Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н И

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Кафедра педиатрии лечебного факультета Острая почечная недостаточность. Гемолитико-уремический синдром

План лекции • Острая почечная недостаточность • Заместительная почечная терапия • Гемолитико-уремичнеский синдром

Функции почки Водовыделительная Выведение продуктов обмена Осморегулирующая Ионорегулирующая Эндокринная (внутрисекреторная) Метаболическая Участие в кроветворении

Критерии оценки функции почек Диурез Азотемия Электролитные нарушения Метаболические нарушения АД Скорость клубочковой фильтрации

Диурез У детей 1 -10 лет суточный диурез можно рассчитать по формуле: 100 (х+5) или 600+100 (х-1) где х — возраст в годах, 600 — суточный диурез ребенка 1 года. Более точная формула, применимая ко всем возрастам: 1500(мл) S(м²)/1, 73 м² где S — площадь поверхности тела ребенка; 1, 73 м² - стандартная площадь поверхности тела взрослого.

Скорость клубочковой фильтрации СКФ- это объем ультрафильтрата или первичной мочи, образующийся в почках за единицу времени Методы определения Клиренс инулина Клиренс иогексола Клиренс креатинина Клиренс цистатина С Радиоизотопы

Формулы для определения СКФ Формула MDRD e. СКФ = 170 × (Cr × 0, 0113) -0, 999 × Age -0, 176 × (Urea × 2, 8) -0, 17 × (Alb/10)0, 31 Кокрофта -Голта (Cockcroft. Gault) 1, 228 * [140 – возраст] * вес тела (кг) * 0, 85 (для женщин) креатинин плазмы (мкмоль/л) Формула CKD-EPI Для мужчин: СКФ* = 141×min (Scr/0, 9), 1)-0, 411 × max (Scr/0, 9), 1)-1, 209 × 0, 993 Возраст Для женщин: СКФ* = 144×min (Scr/0, 7), 1)-0, 329 × max (Scr/0, 7), 1)-1, 209 × 0, 993 Возраст Cr – концентрация креатинина в крови, мкмоль/л, Age – возраст пациента, лет, Urea – концентрация мочевины в крови, ммоль/л, Alb – концентрация альбумина в крови, г/л Scr - креатинин сыворотки, мг/дл

Формула Шварца рост (см) х коэффициент СКФ = креатинин плазмы (мг%) k = 0. 33 у недоношенных новорожденных k = 0. 45 у новорожденных и детей до года k = 0. 55 у детей до 13 лет и девочек старше 13 лет k = 0. 70 у мальчиков старше 13 лет 1 мг% = 0. 113 х 1 мкмоль/л

Нормальные значения СКФ у детей Возраст СКФ (ml/min/1. 73 m 2)(mean ± SD) 3– 4 111. 2 ± 18. 5 5– 6 114. 1 ± 18. 6 7– 8 111. 3 ± 18. 3 9– 10 110. 0 ± 21. 6 11– 12 116. 4 ± 18. 9 13– 15 117. 2 ± 16. 1 2. 7– 11. 6 127. 1 ± 13. 5 9– 12 116. 6 ± 18. 1 16. 2– 34 112 ± 13 Schwartz CJ, Work DF. Measurement and estimation of GFR in children and adolescents. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Nov; 4(11): 1832 -43. Адаптировано из:

Определение Острая почечная недостаточность (ОПН), acute renal failure (ARF) -полиэтиологический неспецифический синдром, характеризующийся острым, как правило, обратимым нарушением почечных функций, приводящих к расстройству гомеостаза (нарастанием азотемии, декомпенсированным метаболическим ацидозом, электролитным дисбалансом) нарушением способности к выделению воды Острое почечное повреждение (ОПП), acute kidney injury (AKI) - острое, в основном обратимым снижением уровня клубочковой фильтрации. Оно проявляется нарастанием азотистых шлаков в сыворотке крови на протяжении менее 48 часов более чем на 50% от возрастной нормы и /или олигурией. ОПН только для самых тяжелых случаев ОПП.

Классификация ОПП Ø Преренальная (функциональная)(при гиповолемии, шоке, гипотензии, гемолизе) Ø Ренальная (при заболеваниях почек) Ø Постренальная (при обструктивных уропатиях, обструкция мочевых путей мицелием) • Олигурическая • Неолигурическая

RIFLE Стадии Критерии креатинина (СКФ*) Критерии диуреза Риск ↑Scr* в 1, 5 раза, или ↓СКФ≥ 25% <0, 5 мл/кг/ч × 6 ч Повреждение ↑Scr в 2 раза, или ↓СКФ ≥ 50% <0, 5 мл/кг/ч × 12 ч Недостаточность Потеря почечной функции Терминальная почечная недостаточность < 0, 3 мл/кг/ч × 24 ч или ↑Scr в 3 раза или ↓СКФ≥ 75% анурия × 12 ч Персистирующая ОПН = полной потери функции почек > 4 нед ТХПН> 3 мес. Scr* - сывороточный креатинин Kellum JA, Levin N, Bouman C, Lameire N. Developing a consensus classification system for acute renal failure. Curr Opin Crit Care 2002; 8: 509– 514

