Российские рекомендации протоколы по диагностике и лечению мукополисахаридоза VI

Российские рекомендации(протоколы) по диагностике и лечению мукополисахаридоза VI типа у детей Проф. П. В. Новиков ОСП НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России 22 октября 2014 г. Москва

Нормативные документы Федеральный закон № 323 от 23 ноября 2011 – «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» ( впервые законодательно вводится понятие об орфанном заболевании) (статья 44) n

Федеральный закон от 21. 11. 2011 г. № 323 -ФЗ « Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» n n n Ст. 4(пункты 1, 2, 4, 5 и 6) и ст. 16, 44 и 83 - за органами власти субъектов РФ лежит прямая обязанность по обеспечению граждан лекарственными препаратами, преназначенными для лечения заболеваний, включенных в Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких(орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни гражданина или его инвалидности (утвержденный Постановлением Правителства РФ от 26 апреля 2012 г. № 403)

ПЕРЕЧЕНЬ РЕДКИХ (ОРФАННЫХ) НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Список в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 26 апреля 2012 года № 403) n

№ Заболевания Код МКБ -Х 1 Гемолитико-уремический синдром D 59. 3 2 Пароксизмальная ночная гемоглобинурия(болезнь. Маркиафавы-Микели) D 59. 5 3 Апластическая анемия неуточненная D 61. 9 4. Наследственный дефицит факторов(фибриногена)б(лабильного), (Стюарта. Прауэра) D 68. 2 5. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура D 69. 3 6. Дефект в системе комплемента D 84. 1 7. Преждевременная половая зрелость центрального происхождения E 22. 8 8. Нарушения обмена ароматических аминокислот(классическая фенилкетонурия, другие виды гиперфенилаланинемии) E 70. 0, E 70. 1 9. Тирозинемия E 70. 2

10. Болезнь «кленового сиропа» E 71. 0 11 Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью(изовалериановая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, пропионовая ацидемия) E 71. 1 12 Нарушения обмена жирных кислот E 71. 3 13 Гомоцистинурия E 72. 1 14. Глютарикацидурия E 72. 3 15. Галактоземия E 74. 2 16. Другие сфинголипидозы: болезнь Фабри, (Фабри. Андерсона), Нимана-Пика E 75. 2 17. Мукополисахаридоз, тип 1 E 76. 0 18. Мукополисахаридоз, тип 2 E 76. 1 19 Мукополисахаридоз, тип VI E 76. 2

20. Острая перемежающая(печеночная) порфирия E 80. 2 21. Нарушения обмена меди(болезнь Вильсона) E 83. 0 22. Незавершенный остеогенез Q 78. 0 23. Легочная(артериальная) гипертензия(идиопатическая) (первичная) 127. 0 24. Юношеский артрит с системным началом М 08. 2

Регистры наследственных заболеваний n Больные с МПСVI типом должны быть внесены в региональные сегмент и Федеральный регистр редких (орфанных) болезней

Порядок оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями Приказ Министерства здравоохранения России от 15 ноября 2012 г. № 917 н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» n

Протоколы по МПС 6 Одним из главных элементов обеспечения качества следует рассматривать разработку профессиональными сообществами (ассоциациями) Протоколов - клинических рекомендаций (руководств), содержащих сведения по профилактике, диагностике, лечению конкретных заболеваний и синдромов, которые будут служить основой для разработки стандартов медицинской помощи, индикаторов качества лечебнодиагностического процесса.

Протоколы по профилю «генетика» Протоколы и формирование алгоритма ведения больных с МПС 6 помогают: • лечащим врачам - планировать лечебнодиагностический процесс с учетом реальных возможностей медицинской организации. • руководителям лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) - оценивать качество медицинской помощи по критериям полноты выполнения обязательных лечебно -диагностических мероприятий, - сравнивать качество работы отдельных врачей и подразделений и внедрять дифференцированную оплату труда.

