Роль ядерной медицины в планировании таргетной терапии 1

Роль ядерной медицины в планировании таргетной терапии 1 В. Ю. Сухов, 2 C. П. Воробьева, 3 К. Л. Заплатников 1 Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, Россия, 2 Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург, Россия, 3 Клиника Ядерной Медицины, Нюрнберг, Германия

Nuclear Medicine in Target Therapy Planning 1 V. Yu. Sukhov, 2 S. P. Vorobieva, 3 K. L. Zaplatnikov 1 Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia, 2 City Clinical Oncology Dispensary, St. Petersburg, Russia, 3 Clinic of Nuclear Medicine, Nurnberg, Germany Abstract: 99 m. Tc-EC 20 is a folate receptor (FR)-targeted imaging agent. FR is expressed on a variety of epithelial cancers, with advanced cancers often expressing FR at significantly higher levels than earlier stages of the disease. The goals of study were to determine the percentages tumors that accumulate 99 m. Tc-EC 20 in vivo and to correlate 99 m. Tc-EC 20 uptake with immunohistochemistry (IHC) analysis of FR expression in available biopsied tumor tissue. 99 m. Tc-EC 20 scintigraphy indicates that the patient is likely to benefit from FR-targeted therapy.

Рак яичников Гистология и клиническая классификация – 1 Патоморфологическое стадирование требует хирургического исследования бр. полости и таза Визуализационные методы могут оценить mts в легкие, печень, кости или головной мозг Три основных гистологических типа эпителиальные (80% всех опухолей) стромальные герминогенноклеточные

Рак яичников лимфогенное распространение

Рак яичников Гистология и клиническая классификация – 1 Классификация TNM и FIGO: стадии I - IV Параметры классификаци Поражение одного или обоих яичников асцит Mts в брюшину и л/у Области метастазирования брюшина печень, легкие, скелет Надключичные и подмышечные л/у Дифференцированные поражения имеют лучший прогноз по сравнению с низкодифференцированными в каждой стадии Наиболее важный прогностический фактор на поздних стадиях – остаточная опухоль после резекции

Рак яичников Процент выживших выживаемость в зависимости от стадии

Рак яичников Принципы лечения ХТ проводится в случае исходно распространенного заболевания или наличия рецидива заболевания. При рецидиве заболевания после ранее проводимой ХТ на основе препаратов платины определяют чувствительность к препаратам (резистенстность), и в дальнейшем лечении данные препараты не используются. ХТ пациентов с резистентностью к стандартному лечению обычно характеризуется низким противоопухолевым эффектом и короткой продолжительностью жизни. Если в течение 6 месяцев и более — опухоль нечувствительна к препаратам платины определяется необходимость смены ХТ схемы.

Рак яичников Принципы лечения После первичной операции стандартное лечение включает ХТ на основе препаратов платины и/или ЛТ Повторные лапаротомию/-скопию по-прежнему считают наиболее эффективными для рестадирования После оптимальной резекции у 50% пациенток рецидив развивается в течение 3 лет Даже при негативной повторной операции рецидив в течение 5 лет возникает у 40 -60% пациенток

Рак яичников Принципы лечения Что делать со второй половиной?

Рак яичников Принципы лечения Новое направление лечения онкологических заболеваний целевая (целенаправленная, таргетная) терапия подразумевает идентификацию молекулярной цели на поверхности или в составе опухоли, на которые могут оказать определенное воздействие препараты их соответствующих групп онкостатиков. Фолатные рецепторы (ФР) альфа избирательно сверхэкспрессируются в некоторых эпителиальных опухолях, особенно эндометрия, почек и карциномы молочной железы (и даже в нескольких неэпителиальных злокачественных опухолях), и, в частности, ФР сверхэкспрессируются в > 95% случаев рака яичников.

Рак яичников Принципы лечения Фолатный рецептор (FR) представляет собой белок массой 38 к. Д, прикрепленный к глюкозофосфатизомеразе (GPI), который с высоким сродством (<1 нмоль) связывается с витамином - фолиевой кислотой. После связывания с рецептором быстрый эндоцитоз доставляет витамин в клетку, где он разгружается в эндосомальном отсеке при низком р. Н. Важно, что ковалентное соединение мелких молекул, белков и даже липосом с фолиевой кислотой не изменяет способность витамина конъюгировать с фолатным рецептором, и поэтому конъюгатные фолат-препараты могут легко входить в клетки путем эндоцитоза, опосредованного рецептором.

Рак яичников Принципы лечения В настоящее время уже существует несколько препаратов на основе фолиевой кислоты для терапевтического воздействия на систему фолатных рецепторов (ФР) опухолевых клеток. Молекулярные таргетные препараты, находящиеся в клинической разработке, включая алкалоид-связаный фолат EC 145, (Винтафолид) уже показали свою эффективность.

