Российский университет дружбы народов Кафедра госпитальной терапии с

Российский университет дружбы народов Кафедра госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики Курс гематологии Геморрагические диатезы Профессор, д. м. н. Стуклов Н. И.

Система свертываемости крови (система гемостаза): - биологическая система, обеспечивающая, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови и достаточное кровоснабжение органов, а с другой, предупреждение и быструю остановку кровотечений из наиболее ранимых сосудов малого калибра.

Гемостаз является физиологическим процессом, предотвращающим возникновение кровотечения; обеспечивает жидкое состояние крови внутри сосудистого русла, как постоянный баланс между кровотечением и тромбозом.

Система свертываемости крови: Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз Коагуляционный гемостаз Ингибиторы свертывания Фибринолиз

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз Сосудистый компонент: 1. Вазоконстрикция 2. Биосинтез: фактор Виллебранда тканевой актеватор плазминогена ингибитор активатора плазминогена тромбомодулин (антикоагулянт) эндотелиальный релаксирующий фактор ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) простациклин (ингибитор агрегации и вазоконстрикции)

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз Тромбоцитарный компонент: Фактор Виллебранда: эндотелий и α-гранулы тромбоцитов Иннициация адгезии тромбоцитов Стабилизация VIII фактора Адгезия тромбоцитов При никой скорости кровотока: контакт с коллагеном поврежденной стенки (через рецепторы Ia – IIa, VI - IV) При высокой скорости кровотока: через молекулы адгезии (фактор Виллебранда, фибронектин) Агрегация тромбоцитов Обратимая Необратимая (обеспечивается тромбоспондином, который вырабатывается моноцитами-макрофагами)

Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза Функциональные пробы: 1. 2. 3. 4. время кровотечения по Дуке (N: 1 - 4 мин); ретракция сгустка (40 -65%); проба щипка по Юргенсу (натягивание и вращение складки кожи); проба Кончаловского-Румпеля-Лееде за счет наложения давящей повязки с давлением порядка 10 -20 мм рт. ст. на плечо на 5 минут. Количественные: 1. количество тромбоцитов (N: 100 - 400 х 10³/мкл); 2. исследование адгезии тромбоцитов; исследование агрегации тромбоцитов: АДФ, адреналин, арахидоновая кислота, тромбин, коллаген, ристоцетин. 3.

Коагуляционный гемостаз ного Каскад свертывания уляр олек Внутренний путь: факторы свертывания XII XI IX VIII ом ысок ив агена креина олл екс к прекалли л комп огена, н кини to ac e. F ) F r (T u s Tis Внешний путь: факторы свертывания VII X V Общий путь: факторы свертывания (протромбин , фибриноген) Протромбин - II тромбин Фибриноген - I ПДФ, РФМК, D-димер Фибрин, XIIIа тромбин, α 2 - антиплазмин

Противосвертывающая система Антитромбин III: Ингибирует тромбин, Xa, IXa при связывании с гепарином Кофактор II гепарина: Ингибирует тромбин Ингибитор тканевого фактора (ИТФ): Ингибирует комплекс ТФ+VIIa, Xa Система протеина С: Инактивирует Va, VIIIa в присутствии Ca²+, тромбина, тромбомодулина Протеин S – кофактор протеина С Тромбомодулин: Активирует протеин С Комплекс тромбин-тромбомодулин активируют V, VIII, XIII, ингибитор фибринолиза

Фибринолиз Плазминоген плазмин: Расщепляет фибрин Ингибирует тромбин, Xa, IXa при связывании с гепарином Индукторы: Тканевой активатор плазминогена (t-PA): Урокиназа Ингибиторы: α 2 -антиплазмин PAI-1, PAI-2 – ингибитор активации плазминогена

Схема плазменного гемостаза Каскад свертывания Реакции, катализируемые активированными факторами Функции тромбина Действие ингибиторов Фибринолиз ПДФ плазмин Ингибирование продуктами деградации

Исследование коагуляционного гемостаза Функциональные пробы: Скрининговые методы: АЧТВ (XII, XI, IX, VIII) ПВ, МНО (VII, X, V, II) Факторы свертывания: ф. II – ф. XII ПВ АЧТВ XII N ↑ XI, IX, VIII N ↑ X, V, II Время свертывания (30´´- 5´) Ретракция сгустка (40 - 60%) Дефицит ↑ ↑ /N N/↑ ↑ /N N N ПВ АЧТВ НМГ N N/↑ ОАК ↑ (МНО) ↑/N Гепарин N/↑ ↑/N Гирудин ↑ ↑ Фибриноген XIII Влияние препаратов

