Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Современные проблемы перенатальной

Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Современные проблемы перенатальной медицины. Современные пренатальные технологии Ростов-на-Дону 2012 г. д. м. н. , проф. Л. В. Каушанская

Рождаемость 2005 2009

Эффективность использования новой репродуктивной и перинатальной технологии Основными аргументами в пользу новых технологий следует признать: • Преодоление женского и мужского бесплодия, рождение живых и здоровых детей у ранее бесплодных супружеских пар (искусственное оплодотворение, медикаментозное лечение и др. ). • Мониторное слежение за ходом эмбрионального развития. • Активная профилактика рождения детей с грубыми ВПР (пренатальная диагностика). • Снижение перинатальной и ранней неонатальной смертности • Снижение летальности от внутрижелудочковых кровоизлияний. • Создание высокоэффективных лекарственных препаратов для коррекции церебральных повреждений у новорожденных детей (терапия фетальными тканями мозга человека, клеточная терапия, нейротрансплантация) и снижение степени инвалидности. • Создание объективных предпосылок для внутриутробной терапии плода.

Актуальные вопросы акушерско-гинекологической помощи на современном этапе Приоритетное направление – ранняя диагностика пороков развития. Сейчас выявляется 14000 пороков развития до родов и 156000 после родов, хотя каждая женщина во время беременности делает по 4 -5 ультразвуковых исследований. Мировые стандарты – это выявление 94% пороков во время беременности, в том числе в 1 триместре.

Некоторые показатели, характеризующие врожденную и наследственную патологию в РФ (Е. А. Селиванова и др. , 2005) Показатель Численность населения России Рождаемость на 1000 чел. Среднее чисто рождений в год Значение 150 млн. 10 1, 5 млн. Частота генных болезней 3% Частота хромосомных болезней 0, 8% Частота рождений с ВПР 3% Среднее чисто рождений с генными болезнями 50000 Среднее чисто рождений с хромосомной патологией 12000 Среднее число рождений с ВПР 45000 Средняя продолжительность жизни больных с хромосомной патологией и ВПР 30 -35 лет Среднее чисто больных с хромосомной патологией 350 -400 тыс. Среднее чисто больных с ВПР 1, 3 -1, 5 млн. Среднее число больных с генными болезнями 1, 5 млн.

Пренатальная диагностика представляет собой комплекс врачебных мероприятий и диагностических методов, направленных на выявление морфологических, структурных, функциональных или молекулярных нарушений внутриутробного развития человека.

Основные задачи ПД: v. Предоставление будущим родителям исчерпывающей информации о степени риска рождения больного ребенка. v. При наличии высокого риска — предоставление информации о возможности прерывания беременности и последствиях принятого родителями решения — родить больного ребенка или прервать беременность. v. Обеспечение ранней диагностики внутриутробной патологии и оптимальной тактики ведения беременности. v. Определение прогноза здоровья будущих детей.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ 1. МЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ (заболеваемость, инвалидность при ВПР) 2. СОЦИАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ (качество и продолжительность жизни с ВПР) 3. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ (неэффективность затрат на дорогостоящие лечебные и реабилитационные технологии) 4. ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (благополучие семьи и общества в целом) 5. ГУМАНИСТИЧЕСКАЯ ПОЗИЦИЯ (ребенок должен родиться здоровым)

Показания для проведения пренатальной диагностики: (По данным ВОЗ ) v Возраст женщины старше 35 лет (мы считаем необходимым и для v v v v v беременных до 18 лет) Наличие не менее двух самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности Наличие в семье ребенка или выявление при предыдущей беременности плода с болезнью Дауна Другие хромосомные болезни Множественные врожденные пороки Семейное носительство хромосомных перестроек Моногенные заболевания, ранее диагностированные в семье или у ближайших родственников Применение перед и на ранних сроках беременности ряда фармакологических препаратов (цитостатиков, антиэпилептических лекарств, некоторых антибиотиков, противоопухолевых препаратов и др. ) Перенесенные вирусные инфекции (гепатит, краснуха, токсоплазмоз и др. ) Облучение кого-нибудь из супругов до зачатия - положительные результаты биохимического или ультразвукового скрининга

Пренатальная диагностика имеет смысл при соблюдении следующих условий: v Правильное информирование женщин на местах первичного обращения v Своевременное направление женщин, относящихся к группе высокого риска, на медикогенетическое консультирование v Направление беременных на ультразвуковое исследование в генетически значимые сроки v Определение сывороточных маркеров v Знание врачами маркеров хромосомной патологии