Рак яичников Принципы лечения Традиционным методом исследования экспрессии ФР является иммуногистохимический (ИГХ) анализ образцов тканей, полученных при первичной резекции. Поскольку экспрессия ФР может изменяться (напр. , повышаться) с течением времени, ИГХ может подвергаться образец ткани, который не отражает степень экспрессии ФР на момент анализа. Диагностический РФП 99 m. Тс-ЕС 20 представляет собой лиганд, предназначенный для неинвазивного «в реальном времени» выявления опухолей, экспрессирующих ФР, на молекулярном уровне, без проведения биопсии.

Рак яичников Принципы лечения Начальные диагностические исследования, проведенные перед назначением EC 145 в рамках исследования NCT 00507741, включали ОФЭКТсканирование и обработку данных на аппаратах E. Cam (Siemens, USA) и КИД АРМ «Врач» (НИПК «Электрон» , Россия) с ФР специфичным меченым технецием агентом для визуализации EC 20 (Endocyte, Inc. , USA) для того, чтобы оценить, насколько коррелируют результаты сканирования с ответом на последующую терапию EC 145.

Материалы и Методы 22 пациентки с диагнозом рак яичников прошли обследование с 99 m. Tc-EC 20. Независимо от характера поглощения EC 20 для каждой опухоли (очаговый, диффузный, диффузно-очаговый) классификация патологического накопления осуществлялась как «положительная» (+) или «отрицательная» (-). По окончании терапии EC 145 всем пациентам были присвоены баллы.

Материалы и Методы После завершения исследования ретроспективный анализ позволил распределить пациентов на на 3 группы категории: ЕС 20 ++ (100% от ранее выявленных опухолевых очагов EC 20 положительных); EC 20 + (199% положительных); и EC 20 - (0% положительных). На основании критериев RECIST, общий ответ в когорте пациентов (ООП) и скорость контроля над опухолью (стабилизация заболевания или регресс), сравнивали между тремя группами.

Результаты В общей сложности были оценены 152 очага поражений. EC 20+ поражения имели большую вероятность ответа по сравнению с EC 20 - поражениями (р=0, 0027). При RECIST анализе отдельных пациентов повышение активности захвата EC 20 составляло 58%, 38%, и 34% для ЕС 20 ++, EC 20 +, и EC 20 - пациентов, соответственно (контроль за заболеванием независимо от статуса групппы EC 20 - 42, 2%).

Рак яичников Результаты В подгруппе пациенток, получавших менее интенсивное лечение (т. е. , ≤ 3 курсов лечения), контроль за заболеванием был осуществлен в группе EC 20 ++ в 86% случаев, против 50% и 0% при EC 20 + и EC 20 - групп, соответственно. Общая выживаемость для подгруппы EC 20 ++, что по сравнению с объединенной подгруппой EC 20 + и EC 20 - пациентов. Результаты показывают, сильные тренды для большей выживаемости в ЕС 20 ++ группе (отношение рисков = 0: 46, р = 0, 071). Медиана общей выживаемости в ЕС 20 ++ пациентов составляет 63. 4 недели против 23. 1 недели в сочетании ЕС 20 + / EC 20 - групп.

Рак яичников Результаты В соответствии с анализом показателем контроля за заболеванием, общий эффективный ответ в подгруппе EC 20 ++ составил 14%, что является самым высоким, по сравнению с двумя другими группами, где этот показатель был около 0%.

Рак яичников ПЭТ-рестадирование, инициируемое подъемом опухолевых маркеров CA 125 (Ед/млl) 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0 Данные Dr F. Crippa, Istituto Nazionale Tumori - Milano 8 11 Мес

Рак яичников Пациентка ККК 1945 г. р. Д-з: Рак яичников, операция 2013 г. , ХТ, Рецидив 04. 2014 г. Мезентериальные, забрюшинные + подключичный л/у Данные РНЦ РХТ

Рак яичников EC 20 ++ Пациентка ККК 1945 г. р. Д-з: Рак яичников, операция 2013 г. , ХТ, Рецидив 04. 2014 г. EC 20 ++ мезентериальные, забрюшинные mts

Рак яичников EC 20 ++ Пациентка ККК 1945 г. р. Д-з: Рак яичников, операция 2013 г. , ХТ, Рецидив 04. 2014 г. EC 20 ++ мезентериальные, забрюшинные mts

Рак яичников EC 20 ++ Пациентка ККК 1945 г. р. Д-з: Рак яичников, операция 2013 г. , ХТ, Рецидив 04. 2014 г. Мезентериальные, забрюшинные mts + подключичный л/у

Рак яичников EC 20 ++ Пациентка AAS, 1961 г. р. , оперативное лечение в 2012 г. , рецидив в 02. 2014 г. Подъем опухолевых маркеров (СА 125) и увеличение паховых групп л/у с обеих сторон (УЗИ, КТ).

Выводы • Представленные результаты очевидно демонстрируют, что использование направленных таргетных на ФР препаратов типа EC 20 для их визуализации определяют пациентов с раком яичников, которые, наиболее вероятно, смогут быть эффективно излечены с помощью препаратов, аналогичных EC 145.

Выводы EC 20 ++ эффект • Уже получены предварительные данные положительного эффекта таргетной терапии препаратом EC 145 на фоне лечения пегилированным липосомальным доксорубицином по данным КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза.