Российский кардиологический научно-производственный комплекс Лечение ТГВ и ТЭЛА

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Лечение ТГВ и ТЭЛА, вторичная профилактика венозной тромбоэмболии С. Н. Терещенко НИИ кардиологии им А. Л. Мясникова

Патофизиология ВТЭО Триада Вирхова(1856) я агу ко Застой крови n Венозная недостаточность n Ожирение n Беременность n Стояние 6 часов в сутки ия ел от Ги п нд е э ер ни де еж ля ци вр По n Венозный тромбоз в анамнезе n ХСН n Ожирение n Чрезмерное усилие/травма n Инфекция n ХСН n Венозная недостаточность n ХСН n Иммобилизация n Длительное путешествие n Ухудшение общего состояния

Основные клинические факторы риска ВТЭО, не связанные с травмой и операцией Инсульт и/или паралич/парез нижних конечностей Выраженная сократительная дисфункция миокарда (особенно с ХСН III-IV ФК) Тяжелые заболевания легких (особенно с выраженной дыхательной недостаточностью, ИВЛ) Сепсис Острая инфекция (пневмония и др. ) Злокачественное новообразование(мозга, поджелудочной железы, толстой кишки, желудка, легких, простаты, почек, яичника) Гормонотерапия, химиотерапия, рентгенотерапия у онкологических пациентов Сдавление вен (опухолью, гематомой и пр. ) Возраст >40 лет (с увеличением риск растет; обычные градации >40, >60 и >75 лет) Постельный режим (более 3 суток), длительное положение сидя Применение эстроген-гестагенных препаратов (контрацепция или гормональная заместительная терапия) Применение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов Воспалительные заболевания толстого кишечника Нефротический синдром Миелопролиферативные заболевания Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Ожирение Венозный тромбоз и/или легочная тромбоэмболия в анамнезе Варикозное расширение вен нижних конечностей Катетер в центральной вене Беременность и ближайший (до 6 недель) послеродовый период

ВТЭ ассоциируется со значительной заболеваемостью и смертностью Заболеваемость Смертность ► Кумулятивный риск рецидива ► Около 60 -100 тысяч американцев в год погибают от ТГВ после 6 -ти месяцев лечения высокий *1, 2: • 12. 9% пациентов через 1 год • 22. 8% пациентов через 5 лет ТГВ/ТЭЛА 3 ► 10%– 30% умирают в течение месяца после постановки диагноза ► Среди пациентов с ТЭЛА с клиническими симптомами: • 10% умирает в течение 1 часа 4 • ~36% умирает в течение 1 дня 5 • ~48% умирает в течение 3 месяцев 5 ► Среди госпитализированных взрослых в США (2007 -2009) 28. 726 с диагнозом ВТЭ умирает каждый год. Среди них, в среднем 6: • 13, 164 с диагнозом ТГВ • 19, 297 с диагнозом ТЭЛА • 3735 с обоими - ТГВ и ТЭЛА * Последующее наблюдение с даты начала события. Включая спровоцированные и неспровоцированные случаи ВТЭ 1. Heit JA et al. Arch Intern Med. 2000; 160: 761 -768. 2. White RH. Circulation. 2003; 107(suppl 1): I 4 -I 8. 3. CDC. www. cdc. gov/ncbddd/dvt/data. html. Updated June 8, 2012. Accessed May 5, 2014. 4. Kearon C. Circulation. 2003; 107(suppl 1): I-22 -I-30. 5. Heit JA et al. Arch Intern Med. 1999; 159: 445 -453. 6. Yusuf HR et al. MMWR. 2012; 61: 401 -404.

Данные Европейской группы по оценке влияния ВТЭ (VITAE) – Согласно проведенным оценкам, в 2004 году во Франции, Германии, Италии, Испании, Швеции и в Великобритании возникло в общей сложности более 1 миллиона случаев ВТЭ в год Нежелательное явление, n Внебольничные Больничные Всего ВТЭ без летального исхода Тромбоз глубоких вен Тромбоэмболия легочной артерии Летальные исходы, связанные с ВТЭa Леченная ВТЭa Нелеченная ВТЭ Внезапная смерть 200, 482 265, 233 465, 715 86, 511 209, 471 295, 982 108, 535 261, 477 370, 012 8124 18, 349 26, 473 63, 541 153, 853 217, 394 36, 870 89, 275 126, 145 177, 236 218, 437 395, 673 1173 2961 4135 Связанный исход Посттромботический синдромb Легочная гипертензия a b Включая случаи смерти, связанные с тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии. Включая все случаи посттромботического синдрома (новые случаи плюс имевшиеся с прошлых лет). Cohen AT et al. Thromb Haemost. 2007; 98: 756– 764. 5

« Среди прочих целей важной задачей врача является развенчание множества опасных и непонятных мифов, касающихся здоровья человека» У. Ослер

Профилактика тромбоэмболических осложнений или зачем терапевту еще одна проблема?

Почему профилактика недооценивается и не назначается? § Заблуждение, что риск ВТЭО у нехирургических пациентов низкий • Сложности в оценке риска • Неопределенность в отношении методов профилактики, их эффективности, подбор доз, особенностей различных НМГ • Боязнь кровотечений

VTE according to service Венозные тромбоэмболические осложнения в госпитальной практике Терапия Общая хирургия Онкология Ортопедия Торакальная хирургия Другие

Смертность от ТЭЛА в 3 раза выше у нехирургических пациентов, чем хирургических Sandler DA, et al. J R Soc Med. 1989; 82: 203 -5.

Рецидивирующие ВТЭ частота развития в отдаленном периоде ТГВ = тромбоз глубоких вен; ВТЭ = венозная тромбоэмболия Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000; 160: 761 -768.

