Продукт затем разбавляют раствором Na. Cl 0, 9% и тянут к колонке C 18 SPE для очистки и нейтрализации Na. H 2 PO 4 буфером. Радиохимический выход [ 11 C] метионин был 57, 8% ± 6, 2. Время синтеза 12 мин, радиохимическая чистота 99, 9% ± 0, 05%, энантиомерная чистота (L- форма) 100%.

Метионин-С[11] [11 C] синтез метионина 4) Одновременный синтез [ 11 C] холина и [ 11 C ] метионина методом «на-колонке» даёт одновременное производство нескольких [ 11 C] радиофармпрепаратов для клинического применения. Недавно этот синтез модифицировали в целях повышения энантиомерной чистоты [ 11 C ]-метионина: предшественник лактона (2, 5 мг ) растворяли в растворе 0, 5 М Na. OH в этаноле -H 2 O 35: 65 (вместо 50: 50 ), загруженного на колонке Sep-Pak TC 18. Это условие предусмотривало высокую энантиомерную чистоту (93, 7 % ± 0, 5%), а также высокую воспроизводимость и хороший радиохимический выход (75% ± 3).

Метионин-С[11] Транспорт В настоящее время ПЭТ с использованием L-[метил-11 C]-метионин (Met) является самым популярной AК-механизмом изображения для опухолей. Природные аминокислоты транспортируются внутри клеток путём специфической медитор-опосредованной транспортной системы, состоящей из множества специфических аминокислотых операторовпосредников (нейтральные, кислотные, и основные). Транспортные системы аминокислот являются белковыми комплексами, которые распознают, связывают и транспортируют аминокислоты через клеточные мембраны. Поскольку изоляция и определение молекулярных структур АК-перевозчиков были предприняты только в последние годы, они были идентифицированы и охарактеризованы в зависимости от их функциональных свойств (таких как субстратные особенности, кинетика, ионная зависимость и др. ). Метионин транспортируется в основном за счет систем L (предпочтителен лейцин) , A (предпочтителен аланин) , и ASC (аланин, серин, цистеин).

Метионин-С[11] Метаболизм Метионин, как незаменимая сульфосодержащая аминокислота, необходима для роста и развития. Основными метаболическими функциями метионина являются: 1. синтез белка 2. преобразование в S- аденозилметионин ( Ado. Met ), которая необходима во множестве метаболических путей : А. как донор предварительно доминирующей биологической группы метила Б. предшественник в синтеза полиаминов 3. метионин также выступает в качестве предшественника цистеина и его производных, таких как глутатион, который играет важную роль в поддержании клеточного окислительновосстановительного потенциала. Через транс-сульфирующие реакции цистеин преобразуется в цистатионин и, впоследствии – в цистеин и глутатион.

Метионин-С[11] Использвание и применение [11 C] метионин нашёл клинического применение при подозрении рецидива глиом, для разграничения целевого объема лучевой терапии, в качестве руководства для стереотаксической биопсии мозга, а также для мониторинга и прогнозирования реакции лечения. Использование [11 C] метионин также было исследовано в ряде приложений, таких как гиперпаратиреоз, опухоли головы и шеи, рак легких, рак молочной железы, пищевода, тонкой кишки, исследование меланом и лимфом. Использование связано с тем, что эта АК способна селективно накапливаться в клетках опухоли. АК являются субстратом для синтеза различных азотсодержащих соединений, таких как белки и нуклеотиды. Наряду с глюкозой и жирными кислотами углеродные скелеты аминокислот часто используются в качестве окислительного источника топлива для генерации (АТФ).

Метионин-С[11] Преимущества 11 С-метионина в общем и перед ФДГ Основная причина использования метионина - удобное производство, что способствует быстрому синтезу с высоким радиохимическим выходом без необходимости в сложных стадиях очистки. В ранней фазе после лучевой терапии ткани характеризуются гипоксией и воспалением. В отличие от ФДГ, поглощение РФП на основе метионина в них ниже, поэтому они более подходящие для различия между воспалением после облучения и остаточным раком. 11 C является привлекательным ПЭТ радионуклидом, потому что углерод является повсеместным элементом биомолекул и, таким образом , [ 11 C ]- маркировка не изменяет химическую структуру и биохимические свойства в естественных условиях.

Метионин-С[11] Преимущества 11 С-метионина в общем и перед ФДГ (ещё) Кроме того, возможность выбора из различных положений маркировки в той же молекуле дает возможность уточнить радиофармпрепараты в плане метаболической стабильности и неспецифического фона. Короткая жизнь 11 С также позволяет сравнительные ПЭТ исследования с той же [ 11 C ] радиофармацевтической в течение короткого промежутка времени с более благоприятной дозиметрии пациентов. Для 18 F период полураспада = 109, 8 мин, для 11 С = 20, 4 мин. Кривые время/активность в глиомах опухолей показали, что поглощение [11 С]-метионина максимально на 8 -10 мин и оставалось постоянным по крайней мере 20 мин.

Метионин-С[11] Преимущества 11 С-метионина в общем и перед ФДГ (но и это ещё не всё!) 18 F -ФДГ обладает высоким поглощением в нормальной коре мозга и низким уровнем поглощения в LGGs (неполноценная глиокома), в то время как метионин – наоборот. Это даёт метионину преимущества в визуализации опухоли, её определении (изображении) и планирование лечения. НО! Применение 11 С-метионини требует применения циклотрона, что ограничивает его использование для ПЭТцентров небольшого размера.

Спасибо за ваше терпение внимание Берегите себя…

Скачать презентацию С 11 -метионин Две головы хорошо а безопасный

С11-метионин.pptx

Количество слайдов: 24