Классификация RIFLE для разных возрастов Стадии Критерии креатинина (СКФ*) RIFLE (2002) Риск Повреждение Недостаточность Потеря почечной функции Терминальная почечная недостаточность ↑Scr** в 1, 5 раза, или ↓СКФ≥ 25% ↑Scr в 2 раза, или ↓СКФ ≥ 50% ↑Scr в 3 раза или ↓СКФ≥ 75% p. RIFLE (2007) ↓СКФ≥ 25% ↓СКФ≥ 50% ↓СКФ≥ 75% или ↓СКФ≥ 35 мл/мин/1, 73 м 2 Критерии диуреза n. RIFLE (2013) ? ? ? RIFLE (2002) <0, 5 мл/кг/ч × 6 ч <0, 5 мл/кг/ч × 12 ч < 0, 3 мл/кг/ч × 24 ч или анурия × 12 ч p. RIFLE (2007) <0, 5 мл/кг ч× 8 ч < 0, 5 мл/кг/ч × 16 ч < 0, 5 мл/кг/ч × 24 ч или анурия × 12 ч Персистирующая ОПН = полная потеря функции почек > 4 нед ТХПН> 3 мес. *СКФ - скорость клубочковой фильтрации , **Scr – концентрация сывороточного креатинина n. RIFLE (2013) <1, 5 мл/кг/ч × 24 ч < 1, 0 мл/кг/ч × 24 ч < 0, 7 мл/кг/ч × 24 ч или анурия × 12 ч

Классификация AKIN Стадии Критерий креатинина 1 2 3 Неонатальная AKIN (2011) AKIN (2007) Критерий диуреза Критерий креатинина Менее 0, 5 мл/кг/час Scr ≥ 0, 3 мг% или 150— 200% от в течение более 6 предыдущего значения часов ↑Scr* от 200 до 300% (в 2, но Менее 0, 5 мл/кг/час Scr > 200— 300% от предыдущего менее чем в 3 раза) от базового в течение более 12 значения параметра часов ↑Scr* на 26 и более мкмоль/л или от 150 до 200% (в 1, 5 -2 раза) от базового ↑Scr* более чем на 300% (более чем в 3 раза) от базового или креатинин более 350 мкмоль/л с быстрым нарастанием более 44 мкмоль/л Менее 0, 3 мл/кг/час Scr > 300% от предыдущего в течение 24 часов значения параметра, или ≥ 2, 5 мг%, или анурия в или диализ течение 12 часов *- Scr – Концентрация сывороточного креатинина

Этиология ОПП у детей Новорожденные Дошкольники Ø Интра- и перинатальная гипоксия Ø Гемолитико-уремический синдром (ГУС). Ø Ø Ø новорожденных, пневмопатия, синдром персистирующего фетального кровообращения. Дегидратация (рвота, понос, потери по желудочному зонду, периферические потери) Генерализованная бактериальная интра - и постнатальная инфекция. Тромбоз почечных сосудов Инфравезикальная обструкция (анатомическая, кристаллами солей, гнойным сгустком или мицелиями грибов) Пороки развития Ø Острые кишечные инфекции. Ø Вирусные и бактериальные поражения почек. Ø Интерстициальный нефрит. Ø Болезнь Мошкович. Ø Шок (ожоговый, септический, травматический, трансфузионный). Ø Врожденный нефротический синдром. • Школьники Ø Системные заболевания. Ø Гломерулонефрит. Ø Шок (ожоговый, септический, травматический, трансфузионный). Ø Интерстициальный нефрит.

Распространенность на 100 тыс. Частота случаев ОПП 19. 7 17. 2 4 5. 9 1. 5 взрослые дети н/р 1 -4 года 5 -15 лет Адаптировано из: Askenazi DJ, Goldstein SL Acute kidney injury in critically ill newborns: what do we know? What do we need to learn? . Pediatr Nephrol. 2009 Feb; 24(2): 265 -74. Epub 2008 Dec 10.