Почему не проводят профилактику ВТЭО? Многие врачи утверждают: «У нас нет таких проблем!» А. И Кириенко, 2008

Как часто проводят профилактику у нехирургических больных в группах риска • • Бангладеш - 3% Таиланд - 4% Румыния - 18% Индия - 19% Россия - 20% Алжир - 27% Тунис - 29% Lancet 2008, 371: 387 -94 § Австралия - 42% § Чехия - 44% § Ирландия - 47% § США - 48% § Франция - 53% § Португалия - 58% § Бразилия - 59% § С. Аравия - 62% § Швейцария - 61% § Колумбия - 64% § Испания - 64% § Германия - 70%

Почему профилактика недооценивается и не назначается? • Заблуждение, что риск ВТЭО у нехирургических пациентов низкий • Сложности в оценке риска • Неопределенность в отношении методов профилактики, их эффективности, подбор доз, особенностей различных НМГ • Боязнь кровотечений

Острое состояние Риск у конкретного пациента = острое состояние + дополнительные предрасполагающие факторы • Ишемический инсульт (параплегия) • Острое/обострение ХОБЛ • Острый ИМ • СН (New York Heart Association III + IV) • Сепсис • Инфекция / острое воспалительное заболевание (постельный режим) Высокий риск • Инфекция / острое воспалительное заболевание: не строгий постельный режим • Central venous lines or port system • отсутствует Низкий риск • возраст > 60 лет • дегидратация • Тромбоцитоз • HRT • Ожирение Haas S, et al. Phlebologie 2006; 35: 286 -8. • Возраст > 75 лет • Тромбофилии • Орал • ВТЭ в анамнензе контрацептивы • Рак в анамнезе • Брерменность/ ранний п/р период • Нефрот синдром • Миелопроли ферация • Семейный анамнез ВТЭ Дополнительные предрасполагающие факторы

1 У каждого пациента необходимо оценить риск 2 Оценка риска ВТЭО у нехирургических пациентов Пациент > 40 лет с острым нехирургическим заболеванием и ограничением подвижности? Да 2 а Есть ли у пациента острое заболевание/состояние? Имеется доказательная база: § Острый ИМ § Декомпенсация СН – NYHA III/IV § Рак, нуждающийся в лечении § Тяжелая инфекция, вкл. сепсис § Острое/обострение ХОБЛ (с искуственной вентияляцией или без); § Ревматические заболевания § Ишемический инсульт § Параплегия Соглашение экспертов § Воспалительные заболевания с ограничением подвижности § Воспаление толстого кишечника 2 б Имеет ли пациент хотя бы один из факторов риска? Имеется доказательная база § ВТЭО в анамнензе § Рак в анамнензе § Возраст > 75 years НЕТ Соглашение экспертов § Длительная иммобилизация § Возраст > 60 лет § Варикозная болезнь § Ожирение § Гормальная терапия § Беременность/после-род пермод § Нефротический синдром § Дегидратация § Тромбофилии или тромбоцитоз ДА 3 4 Нет НЕТ Нет оснований для профилактики ДА ДА Есть ли противопоказания к медикаментозной тромбопрофилактике НЕТ НМГ (Клексан 40 mg 1 р/д. ) or НФГ (5, 000 IU 3 р/д. ) НМГ предпочтительнее из соображений безопасности и удобства Механическая тромбопрофилактика (компрессионный трикотаж , прерывистая пневматическая компрессия Адаптировано из Cohen AT, et al Thromb Haemost. 2005; 94: 750 -9.

Шкала оценки риска ВТЭО Padua Фактор риска Балл Активный рак (метастазы и/или химиотерапия или радиотерапия <6 месяцев назад) 3 ВТЭО в анамнезе (за исключением тромбоза поверхностных вен) 3 Ограниченная подвижность (постельный режим с выходом в туалет ≥ 3 дней) 3 Известная тромбофилия (дефекты антитромбина, протеина С или S, 3 фактор V Лейден, G 20210 A мутация протромбина, антифосфолипидный синдром) Травма и/или операция ≤ 1 месяца назад 2 Возраст ≥ 70 лет 1 Сердечная и/или дыхательная недостаточность 1 Инфаркт миокарда или ишемический инсульт 1 Острая инфекция и/или ревматологическое заболевание 1 Ожирение (ИМТ >30 кг/м 2) 1 Продолжение использования гормональной заместительной терапии или пероральных контрацептивов 1 Высокий риск при сумме баллов ≥ 4

Почему профилактика недооценивается и не назначается? § Заблуждение, что риск ВТЭО у нехирургических пациентов низкий § Сложности в оценке риска § Неопределенность в отношении методов профилактики, их эффективности, подбор доз, особенностей различных НМГ § Боязнь кровотечений

Венозные тромбоэмболические осложнения в России Что делать? Помнить об опасности и пытаться ее предотвращать! Кириенко А. И.

Классы препаратов, используемых для профилактики ВТЭ у нехирургических пациентов Не рекомендуется использовать монотерапию антиагрегантами (аспирином) в качестве профилактики венозных тромбозов и ТЭЛА у любой группы больных (Рекомендации ACCP 8, 2008; International consensus statement 2006) CHEST 2008; 133: Supplement Int Angiology 2006; 25: 101 -61

Предупреждение венозных тромбозов и эмболий Антикоагулянты против отсутствия профилактики риска 95% ДИ Хирургия 57% 0, 37 -0, 50 Терапия 56% 0, 29 -0, 64 Инсульт 57% 0, 26 -0, 73 Острый ИМ 68% 0, 20 -0, 61 Антикоагулянт лучше Контроль лучше A. Kakkar. VTE Expert Meeting, 2003

Предупреждение ТГВ и ТЭЛА у нехирургических больных 8 -я редакция рекомендаций ACCP (2008 г. ) Практическое значение Острые нехирургические госпитализированные больные • с ХСН или тяжелой дыхательной недостаточностью или • прикованные к постели и имеющие как минимум один дополнительный фактор риска (активный рак, ТГВ или ТЭЛА в анамнезе, сепсис, острое неврологическое заболевание, воспаление кишечника) должны получать профилактику с помощью гепаринов или фондапаринукса Сильная рекомендация [1 A]. Подходит для большинства больных в большинстве ситуаций. Крайне маловероятно, что дальнейшие исследования изменят убежденность в оценке эффекта. Chest 2008; 133 (suppl. ): 381 S-453 S