Исследование коагуляционного гемостаза АЧТВ – мониторинг гепаринотерапии АЧТВ Доза МНО – мониторинг ОАК Показания МНО Начальная доза 80 ед/кг болюсно, 18 ед/кг/ч Венозный тромбоз 2, 0 -3, 0 Артериальный тромбоз 2, 0 -3, 0 <35 сек 80 ед/кг болюсно, увеличение на 4 ед/кг/ч Механические протезы клапанов сердца 2, 5 -3, 5 35 -45 сек 40 ед/кг болюсно, увеличение на 2 ед/кг/ч Инфаркт миокарда (профилактика рецидива) 2, 5 -3, 5 46 -70 сек Не меняется 2, 5 -3, 5 71 -90 сек Уменьшение на 2 ед/кг/ч Рецидивирующая системная эмболия > 90 сек Приостановить, уменьшение на 3 ед/кг/ч

Исследование коагуляционного гемостаза Скрининговые методы ТВ Фибриноген Удлинение ТВ: - наличие свободного гепарина заболевания печени дисфибриногенемия ауто-АТ к тромбину высокая концентрация ПДФ ДВС-синдром Состояние ТВ Гепаринотерапия ↑ Наличие иммунных антитромбинов ↑ Гипофибриногенемия ↑ Дисфибриногенемия ↑ Наличие ПДФ ↑↑

Исследование противосвертывающей систeмы и фибринолиза Функциональные тесты: Фибринолиз Специфические методы (хромогенные, иммунологические): Антитромбин III Гепарин Протеин S Протеин С плазминоген a 2 -антиплазмин PAI – I, PAI – II D-димер

Терапия нарушений свертывающей системы крови Прямые антикоагулянты (гепарины) Гепарин НМГ (фрагмин, клексан, фраксипарин …) Монокумарины (варфарин, синкумар) Дикуиарины (дикумарин) Индандионы (фенилин) Оральные (непрямые антикоагулянты) Прямой ингибитор фактора Xа – фондапаринукс, сулодексид (Вессел. Дуэ. Ф) Антиагреганты (аспирин, курантил, трентал, тиклид, плавикс…) Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов: абциксимаб (Рео. Про), тирофибан (Аграстат), эптифибатид (Интегрилин)) Тромболитики (стрептокиназа, урокиназа, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена ) Ингибиторы протеаз (ε-аминокапроновая кислота, гордокс, контрикал) Ингибиторы фибринолиза (транексамовая к-та – трансамча) - ингибирует активатор плазминогена, в более высоких концентрациях — связывает плазмин Препраты крови (СЗП, криопреципитат, криосупернатант) Высокоочищенные и рекомбинантные факторы свертывания (IX, VIII, VII, АТ III, Протеин С, Фейба) Этамзилат (Дицинон) - подавляет расщепление мукополисахаридов сосудистой стенки (антигиалуронидазная активность), за счет чего нормализует ее проницаемость при патологических процессах. Также действует гемостатически за счет увеличения скорости образования первичного тромба (действие обусловлено стимуляцией образования тканевого тромбопластина. Витамин К (викасол)

Геморрагические диатезы - это клинико-гематологический синдром, характеризующийся кровоточивостью. Этиология: наследственные (семейные) формы с многолетней, начинающейся с детского возраста кровоточивостью; приобретенные формы в большинстве своем вторичные (часто симптоматические).

Геморрагические диатезы Патогенез : 1. Нарушения коагуляционного гемостаза - коагулопатии. 2. Количественные и качественные изменения системы тромбоцитарного звена гемостаза – тромбоцитопении, -патии. 3. обусловленные нарушениями как коагуляционного, так и тромбоцитарного гемостаза: а) болезнь Виллебранда; б) диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВСсиндром, тромбогеморрагический синдром); в) при парапротеинемиях, гемобластозах, лучевой болезни и др. ; 4. Нарушение сосудистого звена системы гемостаза или вазопатии.

Клинические типы кровоточивости I. Гематомный тип II. Петехиально-пятнистый (микроциркуляторный) тип (нарушение тромбоцитаного звена гемостаза, внешнего пути (нарушение внутреннего пути свертывания коагуляционного гемостаза) III. Смешанный (синячково-гематомный) тип (сочетанное нарушение и тромбоцитарного и коагуляционного звена гемостаза) IV. Васкулитно-пурпурный тип (патология микрососудистого русла) V. Ангиоматозный тип (локальная сосудистая патология)

Нарушение внутреннего пути свертывания коагуляционного гемостаза (гематомный тип кровоточивости) Врожденные – гемофилии А, В, С (наследственный дефект фактров свертывания VIII, IX, XI). Приобретенные – дефицит факторов VIII, IX в следствие появления ингибиторов (лечение факторами VIII, IX, системные воспалительные заболевания (РА, СКВ), инфекционные заболевания, пожилой возраст).