Приказ МЗ РФ № 457 от 28. 12. 2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» Приказ МЗ РФ № 808 н от 2. 10. 2010 г. «Об утверждении Порядка оказания акушерско-гинекологической помощи»

Пренатальная диагностика хромосомных нарушений

Методы оценки состояния плода ПРЯМЫЕ (обследование плода) НЕПРЯМЫЕ (обследование беременной) ИНВАЗИВНЫЕ НЕИНВАЗИВНЫЕ 1. Клиническое (акушерскогинекологическое) 2. Бактерио- и серологическое 3. Медико-генетическое: • генеалогическое • цитогенетическое • молекулярнобиологическое 4. Анализ эмбрионспецифических белков: • α-фетопротеин • хорионический гонадотропин • эстриол • другие 1. Ультразвуковое сканирование 2. Электрокардиография 3. Рентгенография 1. 2. 3. 4. ЛАБОРАТОРНЫЕ Цитогенетические Молекулярногенетиченские Биохимические Иммуноцитохимические 4. 5. 6. ПОЛУЧЕНИЕ ПЛОДНОГО МАТЕРИАЛА Хорионбиопсия (I триместр) Плацентобиопсия (II триместр) Амниоцентез • ранний (13 -14 н. б. ) • обычный (15 -22 н. б. ) Кордоцентез (II-III триместр) Фетоскопия (II-III триместр) Биопсия тканей плода (кожа, мышцы, печень, селе-зенка и пр. ) (II-III триместр)

Эффективность выявления пороков развития плода -FP + b-XГЧ + PAPP + УЗИ -FP + b-XГЧ + PAPP -FP + b-XГЧ 66% 77% 92% по данным Цукерман Г. Л.

Инвазивными методами пренатальной диагностики называются внутриматочные вмешательства, выполняемые под ультразвуковым контролем в операционных условиях с целью получения плодного материала для последующих гистологических, биохимических, цитогенетических или молекулярных анализов.

Основными показаниями к инвазивной пренатальной диагностике являются: vструктурная перестройка хромосом у одного из родителей; vвозраст матери старше 35 лет; vрождение ранее ребёнка с множественными врождёнными пороками развития; vпренатально диагностируемые моногенные заболевания; vналичие маркёров хромосомной патологии по данным УЗИ или результатам биохимического исследования сывороточных маркёров крови матери; vосложнённое течение беременности (угроза выкидыша, многоводие, гипотрофия плода).

Характеристика инвазивных методов пренатальной диагностики Метод Способ выполнения Эффектив. получения материала Введение щипцов или катетера через Трансцерви- цервикальный • 90% с первой канал в просвет кальная попытки между стенкой биопсия матки и • 96, 4 -99, 5% с (или аспирация) оболочками плода, двух попыток хориона биопсия или аспирация ворсин хориона (20 -100 мг) Пунктирование Трансабдоми- брюшной стенки иглой с мандреном • 95% с первой нальная и аспирация ворсин попытки аспирация хориона (2 -50 мг) • 99, 4 -99, 7% с хориона шприцем или двух попыток (или плаценты) вакуумной системой Срок 9 -12 нед 9, 5 -19 нед Противопоказания Ранние осложнения • Инфекции • Многоплодная беременность • Стеноз цервикального канала • Расположение хориона по передней стенке матки ь Внутриматочные инфекции 0, 5% ь Кровотечения 6, 07, 3% ь Гематомы 3. 1 -4, 3% ь Гибель плода 19, 232, 2% • Обширная миома матки • Переднебрюшинное расположение петель кишечника ь Перитониты 0, 3% ь Кровотечения 1, 12, 0% ь Гибель плода (0, 50, 8%)* 1 -4, 4%

Характеристика инвазивных методов пренатальной диагностики Метод Способ выполнения Ранний амниоцентез Пунктирование брюшной стенки иглой с мандреном, аспирация 7 мл АЖ Амниоцентез Пунктирование брюшной стенки иглой с мандреном, аспирация 40 и более мл АЖ Кордоцентез Пунктирование свободной петли пуповины и аспирация 1 -2 мл крови Эффектив. получения материала Срок до 100% 13 -14 • Маловодие нед 100% 95 -97% с 15 нед. с 20 нед. Противопоказания Ранние осложнения ь Маловодие ь Инфекции ь Гибель плода 1% Абсолютных нет ь Маловодие ь Инфекции ь Гибель плода (0, 2%)*0, 3 -1, 2% Абсолютных нет ь Хорионамниониты ь Истекание амниотической жидкости ь Rh-иммунизация ь Гематома пуповины ь Брадикардия ь Гибель плода (1, 18%)* 1 -7%