Предупреждение ТГВ и ТЭЛА у нехирургических больных Препарат Способ профилактики НФГ, низкая доза • п/к 5000 МЕ 3 р/сутки Далтепарин • п/к 5000 МЕ 1 р/сутки Надропарин • п/к 2850 МЕ (0, 3 мл) 1 р/сутки ? Эноксапарин • п/к 40 мг 1 р/сутки Фондапаринукс • п/к 2, 5 мг 1 р/сутки Рекомендуемая длительность профилактики – 6 -14 суток Chest 2001; 119 (suppl. ): 132 S-175 S, 228 S-252 S. Int Angiol 2006; 25: 101 -61. C дополнениями

Фазы антикоагуляционной терапии при ВТЭ Начальная 1 Длительная Пролонгированная (от 0 до ~7 дней) (от ~7 дней до ~3 месяцев) (от ~3 мес до неопределенно долго) Антагонист витамина K (АВК) или другой препарат† Риск рецидива ВТЭ Парентерально* Лечение Вторичная профилактика Время с момента начала лечения Начало лечения и вторичная профилактика 2 Завершение лечения * Гепарин, низкомолекулярный гепарин (НМГ), фондапаринукс. В странах, где одобрен ривароксабан, первичное лечение может проводиться этим препаратом. † Включая НМГ и НПАК (новые пероральные антикоагулянты) 1. Kearon C et al. Chest. 2012; 141(2 Suppl): e 419 s-e 494 s. 2. Kearon C. J Thromb Haemost. 2012; 10: 507 -511. 30

Современные клинические проблемы лечения ВТЭ Обычные АК Парентеральные Новые пероральные АК –Преимущества • • НМГ и фондапаринукс: меньшее количество тромботических осложнений и меньше опасных для жизни кровотечений, в сравнении с НФГ При использовании НМГ и фондапаринукса проведение мониторинга требуется реже – Преимущества –Недостатки • • Должны вводиться в виде инъекций Корректировка дозы НМГ при тяжелой почечной недостаточности и чрезмерном ожирении не стандартизирована. Отсутствие антидота для НМГ – ГИТ является осложнением при терапии НФГ и НМГ Лечение АВК –Преимущества • Опыт длительного лечения с 1960 -х годов –Недостатки • • Медленное начало/окончание действия требуют терапии моста (bridging) Взаимодействие с другими лекарствами и пищей Узкое терапевтическое окно Межиндивидуальная вариабельность ответной реакции на дозу • • Прогнозируемый терапевтический профиль Отсутствие выраженного взаимодействия с другими лекарствами и пищей Не требуется рутинного мониторинга Возможность изменения практики терапии в сторону увеличения продолжительности лечения Недостатки • • Отсутствие антидотов Отсутствие легко доступных методов контроля при особых состояниях (например, при опасном для жизни кровотечении, при неотложных процедурах) Van Es J et al. J Thromb Haemost. 2011; 9: 265 -274. 31

Дизайны исследований AMPLIFY и AMPLIFY-EXT лечение ВТЭ и профилактика рецидивов AMPLIFY: Начальная и долгосрочная терапия ВТЭ 1 -2 (N=5395) § Подтвержденные симптомы ТГВ/ТЭЛА, при которых требовалось лечение в течение ≥ 6 месяцев § С предшествующим парентеральным введением антикоагулянтов или без такового (≤ 48 часов) 7 дней n=2691 R n=2704 6 месяцев Апиксабан 10 мг 2 р/сут, перорально Апиксабан 5 мг 2 р/сут, перорально Эноксапарин 1 мг/кг 2 р/сут до МНО ≥ 2, 0 Первичная конечная точка эффективности: Рецидив ВТЭ или смерть в связи с ВТЭ Варфарин, МНО 2, 0– 3, 0 (сред. TTR составлял 60, 9%) Первичная конечная точка безопасности: Большое кровотечение* AMPLIFY-EXT: 12 -месячное продолжение 1, 2, 3 (N=2482) ≥ 5 дней 6 месяцев Апиксабан 2, 5 мг 2 р/сут R Апиксабан 5 мг 2 р/сут† n=829 Рецидив ВТЭ или смерть независимо от причины Плацебо 2 р/сут n=813 Первичная конечная точка эффективности: Первичная конечная точка безопасности: 12 месяцев § Клинический диагноз ТГВ или ТЭЛА § Завершенное 6 -12 -месячное введение антикоагулянтов (или AMPLIFY) без рецидива ВТЭ § Клиническая неопределенность относительно продолжения или прекращения введения антикоагулянтов n=840 Большое кровотечение* * Большим кровотечением считалось клинически обнаруживаемое кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина на ≥ 2 г/100 мл, при котором требовалось переливание ≥ 2 единиц крови, критической локализации или повлекшее за собой смерть пациента. МНО=международное нормализованное отношение; TTR=время поддержания МНО в терапевтическом диапазоне. 1. Agnelli G et al. N Engl J Med. 2013; 369: 799 -808. 2. Agnelli G et al. N Engl J Med. 2013; 368: 699 -708. 32

Исследование AMPLIFY: Основные конечные точки эффективности и безопасности – Первичная конечная точка эффективности, гипотеза не меньшей эффективности – Вторичные конечные точки эффективности, проверяемые гипотезой превосходства, если достигнуты первичные конечные точки Первичная конечная точка эффективности Установленная составная конечная точка, включающая рецидив ВТЭ с симптоматикой (ТГВ без летального исхода или ТЭЛА без летального исхода ) или смерть, связанная с ВТЭ Вторичные конечные точки эффективности Установленная составная конечная точка, включающая рецидив ВТЭ с симптоматикой (ТГВ без летального исхода или ТЭЛА без летального исхода ) или смерть по любой причине Первичные конечные точки безопасности Подтвержденное большое кровотечение Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; Epub ahead of print: DOI: 10. 1056/NEJMoa 1302507 33