Гемофилии А, В. Этиология – нарушение гена длинного плеча Х-хромосомы (болеют лица мужского пола) Эпидемиология: Гемофилия А 1/10000 чел. (7500 больных в России) Гемофилия В 1/50000 чел. Классификация: Тяжелая форма – уровень фактора менее 1% Среднетяжелая форма – уровень фактора 1 - 5% Легкая форма – более 5%

Гемофилии А, В. Клиническая картина: Гематомный тип кровоточивости – экхимозы, носовые, десневые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, мягкотканные гематомы (забрюшинные), гемартрозы.

Гемофилии А, В. Диагностика: 1. 2. Анамнез, клиническая картина АЧТВ ↑, уровень факторов VIII , IX (↓↓↓ ), ингибиторы к факторам VIII, IX Лечение: Варианты: 1. профилактика кровотечений; 2. demand – при состоявшемся кровотечении. пожизненное; патогенетическое – назначение фактора VIII, IX c клиническим и лабораторным контролем; лечение криопреципитатом или СЗП – неоправданно; инвазивные манипуляции после консультации гематолога.

Гемофилии А, В. 1. Профилактика (средство выбора по рекомендации ВОЗ) (300. 000 $/год/человек): Первичная – до симптомов, Вторичная – после частых осложнений, 2. Лечение по требованию – лечение осложнений. Факторы – рекомбинантные меньше иммунизация, как можно раньше начинать лечение, 6 - 30 месяцев. Антитела 30% при А, 5% при Б. Лечение – увеличение дозировки факторов, индукция иммунотолерантности.

Нарушение тромбоцитаного звена гемостаза, внешнего пути свертывания коагуляционного гемостаза (петехиально-пятнистый тип кровоточивости) Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза: тромбоцитопении; тромбоцитопатии. Нарушение плазменного звена гемостаза – дефицит факторов II, V, VII, Х.

Тромбоцитопения (число тромбоцитов - снижено, время кровотечения – повышено, ретракция – снижена или отсутствует) пункция костного мозга Патологический костный мозг (мегакариоциты – снижены), острые и хронические лейкозы, злокачественные лимфомы, апластические анемии, метастазы опухоли в костный мозг, болезни обмена (болезнь Гоше и др. ) Нормальный костный мозг (мегакариоциты – норма или повышены) да спленомегалия нет Тромбоцитопения вследствие гиперспленизма Прием лекарств (кинин, гепарин, пенициллин и др. ) да нет Гаптеновая, гепарининдуцированная тромбоцитопения Положительная реакция (анти. ДНК, антиядерные АТ, ревматоидный фактор) нет Лихорадка, неврологические симптомы, гемолитическая анемия нет Аутоиммунная тромбоцитопения да да Коллагенозы (СКВ, ревматоидный артрит) Тромботическая, тромбоцитопеническая пурпура (б-нь Машковица – дефект фермента ADAMTS-13) Острая (< 6 мес. ) Хроническая (> 6 мес. )

Аутоимунная (идиопатическая) тробмоцитопения (ИТП, болезнь Верльтгофа) Легкая форма: Тяжелая форма: Тромбоцитопения более 20 х 10³/мкл Отсутсвие кровоточивости Тромбоцитопения менее 20 х 10³/мкл Петехиальные высыпания (верхняя половина тела) Кровоизлияния в жизненно важные органы (в мозг), или кровотечения хронические персистирующие или острые массивные (ЖКК, носовые, маточные). Средней тяжести: Тромбоцитопения более 20 х 10³/мкл Петехиальные высыпания (нижняя половина тела)

Аутоимунная (идиопатическая) тробмоцитопения (ИТП)

Аутоимунная (идиопатическая) тробмоцитопения (ИТП) Диагностика: Тромбоцитопения менее 100 х 10³/мкл; Нормальные размеры селезенки; Исключение системных заболеваний крови; Исключение вирусных инфекций (гепатиты В, С, ВИЧ), системных заболеваний соединительной ткани; Наличие мегакариоцитоза, реже мегакариоцитопении, нарушение отшнуровки тромбоцитов; Исследование антитромоцитарных антител (> 200%)

Диагностика ИТП

Аутоимунная (идиопатическая) тробмоцитопения (ИТП) Лечение: симптоматическое (при легкой форме); гормонотепапия (преднизолон): 1. длительная терапия (2 -3 недели) с постепенной отменой в дозе 1 мг/кг per os; 2. пульс терапия (метипред, солумедрол) 500 -1000 мг/кг 3 -5 дней в/в кап; спленэктомия; иммуноглобулин человеческий 400 -1000 мг/кг 2 -5 дней в/в кап; тромбопоэтин: длительно, мониторинг тромбоцитов раз в неделю с коррекцией дозы, отмена при тромбоцитах более 400 тыс; 1. ромиплостим (энплейд) – раз в неделю 1 мкг/кг п/к; 2. элтромбопаг (револейд) – ежедневно 50 мг per os.