Клиника ОПП • олигоанурия (не всегда) • гиперазотемия • отеки • неврологические нарушения • артериальная гипертензия • гипонатриемия • метаболический ацидоз • протеинурия, цилиндурия, гипернатриурия • низкая осмолярность мочи • отек легких, сердечная недостаточность

Осложнения ОПП Системы Осложнения Сердечно-сосудистая Гипердинамия, кардиомиопатия, перикардит Дыхательная Отек легких, альвеолит, пневмония, легочное кровотечение Желудочно-кишечный тракт Нарушение перистальтики, эрозии, кровотечение, панкреатит, колит Нервная системы Нейропатия, миопатия, энцефалопатия Кроветворение Анемия, геморрагический диатез Иммунная Нарушение гуморального и клеточного иммунитета и иммунологической активности Метаболизм Гиперлипидемия, активация катаболизма белков, уменьшение уровня антиоксидантов Адаптировано из: Druml W. Acute renal failure is not a "cute" renal failure! Intensive Care Med. 2004 Oct; 30(10): 1886 -90.

Диагностика ОПП Объем мочи Уровень креатинина крови 2. 2. 3: У пациентов с риском ОПП показано измерение сывороточного креатинина и объема мочи. Необходимо индивидуализировать частоту и продолжительность мониторинга в зависимости от клинической ситуации

Лабораторные и инструментальные исследования при ОПП Лабораторные исследования Инструментальные исследования Биохимический анализ Ультразвуковое крови Кислотно-щелочное состояние Клинический анализ крови Анализ мочи Биохимический анализ мочи Маркеры острого почечного повреждения исследование почек с допплерографией сосудов (УЗИ с ДДГ) Эхо. КГ, ЭКГ Рентгенологическое обследование

Креатинин (Cr) + Доступность и простота анализа Концентрация Cr не изменяется до потери 25 -50% функции почек (позже диагностируется) При низкой СКФ, Сr переоценивает функции почек в связи с канальцевой секрецией креатинина Сr зависит от мышечной массы, гидратации, возраста, пола Различные методы, гипербилирубинемия могут повлиять на точность измерений Не может быть использован для оценки почечной функции у пациентов на диализе В первые дни жизни отражает материнский креатинин, сильно отличается в зависимости от срока гестации и возраста, быстро изменяется после рождения

Маркеры + - указывают на ОПП Отсутствие через несколько часов, а не дней после повреждения Мочевые маркеры (не кровь) широкого распространения в клинической практике

Маркеры • Сывороточный cystatin C (Cys. C) • Сывороточный и мочевой neutrophil gelatinase • • associated lipocalin (NGAL) Мочевой interleukin-18 (IL-18) Kidney injury molecule-1 (KIM-1) Osteopontin (OPN) beta-2 microglobulin (β 2 m. G) Мочевой ангиотензиноген (? ? ? ) Альфа 1 -микроглобулин (α-MG) Фактор роста фибробластов -2 (FGF-2)

Биомаркеры повреждения почек. Адаптировано из: Alge JL, Karakala N, Neely BA, et al. Urinary angiotensinogen and risk of severe AKI. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2013; 8(2): 184– 193.

Лечение ОПП у детей • Лечение должно проводится в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии • Требует тщательного лабораторного контроля, постоянного мониторного наблюдения и интенсивной терапии. • Проводиться параллельно с диагностическими мероприятиями • Необходимо создание оптимального микроклимата вокруг ребенка

Лечение ОПП Каждое заболевание, лежащее в основе ОПН, имеет собственную этиологию и патофизиологию и требует специфического лечения. Невозможно решить вопрос о тактике ведения ОПН без установления сути заболевания Терапия должна быть комплексной!!! Ø Патогенетическая Ø Симптоматическая Ø Заместительная почечная терапия

Принципы лечения ОПП • Исключение и устранение преренальных и постренальных причин ОПП • Контроль водного баланса, ликвидация гипергидратации • Лечение осложнений ОПН • Адекватное питание • Лечение инфекций • Исключение нефротоксичных препаратов и подбор дозы лекарственных препаратов соответственно СКФ • Фуросемид? • Дофамин?

Антибиотики при ОПП • 3. 8. 1: Мы рекомендуем не использовать аминогликозиды для лечения инфекции, за исключением ситуаций когда другие а/б невозможны. (2 A) • 3. 8. 3: Мы рекомендуем контролировать уровень аминогликозидов. (1 A) Kidney International Supplements (2012) 2, 8– 12 • Дозы антибиотиков на сайте - http: //www. antibiotic. ru

Фуросемид (Лазикс) 2 -3 мг/кг Увеличивает продукцию мочи Улучшает жидкостной баланс Увеличивает выведение калия Т½ у новорожденных 8 -27 часов (у взрослых 33100 минут) Но При снижении диуреза применение фуросемида помогает поддерживать мочевую продукцию, не влияет на выживаемость и скорость восстановления почечных функций у пациентов с ОПН (Сantarovich F et al, 2004)