Конечные точки эффективности Апиксабан n=2609 Эноксапарин/ Варфарин n=2635 Относительный риск (95% ДИ) P-значение <0. 0001 Не меньшая эффективность Первый рецидив ВТЭ или смерть, связанная с ВТЭ, n (%) 59 (2. 3) 71 (2. 7) 0. 84 (0. 60– 1. 18) ВТЭ или смерть, связанная с СС патологией, n (%) 61 (2. 3) 77 (2. 9) 0. 80 (0. 57– 1. 11) ВТЭ или смерть по любой причине, n (%) 84 (3. 2) 104 (4. 0) 0. 82 (0. 61– 1. 08) Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; Epub ahead of print: DOI: 10. 1056/NEJMoa 1302507

Первый рецидив ВТЭ/смерть, связанная с ВТЭ 100 Доля пациентов в процентах 90 3 80 70 Эноксапарин/Варфарин (исходов: 71/2704) 2 Апиксабан (исходов: 59/2691) 60 50 1 ВНТД у пациентов, получавших лечение варфарином, составляло 60. 9% 40 0 30 20 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 10 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Дни до ВТЭ/ смерти, связанной с ВТЭ Количество пациентов, подверженных риску Апиксабан Эноксапарин/ Варфарин 2691 2606 2586 2563 2541 2523 62 4 1 0 0 2704 2609 2585 2555 2543 2533 43 3 1 1 0 Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; Epub ahead of print: DOI: 10. 1056/NEJMoa 1302507 ВНТД=время нахождения в терапевтическом диапазоне

Апиксабан статистически значимо снижал частоту больших кровотечений 100 Доля пациентов в процентах 90 Эноксапарин/Варфарин исходы: 49/2689) 2 80 70 60 1 Апиксабан (исходы: 15/2676) 50 40 ОР, 0. 31; 95% ДИ, 0. 17– 0. 55 0 30 20 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 10 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Дни до развития кровотечения Количество пациентов, подверженных риску Апиксабан 2676 2519 2460 2409 2373 2339 61 4 1 0 0 Эноксапарин/ 2689 Варфарин 2488 2426 2383 2339 2310 mmm 43 3 1 1 0 Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; Epub ahead of print: DOI: 10. 1056/NEJMoa 1302507 ОР=относительный риск

Апиксабан был так же эффективен как стандартная терапия эноксапарином /варфарином, при статистически значимом снижении риска больших кровотечений на 69%1 -3 Первичная конечная точка эффективности: СОПОСТАВИМЫЙ риск рецидива ВТЭ/смерти от ВТЭ P<0, 0001 для не меньшей эффективности ► Первичная конечная точка безопасности: ПРЕВОСХОДЯЩИЙ 69% СОР большого кровотечения P<0, 0001 для превосходства В соответствии с общими результатами исследования, ЭЛИКВИС был эффективным во всех подгруппах пациентов: разного возраста (в том числе, в подгруппе ≥ 75 лет), с той или иной степенью почечной недостаточности, у женщин и мужчин, с разными НЯ (ТЭЛА с ТГВ или без него, или только ТГВ), с разной тяжестью ТЭЛА, с разной локализацией ТГВ, с разным весом и с активным раком 1 -4 СОР = снижение относительного риска 1. Agnelli G et al. N Engl J Med. 2013; 369: 799 -808. 2. Agnelli et al. Presented at European Society of Cardiology Congress; August 30, 2014–September 03, 2014; Barcelona, Spain.

При применении апиксабана отмечалось значительное снижение относительного риска по всем компонентам кровотечения по сравнению с эноксапарином/варфарином Большие + КЗН кровотечения* Небольшие кровотечения* Любые кровотечения* 56% СОР 52% СОР 38% СОР 41% СОР P<0, 0001 * Заданная вторичная конечная точка. КЗН=клинически значимое небольшое; СОР – снижение относительного риска Agnelli G et al. N Engl J Med. 2013; 369: 799 -808. 38

Пациенты с ТГВ/ТЭЛА, завершившие 6 -12 месяцев стандартной антикоагулянтной терапии n=829 Плацебо 2 р/д n=840 R Апиксабан 2. 5 мг 2 р/д n=813 Апиксабан 5 мг 2 р/д Время День 1 12 месяцев Последующее наблюдение за параметрами безопасности N=2482 Окончание лечения Исследование AMPLIFY-EXT: 12 -месячное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование пролонгированного лечения 30 дней – Значение N основано на мощности 90%, установленной для определения более высокой эффективности апиксабана в сравнении с плацебо (СОР~60%) с использованием двухстороннего уровня значимости альфа=0. 025 для сравнения каждой группы апиксабана с плацебо. – СОР=Снижение относительного риска Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 368: 699 -708 39

Эффективная продленная профилактика рецидива ВТЭ апиксабаном 2, 5 мг 2 р/сут способствовала снижению частоты госпитализаций по любой причине по сравнению плацебо Госпитализация по любой причине Частота НЯ (%/год) 7, 5%/год n=62 4, 8%/год n=42 N=826 Liu X et al. Blood. 2013; 122: 3638. HR (95% ДИ): 0, 65 (0, 44– 0, 96); P=0, 030 N=840

Диагностика тромбоэмболии легочной артерии

Клиническая картина: Признаки и симптомы • ТГВ • ТЭЛА – – – Одышка – Кашель – Боль в груди – Тахикардия – Гипотония – Небольшая температура Боль Отек Болезненность при пальпации Изменение цвета Pitting edema Фотография слева взята из National Blood Clot Alliance. http: //www. stoptheclot. org/learn_more/learn_thrombosis. htm. Accessed September 1, 2012. Фотография справа взята из University of Maryland Medical Center. http: //www. umm. edu/patiented/articles/000583. htm. Accessed September 1, 2012. Фотография взята из Medic Scientist. http: //medicscientist. com/chest-pain-differentialdiagnosis. Accessed September 1, 2012. 1. Moll S. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28(3): 373 -379. 2. Thompson BT, Hales CA. In: Up. To. Date, Mandel J (Ed), Up. To. Date, Waltham, MA, 2012. 3. Goldhaber SZ. Pulmonary Embolism. In: Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, Libby P, Braunwald E, eds. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 9 th ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2012. 46