Тромбоцитопатии Класификация: Наследственные; Приобретенные (дефицит В-12, цинге, уремии, болезнях печени, ДВС-синдроме, массивных трансфузиях, нарушении образования при МДС, МПЗ, блокада парапротеинами и др. ). Диагноз: петехиально-пятнистый тип кровоточивости; нормальные показатели ПВ, АЧТВ, фибриногена; нормальное или сниженное количество тромбоцитов (> 20 тыс); агрегация тромбоцитов нарушена.

Строение тромбоцита

Классификация наследсвенных тромбоцитопатий Патология рецепторов: 1. 2. 3. к коллагену; к фактору Виллебранда (синдром Бернара Сулье); к фибриногену (тромбастения Гланцмана). Деффекты активации тробмоцитов: 1. 2. синдром «серых тромбоцитов» ; дефицит пулов хранения: изолированный изолироанный дефицит α, δ гранул или в сочетании с соматической патологией – Чедиака. Хигаси, Вискота-Олдрича, TAR-синдром и др. ). Деффекты прокоагулянтной активности тромбоцитов. Деффекты образования и созревания тромбоцитов – наследственные тромбоцитопении.

Дифференциальный диагноз наследственных тромбоцитопатий Заболевание АДФ Коллаген Ристоцетин Дефект рецептора к коллагену N -/↓ N Дефект рецептора к фактору Виллебранда (синдром Бернара-Сулье) N N -/↓ Дефект рецептора к фибриногену (синдром Гланцмана) - - N -/↓ N Деффект пулов хранения

Лечение тромбоцитопатий Цель: Купирование геморрагического криза; Профилактика рецидивов кровоточивости. Терапия: Местная (тампонада с раствором ε-аминокапроновой кты, средства усиливающие сократительную способность матки и др. ); 2. Общая гемостатическая терапия (ε-аминокапроновая кта, дицинон, препараты кальция, АТФ, рибоксин, витамины А, С, Р); 3. Организация режима, диеты. 1.

Нарушение внешнего пути свертывания коагуляционного гемостаза (петехиальнопятнистый тип кровоточивости) Патология факторов II, V, VII, X: 1. 2. врожденные; приобретенные: дефицит витамина К (энтеропатии, нарушение поступления с пищей) нарушение функции печени передозировка непрямых антикоагулянтов Патология фибриногена 1. 2. врожденные (фибриногенопатии); приобретенные (потребление (ДВС-синдром), заболевания печени).

Нарушение внешнего пути свертывания коагуляционного гемостаза (петехиальнопятнистый тип кровоточивости) Лечение: трансфузии СЗП – при продолжающихся кровотечениях; витамин К – викасол (menadione): 15— 30 мг/сут per os или в/м – 3 - 4 дня; симптоматическая, патогенетическая терапия.

Cочетанное нарушение и тромбоцитарного и коагуляционного звена гемостаза (смешанный (синячково-гематомный) тип кровоточивости) Этиология: Болезнь Виллебранда (коагулопатия – нарушение функции VIII фактора, тромбоцитопатия – нарушение агрегации тробмоцитов) ДВС-синдром (коагулопатия потребления – снижение всех факторов свертывания, гипофибриногенемия, активация истощение фибринолиза, тромбоцитопения, тромбоцитопатия потребления) Геморрагический синдром: Петехиальная сыпь, экхимозы, кровотечения из слизистых (носовые, десневые), послеоперационные, послеродовые кровотечения.

Смешанный (синячковогематомный) тип кровоточивости

Болезнь Виллебранда Эпидемиология: Частота 1/10000 чел. – клинической формы. Частота мутаций гена 1 -2% населения. Этиология – нарушение функционирование генов 12, 22 пары хромосом. Классификация: I тип – количественный дефект VWF (75 -80%). II тип – качественный дефект VWF (15%). III тип – сочетанный дефицит в плазме, тромбоцитах, эндотелии (5%). Синдром Виллебранда – повышение чувствительности тромбоцитов к VWF. Приобретенная болезнь Виллебранда – при аутоиммунных, лимфопролиферативных заболеваниях, аортальном стенозе.