Диуретики Мочегонные средства не эффективны в профилактике ОПН и не уменьшают летальность, потребность в диализе, не ускоряют восстановление почечных функций (Karajala V et al, Minerva Anestesiol, 2009) Не уменьшают летальность и потребность в ЗПТ, но уменьшают продолжительность ЗПТ (Bagshaw M et al. Crit. Care Resusc, 2007 (рандомизированное исслндование)) Диуретики являются неэффективными и даже вредными в профилактике и лечении AKI, не сокращают продолжительность AKI, не уменьшают потребность в почечной терапии. Мочегонные не рекомендуются для профилактики AKI. (Ejaz, A. Ahsan; Mohandas, Rajesh. Are diuretics harmful in the management of acute kidney injury? Current Opinion in Nephrology & Hypertension: march 2014. Vol 23, Issue 2, p 155 -160) 3. 4. 1: Мы рекомендуем не использовать диуретики для профилактики ОПП (1 B) (Kidney International Supplements (2012) 2, 8– 12)

Дофамин в «почечных дозах» Менее 5 мкг/кг/мин Увеличивает скорость клубочковой фильтрации Увеличивает диурез Увеличивает выведение натрия

«Почечная» доза дофамина – миф. Доказано Bellomo R. et al. , Lancet, 2000, (взрослые, рандомизированно) Friedrich JO et al. , , Annals of Internal Medicine, 2010 (взрослые, рандомизированно) Prins I et al. , Intensive Care Med, 2001 (новорожденные и дети) Нет доказательств действия дофамина, профилактирующего ОПН, у новорожденных получающих индометацин (Barrington K. , Brion LP, 2007) 3. 5. 1: Мы рекомендуем не использовать малые (почечные) дозы допамина для профилактики и лечения ОПП. (1 A) (Kidney International Supplements (2012) 2, 8– 12)

Гиперкалиемия • К - 6. 0 -6. 5 ммоль/л - ограничение K и коррекция ацидоза в/в содой, глюконат Ca • К - 6. 5 -7. 5 ммоль/л - ограничение K и коррекция ацидоза в/в содой, глюконат Ca + в/в глюкоза с инсулином • К >7. 5 ммоль/л - показан диализ.

Коррекция ацидоза • ВЕ < -12 m. Eq/l или р. Н < 7. 2 - в/в ведение 4% раствора соды • V (мл) = 0. 3 х вес (кг) х дефицит ВЕ

Коррекция анемии • Анемия вызвана снижением синтеза эритропоэтина, гипопротеинемией, нарушением утилизации железа в кишечнике и уменьшением продолжительности жизни самих эритроцитов. • Эритропоэтинстимулирующие средства • Препараты железа • Транфузия эр. массы при Hb менее 70 г/л

Артериальная гипертензия • Периферические гидралазин (per os) вазодилататоры: • Блокаторы кальциевых каналов: коринфар, кордипин (per os) • Антоганисты рецепторов к ангиотензину II: козаар, диован(per os) • В-блокаторы: атенолол, лабеталол (per os) • Нитропруссид Na (в/в) • Перлинганит (в/в)

Судорожный синдром Причина: энцефалопатия смешанного генеза (гипоксия, метаболические нарушения, отек, кровоизлияния) Лечение: • Искусственная вентиляция легких • Противосудорожные препараты • Противоотечная терапия (диализ, ультрафильтрация)

Факторы неблагоприятного прогноза при ОПН • ОПН в стадии F (Failure) по p. RIFLE • Сепсис • ИВЛ • Недоношенность • ОПН после операции на сердце • Позднее поступление на диализ • Гипотензия и потребность в вазопрессорной терапии • Тяжелый отек мозга, легких • Ранний возраст больного

Медикаментозная профилактика ОПП Рекомендовано • Теофиллин (Al-Wassia H, Alshaikh B, Sauve R, 2013; Eslami Z, Shajari A, Kheirandish M с соавторами, 2009; Bhat MA, Shah ZA, Makhdoomi MS, 2006) • Аминофиллин (Merrikhi AR, Ghaemi S, Gheissari A, 2012, Axelrod DM, Anglemyer AT, Sherman-Levine SF с соавторами, 2014) Исследуется • N-ацетилцистеин при асфиксии (Lee TF, Liu JQ, Li YQс соавторами, 2011) • Креатин (Ellery SJ, Ireland Z, Kett MM, 2013) • ЭПО в сочетании с гипотермией (Stojanovic V, Vuckovic N, Spasojevic S с соавторами, 2012) • Доксициклин (Labossiere JR, Pelletier JS, Thiesen A с соавторами, 2014)

План лекции • Острая почечная недостаточность • Заместительная почечная терапия • Гемолитико-уремичнеский синдром

Показания к проведению ЗПТ: • АНУРИЯ > 1 суток • ОЛИГУРИЯ, осложнённая: • а) артериальной гипертензией • б) нарушениями со стороны ЦНС • в) сердечной недостаточностью • г) гиперкалиемией > 7 ммоль/л • д) декомпенсированным метаболическим ацидозом • е) приростом креатинина > 120 мкмоль/сут • НЕВОЗМОЖНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ТЕРАПИИ в полном объеме