Клиническая картина при подозрении на ТЭЛА (n=1880) Нет ТЭЛА (n=528) Жалобы Одышка в покое 50% 51% Боль в груди (плевритическая) 39% 28% Одышка при нагрузке 27% 17% Кашель без кровохарканья 23% Загрудинная боль 15% 17% Головокружение 12% 8% Потливость 12% 13% Боль в верхних отделах живота 11% 7% Лихорадка 10% Кашель с кровохарканьем 8% 5% Потеря сознания 6% 6% JACC 2011; 57: 700 -6

Клиническая картина при подозрении на ТЭЛА (n=1880) Нет ТЭЛА (n=528) Физикальные признаки Отечность нижних конечностей 24% 18% Нарушенное дыхание 16% 13% Хрипы в легких 8% 6% Потливость 7% 5% Объективные показатели ЧСС (уд. в мин) 96± 21 94± 22 ЧДД (в мин) 21± 5 21± 8 132± 25 137± 27 95± 5 96± 6 САД (мм рт. ст. ) Насыщение крови кислородом (%) JACC 2011; 57: 700 -6

Рентгенологическая картина ТЭЛА

ЭКГ и R-графические признаки ТЭЛА

Клиническая картина при подозрении на ТЭЛА (n=1880) Нет ТЭЛА (n=528) Рентгенологические находки Норма 40% 41% Признак Вестермарка 0, 4% 0, 3% Бугорки Хамптона 0, 8% 0, 3% Ателектазы 17% 15% Инфильтраты 14% Плевральный выпот 16% 14% Подъем купола диафрагмы 3% 2% Кардиомегалия 12% 13% Патология, отличная от ТЭЛА 14% 15% JACC 2011; 57: 700 -6

Клиническая вероятность наличия ТЭЛА Индекс Wells Модифицированный индекс Geneva Возраст >65 ТГВ или ТЭЛА в анамнезе 1, 5 1 1 ТГВ или ТЭЛА в анамнезе 3 1 Кровохарканье 2 1 Рак (активный или ≤ 6 мес назад) 1 Рак (активный или ≤ 1 год назад) 2 1 1, 5 Операция под общим наркозом или перелом н/к ≤ 1 месяца назад 2 1 Боль в ноге с одной стороны 3 1 Односторонний отек + болезненная пальпация по ходу глубоких вен 4 1 ЧСС 75 -94 3 1 ЧСС 95 5 1 0 -3 4 -10 11 В постели 3 дней подряд или операция ≤ 4 недель назад Минимальный отек + 3 болезненная пальпация по ходу глубоких вен ЧСС >100 Другой диагноз менее вероятен 1, 5 3 • низкая • средняя • высокая 0 -1 2 -6 >6 • низкая • средняя • высокая • ТЭЛА маловероятна • ТЭЛА вероятна 0 -4 >4 • ТЭЛА маловероятна • ТЭЛА вероятна ≤ 2 >2

Диагностика ТЭЛА Рекомендации Европейского кардиологического общества (2014) Класс Степень доказанности IIb С - у больных без шока или гипотонии может рассматриваться при несоответствии клинической оценки и результатов неинвазивного обследования IIb C МРТ не должна использоваться III A Легочная ангиография - у больных с шоком или гипотонией может рассматриваться…, когда коронарная ангиография отвергла наличие ОКС и сохраняется подозрение на ТЭЛА для исключения ТЭЛА Eur Heart J 2014; doi: 10. 1093/eurheartj/ehu 283

Первоначальная стратификация риска ТЭЛА: оценка вероятности смерти в стационаре или за 30 суток Подозрение на острую ТЭЛА Есть ли шок или гипотония? * САД <90 или снижение ≥ 40 более чем на 15 мин, не вызванное появившейся аритмией, гиповолемией или сепсисом да Риск высокий нет Риск не высокий

ТЭЛА: оценка риска смерти в ближайшие 30 суток Индекс PESI Возраст Упрощенный индекс PESI 1 на каждый год 1 если >80 лет Мужской пол 10 Рак в анамнезе 30 Сердечная недостаточность в анамнезе 10 Хроническая болезнь легких в анамнезе 10 ЧСС ≥ 110 20 1 Систолическое АД <100 30 1 ЧДД ≥ 30 20 Температура <36 С 20 Измененное состояние психики 60 Sa. O 2 артериальной крови <90% 20 1 ≤ 65 66 -85 86 -105 106 -125 >125 0 баллов = риск смерти 1, 0% • Класс I (0 -1, 6%) • Класс II (1, 7 -3, 5%) • Класс III (3, 2 -7, 1%) • Класс IV (4, 0 -11, 4%) • Класс V (10, 0 -24, 5%) 1 1 1 балл = риск смерти 10, 9%

Вероятность ранней смерти при ТЭЛА Рекомендации Европейского кардиологического общества (2014) Риск смерти Шок или при ТЭЛА гипотония Класс III-IV по Признаки Повышенные индексу PESI дисфункции сердечные или ≥ 1 балла по ПЖ при биомаркеры (сердечный упрощенному визуализации индексу PESI (ЭХО или КТ) тропонин, BNP, NT-pro. BNP) Высокий + (+)* Промежуточный- высокий - + оба позитивны Промежуточный- низкий - + позитивен только один или оба негативны** Низкий - - оценка не обязательна; если оценены, то оба негативны + * при шоке/гипотонии их определение не нужно ** одного позитивного достаточно даже при невысоком PESI (+)*

Тромболитическая терапия при не массивной ТЭЛА Исследование PEITHO (n=1 006) + Подтвержденная ТЭЛА ≤ 15 - Необходимость реанимации суток (ангиография, спиральная КТ - САД <90 длительностью ≥ 15 мин или в/п сканирование) - Быстрое снижение САД + Дисфункция ПЖ (ЭХО, КТ) - Кава-фильтр/тромбэктомия <4 сут + Позитивный тропонин T или I двойное слепое Тенектеплаза + НФГ в/в после 48 часов НФГ, НМГ или фондапаринукс с подбором дозы АВК Плацебо + НФГ в/в после 48 часов НФГ, НМГ или фондапаринукс с подбором дозы АВК Исходы за 7 и 30 суток: Первичная конечная точка: смерть/декомпенсация гемодинамики за 7 суток