Болезнь Виллебранда Диагностика: определение VIII; ристоцетин индуцированная агрегация тробмоцитов; определение VWF. Лечение: фактор VIII плазматический, cодержащий VWF 1 МЕ – 2% фактора VIII, 1, 5% VWF; фактор VIII рекомбинантный (при ингибиторной форме); десмопрессин (синтетический аналог вазопрессина) - 0, 3 мкг/кг в/в медленно; транексамовая кислота внутрь 250 мг 2 - 4 р/день; этамзилат (дицинон) 250 мг 3 - 4 р/день.

ДВС 1. Гиперкоагуляционная стадия 2. Гипокоагуляционная стадия Тромбоцитопения < 100 тыс Увеличение РФМК, ПДФ, D-димер Увеличение ПВ > чем на 3 сек Уменьшение фибриногена < 1 г/л Активация коагуляции – увеличение ТАТ (тромбин-антитромбиновый комплекс) Активация фибринолиза – увеличение ПАП (плазминантиплазминовый комплекс)

ДВС Лечение: трансфузионная терапия – СЗП не менее 1 -2 литров ежедневно под контролем коагулограммы, количества тробмоцитов; гепарин 1000 ед/час постоянная инфузия под контролем АЧТВ; трансфузия тромбоконцентрата при тробмоцитах ниже 20 тыс. или геморрагическом синдроме; устранение причины ДВС.

Патология микрососудистого русла (васкулитно-пурпурный тип кровоточивочсти) Кровоточивость петехиальная с эксудативновоспалительными явлениями, очагами некроза, гематурия, артралгия, кровоточивость слизистых. Васкулиты: инфекционные, имунные; системные; геморрагическийф васкулит (болезнь Шонлейн - Геноха).

Геморрагический васкулит

Геморрагический васкулит Этиология - инфекции, прививки, хроническая инфекция, аллергические реакции, укусы насекомых, паразитарные инфекции, переохлаждение, физические и эмоциональные перегрузки. Патогенез: ЦИК васкулит некроз стенок сосудов гиперагрегация тромбоцитов гиперкоагуляционный синдром ДВС-синдром

Геморрагический васкулит Формы: Кожная (геморрагический синдром); кожно-абдоминальная (+ абдоминальный синдром – приходящие нелокализованные боли, лихорадка, лейкоцитоз); кожно-суставная (+ суставной синдром – мигрирующие боли, субфебрилитет); кожно-почечная, почечная (+ почечный синдром – гематурия, цилиндрурия, иногда нефротический синдром); полиорганные, смешанные формы (сосуды легких, ЦНС, менингиальных оболочек, сердца).

Геморрагический васкулит Лечение: 1. постельный режим; 2. дезагреганты: дипиридамол (курантил) 50 мг/2 – 3 раза/сутки или клопидогрел (плавикс) 75 мг/1 раз/сутки – длительно; пентоксифилин (трентал, агапурин) 200 мг/3 раза/сутки per os или 100 мг/2 раза/сутки в/в – длительно; 3. 4. 5. 6. гепарин 1000 ед/час; плазмаферез; преднизолон 1 -2 мг/кг; циклофосфан 150 – 200 мг/сут – до суммарной дозы 8 – 10 гр.

Ангиоматозные кровотечения Локальная кровоточивость (носовые, жеудочнокишечные, легочные кровотечения). Классификация: наследственная геморрагическая телеангиоэктазия (болезнь Рендю-Ослера); cиндром Элерса-Данлдо; синдром Казабаха – Меррита; артерио-венозные шунты.

Наследственная геморрагическая телеангиоэктазия (болезнь Рендю. Ослера) Клиническая картина (носовые кровотечения 60%): телеангиоэктазии; семейный характер заболевания; отсутсвие изменений в системе гемостаза. Лечение: местный гемостаз; хирургическое – удаление локального очага.

Cиндром Элерса-Данло - коллагеновое заболевание, характеризующееся растяжимостью кожи, разболтанностью суставов, плохим заживлением ран, частыми разрывами слизистых и кожи (частые раны), геморрагическим диатезом. Лечение: местный гемостаз; хирургическое лечение.

Синдром Казабаха – Меррита - солитарная гемангиома с тромбоцитопенией и нарушением коагуляционного гемостаза. Лечение: хирургическое; эмболизация; гормонотерапия; лучевая терапия.

Спасибо за внимание! Российский университет дружбы народов Кафедра госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики Курс гематологии Профессор, д. м. н. Стуклов Н. И.