Частота ОПН у детей (требующая диализа) • Новорожденные – 1: 5000 • Дети раннего возраста ( до 5 лет) - 4: 100000 детского населения • Дети школьного возраста – 1: 100000 детского населения

Виды ЗПТ § Гемодиализ § Перитонеальный диализ § ПВВГФ, ПВВГДФ ОПН, требующая диализа - 1 : 5000 новорожденных (Moghal NE, et all (1998))

Физико-химические основы ЗПТ • Диффузия – процесс переноса растворенных веществ через полупроницаемую мембрану из зоны большей концентрации в зону меньшей. • Конвекция - массоперенос веществ вместе с потоком жидкости • Ультрафильтрация - процесс фильтрации воды через биологическую полупроницаемую мембрану под действием осмотического давления

Гемодиализ Диализатор Пациент Насос Система крови Система диализата 1 2

Гемодиализ §+ §- • Высокая скорость • Сосудистый доступ очищения и УФ • Возможность регулировать состав диализата • Ограничения в • • междиализном периоде Биосовместимость Необходима гепаринизация Требует водоподготовки Осложнения

Перитонеальный диализ ПД – метод интракорпорального очищения организма за счет переноса веществ из крови через брюшину в диализный раствор

Перитонеальные катетеры A - Tenckhoff catheter (катетер Тенкхоффа) B - T. W. H. catheter (катетер “Торонто”) C- Swan-Neck Missouri сatheter (катетер “Лебединая шея”)

Методы имплантации катетера открытый или операционный • закрытый или пункционный • • лапароскопический Правильное расположение катетера

Перитонеальный диализ

Перитонеальный диализ + §- • Непрерывность • Низкий клиренс • Простота • Низкая скорость УФ • Не выраженное • Осложнения влияние на гемодинамику • Не требует сосудистого доступа • Не требует гепаринизации

Проведение ПД недоношенных детей 26 неделя гистации, м. т -680 г при рождении 27 неделя гистации, м. т -710 г при рождении

ПВВГФ, ПВВГДФ

ПВВГФ, ПВВГДФ §+ §- • Непрерывность • Сосудистый доступ • Не выраженное • Необходима влияние на гемодинамику • Не требует водоподготовки • Нет ограничений по объему антикоагуляционная терапия (цитрат или гепарин) • Стоимость • Осложнения

Критерии выбора метода диализа • Возраст и антропометрические показатели • Состояние гемодинамики • Наличие дыхательной недостаточности • Неврологический статус • Выраженность гипергидратации • Лабораторные показатели • Оснащенность отделения реанимации • Учет преимуществ и недостатков методик

Сравнение методов ЗПТ ГД ПД ПЗПТ Постоянство детоксикации и УФ - + ± Гемодинамическая стабильность - + + Дисэквилибриум - синдром + - - Сосудистый доступ + - + Антикоагуляция + - + Легкость в использовании - + - Доступность - + ± Возможность у н/р - + + Стоимость - + - Опасность осложнений + - + Адаптировано из: R. Basu. Acute renal replacement therapy in Pediatrics. International Journal of Nephrology. 2011

Стоимость дня лечения ОПН

План лекции • Острая почечная недостаточность • Заместительная почечная терапия • Гемолитико-уремичнеский синдром

Определение Гемолитико-уремический синдром (ГУС), hemolytic uremic syndrome (HUS) – клинический симптомокомплекс, характеризующийся одновременным возникновением Ø микроангиопатической гемолитической анемии Ø тромбоцитопении (менее 150 х 109/л или снижение более 25% от исходного уровня) Ø поражением почек

Первичные формы тромботической микроангиопатии (ТМА) ГУС ТМА а. ГУС ТТП ГУС – гемолитико-уремический синдром, а. ГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром, ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

История В 1955 г. Gasser et al. Описали пять фатальных случаев с гемолитической анемией, ОПН и тромбоцитопенией. В 1985 г. Karmali M. A. et al. нашли причину болезни. Было показано, что в стуле пациентов с ГУС, которому предшествовала диарея, содержались штаммы E. Coli, продуцировавшие токсин, вызывавший необратимое повреждение клеток культуры vero (почечные клетки африканских зеленых мартышек)-веротоксин Другая рабочая группа установила, что веротоксин близок к Shiga toxin (Stx), от Shigella desenteriae type 1 Вслед за этим было установлено, что E. Coli, продуцирующие Stx - главная причина ГУС в детском возрасте !