Протоколы определяют: n объем и показатели качества выполнения медицинской помощи больному с МПС 6 или при определенной клинической ситуации. n

Требования протокола u n n n n n Подразделы Протокола: - модель пациента; - критерии и признаки, определяющие модель пациента; -перечень медицинских услуг основного и дополнительного ассортимента в зависимости от условий оказания и функционального назначения медицинской помощи; - характеристика алгоритмов и особенностей применения медицинских услуг при данной модели пациента; - перечень групп лекарственных средств основного и дополнительного ассортимента; - характеристика алгоритмов и особенностей лекарственных средств - при данной модели пациента; - требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации при данной модели пациента; - требования к диетическим назначениям и ограничениям; - особенности информированного добровольного согласия пациента при выполнении протокола ведения больных и дополнительную информацию для пациента и членов его семьи; - возможные исходы для данной модели пациента.

Протокол включает в себя следующие разделы: n общие положения; n требования протокола; n графическое, схематическое представление протокола (при необходимости); n мониторинг протокола. n

Распространенность редких (орфанных) лизосoмных болезней накопления (Eurordis, 2012) Нозологические формы Показатели распространенности(оценочные данные на 100 тыс. населения) МПС, тип I 1, 3 МПС, тип II 0, 6 МПС, тип III 1, 1 МПС, тип IV 0, 4 МПС, тип VI 0, 16 МПС, тип VII < 40 опубликованных случаев

Методология Методология подготовки Российских Рекомендаций (протоколов) по МПСVI n n n Доказательной базой для рекомендаций являются поиск в электронных базах данных Pub. Med и Mеdline. Российские клинические рекомендации подготовлены на основании международных клинических рекомендаций по диагностике и тактике ведения мукополисахаридоза, типа VI (MPSVI), разработанных группой экспертов по мукополисахаридозу VI типа, а также обзора публикаций клинических исследований. Глубина поиска составила 5 лет. Экономический анализ и публикации по фармакоэкономике не анализировались. Валидизация рекомендаций базировалась на внутренней экспертной оценке. Комментарии, полученные от экспертов, систематизировались и обсуждались членами рабочей группы. Высокотехнологичная помощь больным с мукополисахаридозом типа VI предусматривает наличие подготовленного врача в области диагностики и лечения больных с данным заболеванием, знание им побочных эффектов терапии и методов их коррекции, подготовленного среднего медицинского персонала, возможность выполнения контрольных тестов, технологии вспомогательной терапии.

Мукополисахаридоз типа VI (МПС VI) (синдром Марото-Лами) МПС VI - это лизосомная болезнь накопления, вызванная снижением количества или нарушением функции фермента N-ацетилгалактозамин-4 сульфатазы (арилсульфатазы B (ASB), которая проявляется: - в постепенно усиливающейся задержке роста, приводящей к карликовости, - выраженным скелетных деформациях, - лицевых дисморфиях, обструкции верхних дыхательных путей, - патологии сердечно-сосудистой системы, - паренхиматозных органов (гепатоспленомегалия), - глаз (помутнение роговицы), - слуха (тугоухость). У больных обычно наблюдается нормальный интеллект. По мере прогрессирования заболевания пациенты становятся прикованными к инвалидному креслу вследствие поражения суставов, сердечно-сосудистой патологии, слепоты или компрессии позвоночника. Т. о. заболевание сопровождается снижением качества жизни и сокращением срока жизни. n

Мукополисахаридоз типа VI (МПС VI) (синдром Марото-Лами) n n n n Код МКБ-10 E 76. 2 Эпидемиология Частота возникновения МПС VI неизвестна, расчетная частота составляет от 1 на 238 000 до 1 на 1 320 000. В России должно родиться 466 больных с МПС 6 Показатель распространенности 0, 16 на 100 тыс населения В России должно быть 228 больных, зарегистрировано 62