1 1 3 2 Принципиальная схема биопсии хориона: 1 — хорион; 2 — стенка матки; 3 — плод Принципиальная схема амниоцентеза (1) и кордоцентеза (2) 2

Биопсия хориона

Кордоцентез

А В С D F E G Кариотип здорового мужчины Кариотип здоровой женщины

кариотип синдрома Дауна кариотип синдрома Эдвардса кариотип синдрома Патау кариотип синдрома Тернера

Достижения современной генетики на службе акушерства и гинекологии. Айламазян Э. К. Пренатальная диагностика в клинике одного дня: - первичное медико-генетическое консультирование и алгоритм обследования – 20 -30 минут - УЗ обследование с определением срока беременности и определением маркеров хромосомных болезней у плода (воротниковое пространство и носовые косточки) 20– 30 минут - Забор крови матери для биохимического скрининга, выполнение анализа и расчет комбинированного риска – 45 -60 минут За 1 посещение – 2 -2, 5 часа беременная узнает всю информацию о состоянии плода и при наличии показаний получает направление на инвазивную ПД.

Перспективы пренатальной диагностики и лечения Неинвазивный метод исследования по выявлению заболеваний плода по исследованию ДНК и РНК плода в крови матери. Разработка методов молекулярного кариотипирования для выявления микрохромосомных нарушений у плодов и новорожденных с ВПР. Генная и клеточная терапия плода. Разработан и широко применяется метод количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции (КФ-ПЦР или Амнио-ПЦР): - время до получения анализа - 1 -2 дня. Материал – амниотическая жидкость, ворсины хориона (10 -30 образцов на 1 анализ, точность 99%, эффективность 95%), метод позволяет проводить скрининг частых хромосомных заболеваний у плода.

Амниоцентез

Метод количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции (КФ-ПЦР), позволяет обнаружить тройную дозу специфичных для каждой хромосомы маркеров – коротких тандемных повторов (STR) Амниоцентез позволяет снизить риск прерывания беременности до 0, 5%. Выполняется с беременности. 15 недели

Инвазивная пренатальная диагностика частых трисомий методом КФ-ПЦР

Результаты пренатального скрининга генетической лаборатории РНИИАП 2007 2008 2009 2010 КФ-ПЦР 9 мес (2010 г) Хорионбиопсия 42 Кордоцентез 37 44 36 22 18 60 40 3 70 амниоценте за Итого 79 Выявлено 4 (5, 1) патологии (% от инвазивных процедур) 104 76 9 (8, 7) 5 (6, 6) 25 2 (8) (1 - с-м Дауна 1 триплоид ия) 88 12 (13, 6) (8 - с-м Дауна; 2 триплоидия ; 2 – с-м Эдвардса)

Все образцы, поступающие в лабораторию, сопровождаются анкетой-направлением Данные электрофореграммы экспортируется в таблицу

Заключение, выдаваемое пациентке

Преимущества КФ-ПЦР Для анализа требуется только небольшой объем ворсин хориона или амниотических вод (не больше 7 мл). Можно выполнять с 9 до 28 недель беременности. 100% точность для обнаружения основных аутосомных трисомий (синдром Дауна, Эдвардса и Патау). 99. 8% результатов беременности правильно определяются Амнио-ПЦР. При необходимости, возможно провести определение пола ребенка, резус-фактора и тестирование на наличие мутаций ряда наследственных заболеваний (муковисцидоза, нейросенсорной тугоухости, спинальной амиатрофии и др. ). Анализ может быть выполнен в течении 48 часов с момента поступления образца амниотической жидкости в лабораторию.

По данным ВОЗ – прямые затраты на оказание медицинской помощи выжившему ребенку-инвалиду могут достигать 40 тыс. $ в год, а при продолжительности их жизни до 40 -60 лет – суммы становятся огромными. Содержание 1 ребенка-инвалида в России обходится государству в 16, 5 тыс. рублей в месяц. Стоимость пренатальной диагностики (кариотипирование) – 12 тыс. рублей.

«Беременность должна быть планируемой» Охрана здоровья плода и новорожденного должна начинаться с периконцепционного периода

Суть всех мероприятий заключается в санации хронических очагов инфекции, оптимизации соматического здоровья, формировании сознания будущих родителей на рождение здорового ребенка, создании адаптационного ресурса женщины. «Здоровый образ жизни» : • отказ от вредных привычек • здоровое питание • занятия спортом

Взаимосвязь сроков беременности и повреждающих факторов при возникновении пороков развития плода Анэнцефалия Менингомиелоцеле Расщелина губы Расщелина неба Атрезия пищевода Дефект невральной трубки Атрезия прямой кишки Синдактилия Сиреномиелия Нарушение поворота кишечника Пуповинная грыжа Диафрагмальная грыжа Гипоспадия Крипторхизм Неправильное положение крупных сосудов Дефект межжелудочковой перегородки Открытый аортальный проток 26 дней 28 дней 36 дней 10 недель 30 дней до 6 недели 6 недель 23 дня 10 недель 6 недель 12 недель 7 -9 месяцев 34 дня 6 недель 9 -10 месяцев (Л. А. Жученко, 2001) Срок беременности, до которого воздействовал фактор

Эффективность препаратов фолиевой кислоты в профилактике врожденных дефектов плода Дефекты невральной трубки 0 Плацебо 6 2 Дефекты мочеполовой системы 10 20 1 5 5 Другие врожденные пороки -51% -81% -22% 4 Челюстно-лицевые мальформации Пилоростеноз -78% 9 Врожденные пороки сердца Редукционные пороки конечностей препараты фолиевой кислоты 2 8 -76% 22 33 -36% Двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизируемое исследование (Венгрия 1984 -1991 гг. N=5500)

Причины дефицита фолиевой кислоты: 1 - недостаточное поступление с пищей (отсутствие в рационе зеленых листовых овощей, термическая обработка продуктов) 2 - повышенная потребность (заболевания щитовидной железы, мочевыделительной системы, прием противосудорожных средств, оральных контрацептивов до беременности, беременность, гемодиализ) 3 - нарушение всасывания (патология ЖКТ, гемолитические анемии, злоупотребление алкоголем, тропическая спру, целиакия, прием антацидов, сульфаниламидов, антибиотиков, глистная инвазия, состояние после резекции тонкой кишки, у недоношенных детей, особенно при вскармливании козьим молоком и др. ) Метотрексат, пириметамин, триамтерен, триметоприм ингибируют дигидрофолатредуктазу и снижают эффект фолиевой кислоты! 39

Периконцепционное лечение Цель: обеспечить оптимальные условия для созревания яйцеклетки, ее имплантации и раннего развития плода. ФОЛАЦИН Применение в течение 1 -3 месяцев фолиевой кислоты. Оптимальная суточная потребность в фолиевой кислоте в период зачатия составляет 0, 66 мг.

ФОЛАЦИН Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) опасна развитием: Микротромбообразований и нарушений микроциркуляции, которые приводят к целому ряду акушерских осложнений Нарушений плацентации и фетоплацентарного кровообращения, следствием чего является - репродуктивная недостаточность (невынашивание беременности, бесплодие) Хронической фетоплацентарной недостаточности Хронической внутриутробной гипоксии плода (рождение детей с низкой массой тела) Поздних форм токсикозов (гестозов): нефропатия, преэклампсия, эклампсия Врожденных пороков развития ЦНС (не исключено прямое токсическое действие гомоцистеина на нервную систему плода) 41

ФОЛАЦИН высокоэффективный препарат для профилактики осложнений беременности Лекарственная форма: таблетки Состав: 1 таблетка содержит: 5 мг фолиевой кислоты Отпуск из аптек: по рецепту врача

ФОЛАЦИН Проблема Закладка нервной трубки плода происходит между 22 и 28 днями гестации, когда женщина может ещё не знать о факте наступления беременности Вывод: Фолацин целесообразно принимать за 2 -3 недели до предполагаемой беременности

Лечебное действие: ФОЛАЦИН «…При обнаружении повышенного содержания гомоцистеина назначается фолиевая кислота в дозе 5 мг в сутки и витамины группы В. Фолацин позволяет нормализовать уровень гомоцистеина уже через 2 недели после начала терапии…» Серов В. Н. , Баранов И. И. // РМЖ – 2004 - Т. 12 - № 1. , с. 16 -17 Показания к применению: • профилактика развития дефектов нервной трубки у плода (гидроцефалии, волчьей пасти, заячьей губы, мозговых грыж и т. д. ) • лечение и профилактика анемий при беременности и кормлении грудью

Способ применения: ФОЛАЦИН 1 таблетка в сутки Курс приема 30 дней (Через месяц курс рекомендуется повторить) Основные преимущества: Безопасность токсическая дозировка не определена Качество гарантировано производством в Европе по стандартам GMP Эффективность Одна таблетка – 5 мг фолиевой кислоты Доказана высокая биодоступность Удобная схема назначения препарата – 1 таблетка в день

Весь мир в Ваших руках!

Биохимический скрининг (I триместр) Норма MOM (PAPPa 0, 8)

Биохимический скрининг (II триместр) Норма MOM (ХГЧ 0, 5 -1, 5; FP 0, 7 -2, 0)