Классификация ГУС • • STEC-HUS ГУС, ассоциированный с Ø пневмококком Ø H 1 N 1 и грипп Ø дефектом кобаламин С Ø DGKE мутации Ø генные мутации системы комплемента Ø Дополнение фактор Н антитела • ГУС сопутствующий заболеваниям / состояниям Ø Инфекции (ВИЧ) Ø трансплантация органов и гемопоэтических стволовых клеток Ø злокачественные новообразования / химиотерапии рака Ø аутоиммунные расстройства (СКВ; АФС; склеродермия) Ø лекарственные препараты (ингибиторы кальциневрина, сиролимус) Ø злокачественная гипертония • Необъяснимый ГУС Адаптированно из: Canpolat N. Hemolytic uremic syndrome. Turk Pediatri Ars. 2015 Jun 1; 50(2): 73 -82

Этиология и патогенез Стресс вызывает механический гемолиз Ток крови E. Coli продуцируют Шига токсин, который повреждает эндотелий и активирует комплемент и тромбоциты Активация комплемента и тромбоцитов на эндотелии приводит к повреждению клеток и образованию тромбов Тяжелый дефицит активности ADAMTS-13 приводит к образованию ультра длинных v. WF мультимеров, которые связывают тромбоциты и образуют сгустки крови Шига токсин Тромбоцит Эритроцит Комплемент Эндотелиальная клетка Ультра длнные v. WF мультимеры Шизоцит Adapted from Karpman. Läkartidningen. 2008; 105: 1096 -1101.

Патогенетическая цепь событий: от диареи до диализа День 0: инфицирование Stx-продуцирующей E. coli (контаминация молока или молочных продуктов, мяса, фруктов, овощей или воды, возможно заражение от человека, инфицированного E. Coli День 3 (1 -8): размножение в просвете кишечника и проникновение шига-токсина в циркуляцию (Боли в животе, рвота (30 -60%), диарея (в 70% случаев – геморрагический колит), лихорадка (30%), лейкоцитоз День 9 (6 -15): соединение шига-токсина с рецепторами в почках и др. органах, проникновение токсина в клетку, ее повреждение и гибель (ГУС: ОПН, анемия, тромбоцитопения + поражение головного мозга, pancreas, сердца, легких, глаз)

Частота STEC-ГУС 0, 2 - 4, 8: 100 000 населения по всему миру 6, 1: 100 000/год - дети до 5 лет 0, 5: 100 000/год - взрослые 50 -59 лет 10, 5: 100 000/год - заболеваемость в Аргентине и Уругвае • 3 -5: 100 000 детей/год - заболеваемость в Московском регионе • • Адаптировано из: Serna A, 2008; Curr Opin Gastroenterol 24: 38– 47, Scheiring J et al. , 2008; Pediatr Nephrol 23: 1749– 1760, Taylor CM et al. , 2010. Br J Haematol 148: 37– 47

STEC-ГУС: Германия, май 2011 • Число заболевших: около 1000 человек • STEC 104: H 4 с уникальными энтероаггрегативными • • свойствами Преимущественно взрослое население (чаще женщины) Высокая летальность среди взрослых в острой фазе синдрома: 36/845 (4, 3%)¹ Тяжелые неврологические последствия в исходе² Лишь 12 % из всех заболевших – дети (умер 1 из более 90)³ ¹ Frank C, Werber D, Cramer JP et al. Epidemic profile of Shigatoxin-producing Escherichia coli O 104: H 4 outbreak in Germany. N Engl J Med 2011; 365: 1771– 1780. ²The German EHEC-HUS Registry. The German 2011 epidemic of Shiga toxin-producing E. coli—the nephrological view. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 2723– 2726. ³Kemper MJ. Outbreak of hemolytic uremic syndrome caused by E. coli O 104: H 4 in Germany: a pediatric perspective. Pediatr Nephrol 2012; 27: 161– 164.

Клинические проявления STEC-ГУСа Клиническая картина ГУС отражает клинику продромального заболевания (обычно геморрагический колит, с симптомами «острого живота» ) и поражения органов-мишеней, в которых наблюдается тромбообразование. Бледность, кожный геморрагический синдром Кровотечения из ЖКТ Поражение сердца с клиникой застойной сердечной недостаточности и нарушением сердечного ритма Поражение легких Судороги и/или кома, инсульт, гемипарезы, пирамидные и экстрапирамидные синдромы, дисфазия, корковая слепота (у 20 -50% больных) Микроинфаркты в поджелудочной железе панкреатит, реже инсулин-зависимый сахарный диабет Поражение глаз кровоизлияния в сетчатку и стекловидное тело Артериальная гипертензия Олигурия/анурия

Лабораторная диагностика ГУС Микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) /микроангиопатический гемолиз • Снижение гемоглобина • Шизоцитоз • Реакция Кумбса отрицательная • ЛДГ выше нормы • Низкая концентрация гаптоглобина 1. Noris M, et al. In: Gene. Reviews. The NCBI handbook [internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), NCBI; November 2008. [cited 14 Oct 2010]. Available at www. ncbi. nlm. nih. gov/bookshelf/br. fcgi? book=gene&part=husa. 2. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 1844– 1859.