Мукополисахаридоз типа VI (МПС VI) (синдром Марото-Лами) n n Ген VI типа мукополисахаридоза (ARSB - arylsulfatase B) картирован на длинном плече хромосомы 5 в участке q 11 -q 13, имеет длину 206 килобаз и содержит 8 экзонов. Арилсульфатаза осуществляет гидролиз сульфатной группы N-ацетилгалактозамин-4 -сульфата, дерматан сульфата и хондроитин 4 -сульфата. Арилсульфатаза В состоит из 492 аминокислот и имеет молекулярный вес 47 k. Da. Мутации в гене ARSB ведут к развитию МПСVI. Большая часть мутаций у российских больных по данным ДНК-анализа представлена новыми мутациями, среди которых чаще встречается мутация R 152 W (около 1/3 пациентов). Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный.

Патогенез n Вследствие дефицита арилсульфатазы В (ASB) нарушается расщепление дерматансульфата - важного компонента соединительной ткани. n МПС VI проявляется только у пациентов с тяжелым дефицитом ферментативной активности арилсульфатазы В (обычно менее 10% от нижней границы нормы).

Классификация Выделяют две формы болезни – легкую и тяжелую. n Клиническая картина n МПСVI относят к заболеваниям с Гурлер-подобным фенотипом. n Больным с «Гурлер-подобным» фенотипом свойственны внешние специфичные признаки. Обычно они проявляются задержкой роста, диспропорциональным строением скелета (короткие туловище и шея, длинные конечности), грубыми чертами лица, костными деформациями (кифозы, кифосколиозы, воронкообразные деформации грудной клетки), тугоподвижностью крупных и мелких суставов. Наряду с этим отмечаются макроглоссия, полные губы, гипертелоризм глаз, запавшее переносье, дистрофия зубной эмали, кариес, гепатоспленомегалия, пупочные и пахово-мошоночные грыжи, гипертрофия лимфоидного глоточного кольца. Типична патология центральной нервной системы (снижение интеллекта, часто довольно грубое), органов зрения (помутнение роговицы, глаукома), слуха (тугоухость различной степени), а также сердца, сосудов (недостаточность клапанов сердца, гипертрофическая кардиомиопатия) и бронхолегочной системы (апное, синусобронхопатии с образованием обильного количества слизисто-гнойного отделяемого). n

Алгоритм диагностики МПСVI n Алгоритм диагностики МПСVI представлен на схеме. Схема. Алгоритм диагностики МПСVI.

Диагностика Врач может заподозрить мукополисахаридоз на основе клинических проявлений. У больного ребенка может наблюдаться сниженная скорость роста, грубые черты лица, деформация скелета, частые инфекции верхних дыхательных путей, увеличение печени и селезенки, скованность в суставах, грубые волосы. Повышение уровня гликозаминогликанов в моче может указывать на мукополисахаридоз. Выявленный методом тонкослойной хроматографии или электрофореза повышенный уровень дерматансульфата усиливает подозрение на МПС VI, однако могут иметь место ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Исследование гликозаминоглаканов в моче применяется для выявления пациентов, подозрительных на МПСVI, и для мониторинга эффективности ферментозамещающей терапии. Образцы низко концентрированной мочи представляют существенную проблему для анализа уровня гликозаминогликанов, и пациенты с МПСVI могут быть пропущены, поскольку дерматансульфат не экскретируется в больших количествах. n

Диагностика n n n Окончательный диагноз обычно ставят при обнаружении сниженной активности фермента ASB <10% от нижней границы нормы в культивированных фибробластах или изолированных лейкоцитах. Анализ должен проводиться при наличии клинических показателей, указывающих на МПС VI. Однако, Брукс и соавторы (2005) сообщили о пациенте без явных клинических признаков МПС VI и со слабой дерматан-сульфатурией, двумя мутантными аллелями ARSB и каталитической активностью фермента ASB, которая составляла 5% от нижней границы нормы. Они предположили, что этот случай представлял собой пример границы клинического спектра МПС VI. Анализ активности фермента является ключевым этапом лабораторной диагностики. Определение активности других сульфатаз рекомендуется для исключения множественной сульфатазной недостаточности, что необходимо сделать, прежде чем начать терапию.