Тромболитическая терапия при не массивной ТЭЛА Исследование PEITHO (n=1 006) Плацебо Тенектеплаза ОР р Смерть или декомпенсация гемодинамики 5, 6% 2, 6% - 54% 0, 015 • общая смертность 1, 8% 1, 2% - 35% 0, 43 • декомпенсация гемодинамики 5, 0% 1, 6% - 70% 0, 002 Рецидив ТЭЛА 1, 0% 0, 2% - 80% 0, 12 Смертность за 30 суток 3, 2% 2, 4% - 27% 0, 42 Крупные не внутричерепные кровотечения 1, 2% 6, 3% × 5, 55 <0, 001 Инсульты 0, 2% 2, 4% × 12, 10 0, 003 • геморрагические n=10 • ишемические n=0 n=2 Исходы за 7 суток: N Engl J Med 2014; 370: 1402 -11

Реперфузионное лечение при ТЭЛА у больных с промежуточно-высоким риском смерти Рекомендации Европейского кардиологического общества (2014) Класс Степень доказанности Рутинное применение у больных без шока или гипотонии не рекомендуется III B Необходимо тщательное мониторирование для раннего определения гемодинамической декомпенсации и своевременного начала “спасающего” реперфузионного лечения I B IIa B У больных с клиническими признаками гемодинамической декомпенсации следует рассматривать тромболитическую терапию Eur Heart J 2014; doi: 10. 10

Реперфузионное лечение при ТЭЛА у больных с промежуточно-высоким риском смерти Рекомендации Европейского кардиологического общества (2014) Класс Если риск кровотечений при тромболитической терапии представляется высоким, есть соответствующие ресурсы и опыт, можно рассматривать: - хирургическую эмболэктомию - катетерные методики Степень доказанности IIb C B Eur Heart J 2014; doi: 10. 10

ТЭЛА: стратегии лечения (Европа 2014) Клиническое подозрение на ТЭЛА Шок/артериальная гипотензия? нет да См. диагностический алгоритм ТЭЛА подтверждена Оценка индекса PESI Класс III-IV или ≥ 1 балла Промежуточный риск Класс I-II или 0 баллов Дисфункция ПЖ + биомаркеры Оба позитивны Высокий риск Промежуточныйвысокий риск Реперфузионное Антикоагулянты, лечение + при утяжелении антикоагулянты обсудить реперфузию Один позитивен или оба негативны Промежуточныйнизкий риск Антикоагулянты; госпитализация Низкий риск Антикоагулянты; обсудить раннюю выписку и лечение дома

Современные подходы к лечению ТЭЛА Лечение острого эпизода Вторичная профилактика Антикоагулянты Первоначальное лечение (≥ 5 суток) Длительное лечение 3 месяца Продленное (extended) лечение Продолжительность индивидуализирована с учетом: • риска рецидива • риска кровотечений

Подходы к использованию антикоагулянтов при ТЭЛА Парентеральное введение НФГ, НМГ или фондапарнукса андартный подход (лечебные дозы) ≥ 5 суток = до подбора дозы ант. вит. К Антагонисты витамина К, целевое МНО 2 -3 ≥ 3 месяца

Дозы антикоагулянтов для лечения ТГВ и/или ТЭЛА Препарат Далтепарин (Фрагмин) Надропарин (Фраксипарин) Эноксапарин (Клексан) Фондапаринукс (Арикстра) Доза • 100 МЕ/кг 2 раза в сутки • 200 МЕ/кг 1 раз в сутки • п/к 86 МЕ/кг 2 раза в сутки • п/к 171 МЕ/кг 1 раз в сутки • п/к 1 мг/кг 2 раза в сутки • п/к 1, 5 мг/кг 1 раз в сутки • 5 мг при массе тела до 50 кг 1 раз в сутки • 7, 5 мг при массе тела 50 -100 кг 1 раз в сутки • 10 мг при массе тела свыше 100 кг 1 раз в сутки Chest 2008; 133 (suppl. ): 454 S-545 S. Eur Heart J 2008; 29: 2276 -315

Дозы антикоагулянтов для лечения ТГВ и/или ТЭЛА Препарат НФГ, в/в Доза В/в болюс 80 ЕД/кг (или 5000 ЕД) + в/в инфузия 18 ЕД/кг/ч (минимально 1250 -1300 ЕД/ч), затем по АЧТВ: увеличить в 1, 5 -2, 5 [2, 0 -3, 0] раза к верхней границы нормы = 0, 3 -0, 7 ЕД/мл анти-Ха активности Chest 2008; 133 (suppl. ): 454 S-545 S

Подходы к использованию антикоагулянтов при ТЭЛА Парентеральное введение НФГ, НМГ или фондапарнукса андартный подход (лечебные дозы) ≥ 5 суток = до подбора дозы ант. вит. К ачественные образования Антагонисты витамина К, целевое МНО 2 -3 ≥ 3 месяца Подкожное введение НМГ (лечебные дозы) (лечебные дозы или 75 -80% лечебной дозы) 1 месяц ≥ 3 -6 месяцев