Лабораторная диагностика ГУС Уменьшение количества тромбоцитов При образовании тромбов расходуются тромбоциты Возможно развитие тромбоцитопении Количество тромбоцитов ниже нормы <150, 000/mm 3 Количество тромбоцитов может уменьшаться >25%, не выходя за границы нормы, что также свидетельствует о повышенном потреблении тромбоцитов В мазках периферической крови можно обнаружить гигантские тромбоциты 1. Caprioli et al. Blood. 2006; 108(4)1267 -7. 2. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 1844– 1859.

Диагностика STEC-ГУС • • • Обнаружение в стуле Shiga toxin-продуцирующей E. coli O 157: H 7 Определение антител против шига-токсина и О 157 липополисахарида (LPS). Анализ стула на наличие Шига-токсина (частота выделения из стула существенно выше в первые 6 дней диареи) • В случае Шига-токсин позитивного STEC-ГУСа должна оставаться высокая клиническая настороженность в отношении а-ГУСа (У 22% пациентов с диагнозом STEC-ГУС выявляются мутации комплемента ) -

Дифференциальная диагностика • «Острый живот» (усиливающиеся со временем боли в животе, • • ригидность мышц, с-мы раздражения брюшины) Острый гастроэнтерит (умеренные боли в животе, безболезненные дефекации) Аппендицит (отсутствие анемии, тромбоцтопении, боль в правой подвздошной области) Колит ( отсутствие лихорадки, лейкоциты в стуле) ДВС (низкий уровень фибриногена, протромбинового времени, АЧТВ) Воспалительные заболевания кишечника (диарея или запор, боль в животе, тошнота, потеря веса, лихорадка) Непроходимость (стул в виде «малинового желе» , боль в животе, беспокойство) СКВ (отсутствие антитромбоцитарных антител, наличие антифосфолипидных антител) Тромботическая тромбоцитопения (неврологическая симптоматика? )

Хроническая комплемент зависимая TMA Результат повреждения жизненно важных органов Микроангиопатический гемолиз 2, 7 Повышение ЛДГ 7 и/или снижение гаптоглобина 7 и/или шизоцитоз 2, 7 и/или снижение гемоглобина 7 Тромбоцитопения 1, 7 Тромбоциты<150, 0007 или снижение их уровня >25% от базального 1 Плюс один или более из следующих признаков : Неврологические симптомы3, 4, 9, 12 Нарушение сознания 3, 4 и/или Церебральное поражение 4 и/или судороги 9, 12 Поражение почек 5, 6, 7 Повышение креатинина 6 и/или повышение давления и/или снижение e. GFR 6, 7 и/или изменения в анализах мочи 5 Симптомы со стороны ЖКТ 7, 8, 9 Диарея +/- кровь8 и/или Тошнота/Рвота 9 и/или боли в животе 9 и/или гастроэнтерит7, 8 Определить активность ADAMTS 13 и провести тест на шига-токсин E/Coli 10, 11 активностиь ADAMTS 13≤ 5% 10 Шига-токсин/EHEC +11 ТТП *Sтест активность ADAMTS 13>5%10 А-ГУС STEC-ГУС** на Шига-токсин EHEC показан при наличии симптомов со стороны ЖКТ **Необходимо подумать о а-ГУСе у всех пациентов с системной TMA, даже при положительном тесте на шига-токсин

Тесты, используемые в дифференциальной диагностике а. ГУС Первичная стадия Скрининг на STEC при диареи → отрицательный → низкая вероятность Stx- ГУС ADAMTS 13 → норма → ТТП исключается Тромбиновое время, АЧТВ, фибриноген → норма → ДВС исключается Пневмококк антиген и пневмококк в культурах → отрицательно → пневмококк, ассоцированный ГУС исключается H 1 N 1 и гриппа → норма → H 1 N 1 и гриппа, асоцированный ГУС исключается Гомоцистеин в крови, метилмолоновая кислота в крови и моче→ норма→ наследственной дефект кобаламина исключается Сыворотка C 3 и C 4 → C 3 и C 4 ↓ → альтернатива дефект пути комплемента рассматривается Вторичный шаг Анти-CFH антитела → положительные → анти-CFH антительный ГУС CFH, CFI, CFB уровни CFH, CFI, MCP, C 3 and CFB мутации Третичный Шаг Исследование генетической мутации

Лечение ТЕРАПИЯ STEC-ГУС у детей основывается на поддерживающем лечении: • анемии (Hb<60 г/л) • почечной недостаточности • артериальной гипертензии • водно-электролитного дисбаланса В/в введение изотонического раствора Na. Cl как только возникает подозрение на E. Coli 0157: H 7 - в первые четыре дня болезни может уменьшить повреждение почек и потребность в заместительной почечной терапии. Снижение эффективного артериального объема может маскировать распознавание гемолитической анемии вследствие гемоконцентрации, связанной с повышенной сосудистой проницаемостью.