Молекулярно-генетический анализ n n Молекулярно-генетический анализ мутаций в гене ARSB подтверждает диагноз и особо важен для выявления носителей заболевания с последующим их медико-генетическим консультированием и пренатальной диагностикой. Идентификация мутаций начинается с забора образца ДНК пациента, для получения которого используется кровь либо слюна. Большинство мутаций у пациентов с МПСVI могут быть выявлены с помощью стандартного секвенирования (после выделения ДНК используют полимеразную цепную реакцию для того, чтобы амплифицировать кодирующую область гена; каждый полученный ПЦР-продукт затем подвергается секвенированию; последовательность ДНК гена ARSB пациента сравнивают с референсной). Зарубежные исследования показали, что в гене ARSB выявляют миссенс и нонсенс мутации, делеции, инсерции, мутации сайтов сплайсинга. Наиболее частым аллелем является аллель с мутацией c. 629 A>G (p. Y 210 C), который находят у 18% пациентов. Кроме того часто встречаются мутации c. 1151 G>A (p. S 384 N) – 12, 4% пациентов; c. 944 G>A (p. R 315 Q) – 11, 4% пациентов. Остальные мутации составляют 10% случаев. Некоторые мутации не могут быть обнаружены с помощью секвенирования. Если мутаций не обнаружено в двух аллелях гена ARSB, то рекомендуется провести поиск делеций гена с использованием таких методов как MLPA, ПЦР в реальном времени или серийной сравнительной геномной гибридизации.

Дифференциальный диагноз n Дифференциальный диагноз проводится : n 1) с системными скелетными дисплазиями n Дифференциальный диагноз проводится с системными скелетными дисплазиями и другими лизосомными болезнями накопления. Так детей с МПСVI от больных со спондилоэпифизарной дисплазией отличает отсутствие характерных для последней рентгенологических изменений трубчатых костей и позвоночника, а также наличие грубых черт лица и патологии внутренних органов (гепатоспленомегалия). n 2) другими лизосомными болезнями накопления. n n муколипидоз IIB типа имеет внешнее сходство с МПСVI, но при этом заболевании отсутствует повышенная почечная экскреция гликозамингликанов. n маннозидозом, в отличие от МПСVI, типичны высокие или средние показатели физического развития, отсутствие тугоподвижности суставов, помутнения роговицы и грубое снижение интеллекта. В моче у этих больных нормальное содержание гликозамингликанов. Если поставлен диагноз МПС VI, и у него есть отставание в умственном развитии, то это должно вызывать предположение о множественном дефиците сульфатаз (определение уровня активности других ферментов из группы сульфатаз). n n мукополисахаридозами I и II типов. При МПСII наблюдаются типичные узелково-папулезные высыпания на коже и отсутствует помутнение роговицы, определяется дефицит фермента идуронатсульфатазы. Для МПСI характерно присутствие в моче фракции гепарансульфата, чего не наблюдается при МПС VI, а также дефицит фермента альфа-L-идуронидазы.

Лечение n Использование ферментозамещающей терапии. n Наглазим (galsulfase). Наглазим зарегистрирован в США в 2005, в странах n n n Евросоюза 2006 году, в России препарат зарегистрирован 15. 07. 2009 года Зарубежные клинические исследования препарата продемонстрировали его эффективость и позволили разработать наиболее оптимальную дозу, которая составила 1 мг/кг массы тела. Наглазим вводится внутривенно, медленно (в течение 3 -4 часов) с периодичностью 1 раз в неделю, пожизненно. Доказано, что Наглазим улучшает у больных с синдромом Марото-Лами показатели тестов 12 минутной ходьбы и трех минутного подъема по лестнице

n Реализация мероприятий по оказанию медицинской помощи населению по профилю «Генетика» будет осуществляться в соответствии с принятой Концепцией развития здравоохранения Российской Федерации n до 2020 года

Спасибо за внимание