Новые пероральные антикоагулянты в лечении ТГВ/ТЭЛА Апиксабан Ривароксабан Дабигатран Исследования AMPLIFY EINSTEIN -DVT и -PE RE-COVER I и II Число больных 5 395 8 282 5 128 двойное слепое открытое двойное слепое Замысел Критерии включения Лечение в группе сравнения Начало приема новых антикоагулянтов подтвержденный проксимальный ТГВ и/или ТЭЛА с симптомами эноксапарин ≥ 5 суток, затем варфарин (целевое МНО 2 -3) сразу эноксапарин ≥ 5 суток, парентеральный затем варфарин антикоагулянт ≥ 5 (целевое МНО 2 -3) суток, затем варфарин (целевое МНО 2 -3) сразу ± парентеральные антикоагулянты не более 48 часов после ≥ 5 суток парентеральных антикоагулянтов Длительность исследования 6 месяцев 3 -12 месяцев 6 месяцев Дозы новых антикоагулянтов 10 мг × 2 до 7 -х суток, затем 5 мг × 2 15 мг × 2 до 21 -х суток, затем 20 мг × 1 150 мг × 2 Тромбэктомия, кава-фильтр, тромболитическая терапия нет нет Клиренс креатинина не <25 не <30 Смертельный или симптомный повторный эпизод ВТЭО не хуже Крупные кровотечения ОР -69% (р<0, 001) ОР -46% (р=0, 002) ОР -40% (р<0, 05) Крупные и клинически значимые некрупные кровотечения ОР -56% (р<0, 001) ОР -7% (p=0, 27) ОР -44% (р<0, 05)

Подходы к использованию антикоагулянтов при ТЭЛА Парентеральное введение НФГ, НМГ или фондапарнукса андартный подход (лечебные дозы) ≥ 5 суток = до подбора дозы ант. вит. К ачественные образования Антагонисты витамина К, целевое МНО 2 -3 ≥ 3 месяца Подкожное введение НМГ (лечебные дозы) (лечебные дозы или 75 -80% лечебной дозы) 1 месяц Парентеральное введение НФГ, НМГ или фондапарнукса ≥ 3 -6 месяцев Дабигатрана этексилат (лечебные дозы) е подходы ≥ 5 суток ± парентеральное введение НФГ, НМГ или фондапарнукса (лечебные дозы) ≥ 3 месяца Апиксабан, ривароксабан ≥ 3 месяца

Выбор антикоагулянта для лечения ТГВ/ТЭЛА Рекомендации Европейского кардиологического общества (2014) Новые пероральные антикоагулянты - не менее эффективны и возможно безопаснее, чем стандартный режим с использованием гепарина и ант. вит. К - изучены на относительно молодых больных, при очень редкой встречаемости злокачественных новообразований - не рекомендуются при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 для ривароксабана, дабигатрана и эдоксабана, <25 для апиксабана) - опыт применения ограничен, но продолжает накапливаться - в настоящее время могут рассматриваться как альтернатива стандартному лечению [IВ для каждого] Eur Heart J 2014; doi: 10. 1093/eurheartj/ehu 283

Основные ограничения для использования новых пероральных антикоагулянтов при ТЭЛА • Тромбэктомия, тромболитическая терапия (для лечения с ранних сроков) • Кава-фильтр • Клиренс креатинина <25 (апиксабан) – 30 (дабигатран, ривароксабан) • Ал. Т или Ас. Т выше >2 (апиксабан, дабигатран) – 3 норм (ривароксабан) • Клинически значимое заболевание печени с плохим прогнозом • Беременность, кормление грудью • Одновременный прием двух антиагрегатнов • Некоторые лекарственные взаимодействия • Необходимость мониторирования уровня антикоагуляции • Плохая приверженность к лечению • Малая изученность при раке • Нет данных о сравнении с низкомолекулярным гепарином при раке • Малая изученность при тромбофилиях

Результаты исследований НОАК по лечению острых ВТЭ Рецидив ВТЭ + смерть от ВТЭ Исследовани е Апи AMPLIFY 1 EINSTEINDVT 2 Дизайн Исследуемый препарат N=3449 EINSTEIN-PE 3 N=4832 НОАК vs препарат сравнения (%), P Энокса/Варфар ин Рива 15 мг 2 р Энокса/Варфар 21 д, затем 20 мг 1 р ин Не меньшей эфф-сти 2. 1 vs 3. 0 P<0. 001 (NI) Незначимо 0. 8 vs 1. 2 P=0. 21 Незначимо 8. 1 vs 8. 1 P=0. 77 Рива 15 мг 2 р Энокса/АВК 21 д, затем 20 мг 1 р Не меньшей эфф-сти 2. 1 vs 1. 8 P=0. 003 (NI) Преимущество СОР 51% 1. 1 vs 2. 2 P=0. 003 Незначимо 10. 3 vs 11. 4 P=0. 23 Рива Открытое 3, 6, or 12 мес Большое + КЗНБ кровотечение Не меньшей эфф-сти 2. 3 vs 2. 7 P<0. 001 (NI) Двойное слепое Апи 10 мг 2 р 6 мес 7 д, затем 5 мг 2 р N=5395 Открытое 3, 6, or 12 мес Препарат сравнения Большое кровотечение Преимущество СОР 69% СОР 56% 0. 6 vs 1. 8 4. 3 vs 9. 7 P<0. 001 RE-COVER 4 Двойное слепое НМГ или НФГ/ 6 мес Даби 150 мг 2 р N=2564 НМГ или НФГ/ Варфарин Не меньшей эфф-сти 2. 4 vs 2. 1 P<0. 001 (NI) Незначимо 1. 6 vs 1. 9 P=0. 38 Преимущество СОР 37% 5. 6 vs 8. 8 P=0. 002 RE-COVER II 5, 6 Двойное слепое НМГ или НФГ/ 6 мес Даби 150 мг 2 р N=2568 НМГ или НФГ/ Варфарин Не меньшей эфф-сти 2. 4 vs 2. 2 P<0. 0001 (NI) Незначимо 1. 2 vs 1. 7 NR* Нет данных НМГ или НФГ/ Варфарин Не меньшей эфф-сти 3. 2 vs 3. 5 (1. 6 vs 1. 9 on-Tx) P<0. 001 (NI)** Незначимо 1. 4 vs 1. 6 P=0. 35 Преимущество СОР 19% 8. 5 vs 10. 3 P=0. 004 Даби HOKUSAIЭдокса VTE 7 Двойное слепое НМГ или НФГ/ Эдокса 60 мг 1 р 3 -12 мес N=8292 (30 мг 1 раз у отд пацтов)) Прямых сравнительных исследований не проводилось, прямых сравнений проводиться не должно. продолжительность периода наблюдения различалась в исследованиях, поэтому частоты не должны сравниваться как показатели риска в популяции *незначимо **значение P для всего периода исследования и периода лечения mmm 1. Agnelli G et al. N Engl J Med. 2013; 369: 799– 808. 2. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010; 363: 2499– 2510. 3. The EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med. 2012; 366: 1287– 1297. 4. Schulman S et al. N Engl J Med. 2009; 361: 2342– 2352. 5. Schulman S et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: Abstract 205. 6. Clinical. Trials. gov Identifier: NCT 00680186. Study results. Available at: http: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/results/NCT 00680186 . Accessed 26/09/13. 7. The HOKUSAI-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013. DOI: 10. 1056/NEJMoa 1306638