Лечение Антиперистальтические препараты: необходимо избегать, так как они могут увеличивать персистирование E. Coli в кишечнике и, т. о. пролонгировать экспозицию токсина Антибиотики: применение ограничено, так как бактериемия встречается редко, но у детей с гастроэртеритом риск ГУС увеличивается в 17 раз. Возможно, индуцированное антибиотиками повреждение бактериальной мембраны приводит к одномоментному выбросу большого количества уже готового токсина. Антибиотикотерапия способствует селекции устойчивых форм E. Coli О 157: Н 7. Если причиной гемоколита является Shigella dysenteriae тип 1, раннее назначение антибиотиков сокращает период диареи, уменьшает число осложнений и риск передачи инфекции, сокращая бактериовыделение. Т. о. в развивающихся странах, где S. dysenteriae является основной причиной гемоколита, антибиотики назначаются даже до идентификации патогена. Хинолоны, триметоприм и фурозолидон потенцируют экпрессию гена Stx 2, что может повышать уровень токсина в кишечнике.

Лечение • Плазмаферез и инфузия плазмы: эффективность при Stx- ГУС не доказана, сравнительный анализ 2 -х крупных исследований показал, что применение плазмы при ГУС, ассоциированном с Stx-продуцирующей E. Coli O 157: H 7, драматически снижает летальность. Особенно показан этот вид терапии больным кортикальным некрозом и поражением ЦНС, т. к. в этих случаях может маскироваться а. ГУС и ТТП. • Антитромбоцитарные средства или дипиридамол имеют спорные преимущества. • Фибринолитическая терапия не только не эффективна, но и повышает риск кровотечения. • Трансфузии тромбоцитов могут ухудшать состояние пациентов, способствуя дальнейшему повреждению органов-мишеней.

Лечение STEC-ГУС ● Если после заражения энтерогеморрагической E. coli развился гемоколит, попытки предотвратить ГУС безуспешны ● Применение антиперистальтических средств и антибиотиков при гемоколите увеличивает риск развития ГУС ● Интенсивная инфузионная терапия во время фазы диареи уменьшает, но не предотвращает поражение почек

ЗПТ. ПД у ребенка с ГУС

Факторы риска неблагоприятного прогноза при ГУС • • • анурия > 8 дней госпитализация > 4 -х недель поражение ЦНС выраженный лейкоцитоз (> 20 тыс. в 1 мкл) длительная анемия (> 30 дней) ишемический колит артериальная гипертензия протеинурия более 1 года после купирования острой стадии кортикальный некроз, поражение более 50% клубочков, артериолярный тип поражения дисплазия почечной ткани

Исходы STEC ГУС Смерть в 3 -5%, в результате: Повреждения головного мозга (инсульт и/или отек мозга) Некроз и перфорация кишки Поражение сердца Поражение легких Синдром полиорганной недостаточности (наблюдается в большинстве фатальных случаев) 3% - терминальная стадия ХПН 16% - СКФ ± протеинурия и/или артериальная гипертензия 6% - протеинурия + артериальная гипертензия 12% - изолированная протеинурия 63% - выздоровление Spizzirri et al. Pediatric Nephrology 1996) ( В остром периоде Смерть 3 -5% Необходимость проведения ЗПТ – 2/3 пациентов Отдаленные результаты ХБП, артериальная гипертензия, протеинурия, сахарный диабет 1/3 пациентов Адаптировано из: Canpolat N. Hemolytic uremic syndrome. Turk Pediatri Ars. 2015 Jun 1; 50(2): 73 -82

Собственные катамнестические наблюдения • ХПН может развиться спустя десятилетия (вследствие гиперфильтрации), что особенно характерно, если анурия в острой фазе продолжалась > 10 дней • Ранний симптом – появление протеинурии: микроальбуминурия в первые 6 -8 месяцев ассоциирована с плохим отдаленным прогнозом • Артериальная гипертензия может появиться спустя годы после ГУС • У больных, перенесших поражение поджелудочной железы, позднее может сформироваться сахарный диабет • Таким образом все лица, перенесшие Д+ГУС нуждаются в пожизненном наблюдении

Алгоритм ведения детей после перенесенной ОПН • Мониторинг артериального давления • Контроль диуреза • Мониторирование физического развития • Клинический анализ крови – 1 раз в 14 -30 дней и при • • интеркурентных заболеваниях Биохимический анализ крови – 1 раз в 1 -3 месяца Общий анализ мочи – 1 раз в 14 -30 дней и при интеркурентных заболеваниях УЗИ почек с допплеровским исследованием почечного кровотока Исследование СКФ