Исследования НОАК для пролонгированного лечения ВТЭ Рецидив ВТЭ + смерть от ВТЭ Препарат Исследование Доза «Большие» кровотечения «Большие» и КЗНБ кровотечения НОАК vs Препарат сравнения (%), P 2. 5 мг 2 р/сут Незначимо 3. 2 vs 2. 7 NR* Превосходство 80% СОР 1. 7 vs 8. 8 P<0. 001 Незначимо 0. 1 vs 0. 5 NR* Незначимо 4. 3 vs 2. 7 NR* 20 мг 1 рсут Превосходство 82% СОР 1. 3 vs 7. 1 P<0. 001 Незачимо 0. 7 vs 0 P=0. 11 Значимое увеличение 6. 0 vs 1. 2 P<0. 001 RE-SONATE 3 (в сравнении с плацебо) 150 мг 2 р/сут Превосходство 92% СОР 0. 4 vs 5. 6 P<0. 001 Незначимо 0. 3 vs 0 P=1. 0 Значимое увеличение 5. 3 vs 1. 8 P=0. 001 RE-MEDY 3 (в сравнении с варфарином) Рива Незначимо 0. 2 vs 0. 5 NR* 5 мг 2 р/сут Апи Превосходство 81% СОР 1. 7 vs 8. 8 P<0. 001 150 мг 2 р/сут Не менее эффективен 1. 8 vs 1. 3 P=0. 01 (NI) Незначимо 0. 9 vs 1. 8 P=0. 06 Значимое снижение 46% СОР 5. 6 vs 10. 2 P<0. 001 AMPLIFY-EXT 1 (в сравнении с плацебо) EINSTEIN-Extension 2 (в сравнении с плацебо) Даби Прямых сравнительных исследований не проводилось, прямых сравнений проводиться не должно. Продолжительность периода наблюдения различалась в исследованиях, поэтому частоты не должны сравниваться как показатели риска в популяции. *Незначимо. NR=не т данных 1. Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 368: 699– 708. 2. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499– 2510. 3. Schulman S et al. N Engl J Med 2013; 368: 709– 18.

Апиксабан: Дозы Только при лечении апиксабаном возможна краткосрочная, 7 -дневная начальная фаза терапии ВТЭ и возможно снижение дозы при долгосрочной терапии 1, 2 Острая фаза 10 мг 2 р/сут Длительная терапия 5 мг 2 р/сут Продолженная профилактика 2, 5 мг 2 р/сут AMPLIFY-EXT AMPLIFY 7 дней • • 6 месяцев >6 месяцев Апиксабан начинает действовать быстро, потому в начале лечения не нужны инъекции низкомолекулярного гепарина 3 Апиксабан не ограничивает диету, не связан с приемами пищи 1, 2 2 р/сут=2 раза в сутки. Yamahira N et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2014. doi: 10. 5414/CP 201967. 78

Правила переключения пациентов на ЭЛИКВИС или с ЭЛИКВИС Пациенты ПЕРЕКЛЮЧЕНИЕ с парентерального антикоагулянта или НОАК на ЭЛИКВИС ПЕРЕКЛЮЧЕНИЕ с варфарина или другого АВК на ЭЛИКВИС ПЕРЕКЛЮЧЕНИЕ с ЭЛИКВИС на АВК Рекомендации Прекратить лечение и начать введение ЭЛИКВИС 2 р/сут со следующей по графику дозы Прекратить введение варфарина или другого АВК и начать введение ЭЛИКВИС 2 р/сут, если МНО <2, 0 Прекратить введение ЭЛИКВИС и начать введение парентерального антикоагулянта и варфарина или другого АВК в момент, когда должна вводиться следующая доза, заканчивая введение парентерального антикоагулянта по достижении МНО приемлемого уровня ЭЛИКВИС влияет на МНО; поэтому начальные измерения МНО при переходе на варфарин могут быть бесполезными при определении нужной дозы варфарина МНО=международное нормализованное отношение; НОАК=новый оральный антикоагулянт; АВК=антагонист витамина К. 1. Эликвис® (апиксабан). Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. МЗ РФ, 21. 04. 2015

Дополнительные преимущества применения апиксабана Информируйте своих пациентов Преимущества образа жизни ► Отсутствие постоянного мониторинга антикоагулянтов ► Не нужно часто корректировать дозу ► Отсутствие ограничений в питании Особые группы Почечная недостаточность ► Опыт клинического применения препарата для лечения пациентов с клиренсом Печеночная недостаточность ► ЭЛИКВИС противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с креатинина <15 мл/мин или подвергающихся диализу отсутствует, поэтому назначать им апиксабан не рекомендуется ► Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения ► Не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ► Следует применять с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (A или B по классификации Чайлда-Пью) ► Пациенты с повышенными уровнями ферментов печени (AЛТ/АСТ >2 x ВГН) или общим билирубином ≥ 1, 5 x ВГН исключались из клинических исследований • Следовательно, пациентам этой популяции ЭЛИКВИС нужно давать с осторожностью • Перед началом применения ЭЛИКВИС нужно проверить функцию печени АЛТ=аланинаминотрансфераза; АСТ=аспартатаминотрансфераза; ВГН=верхняя граница нормы. 1. Эликвис® (апиксабан). Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. МЗ РФ, 21. 04. 2015