Роль внешних факторов в патологии эмбрионального развития человека

Роль внешних факторов в патологии эмбрионального развития человека (тератология) Лекция № 5

ИНФОРМАЦИЯ К РАЗМЫШЛЕНИЮ На аптечном рынке имеется около 8 000 лекарственных препаратов; l В год выписывается около 1 500 000 рецептов; l 86% женщин принимают лекарства при беременности; l Все новые препараты проходят тестирование на тератогенность l

ТЕРАТОЛОГИЯ - наука о возникновении, диагностике и профилактике врожденных уродств. ВРОЖДЕННОЕ УРОДСТВО (АНОМАЛИЯ) - стойкое морфологическое, биохимическое и функциональное нарушение у плода, обусловленное экзогенным или эндогенным повреждающим действием во время беременности (WHO 1965).

ИНФОРМАЦИЯ К РАЗМЫШЛЕНИЮ l l l l 2. 5 - 3% всех новорожденных имеют врожденные пороки развития (ВПР) Частота ВПР возрастает до 5 -7% к 10 годам (WHO, 1999) Частота ВПР у человека в среднем 3 -7% (Fraser, 1977) 30% коек в детских стационарах занято детьми с ВПР (Вельтищев, Казанцева, 1997) 1% - генетические факторы (генные болезни) 0, 5% - хромосомные болезни 1 -1, 5% - экзогенные факторы (экзогенные + генетические) 44% всех ВПР составляют множественные ВПР (МВПР) (Лазюк, 1979)

ПРИЧИНЫ ВРОЖДЕННЫХ УРОДСТВ ЭНДОГЕННЫЕ (наследственные: – генные и хромосомные) 12 -25% ЭКЗОГЕННЫЕ Химические Физические 10 -13% Биологические ЭКЗОГЕННЫЕ + ЭНДОГЕННЫЕ 20% ИТОГО – 40 - 60% ПРИЧИНЫ 40 -60% ВПР НЕИЗВЕСТНЫ Микрохромосомные перестройки (? )

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТЕРАТОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ, т. е. ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЧАСТОТУ, ТИП И ТЯЖЕСТЬ ВПР: 1 Срок беременности (гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии, фетопатии) 2. Специфичность повреждающего агента 3. Доза препарата 4. Генотип матери и плода 5. Взаимодействие генотипа плода и лекарства

ЗАВИСИМОСТЬ ТЕРАТОГЕННОГО ЭФФЕКТА ОТ СРОКА БЕРЕМЕННОСТИ Бластопатии - до 15 дня беременности Эмбриопатии - до 12 недель беременности Фетопатии - от 12 нед. до родов Критические периоды эмбриогенеза (П. Г. Светлов, 1956) Рис. James Wilson 1966

ГЕНЕЗ ВРОЖДЕННЫХ АНОМАЛИЙ 1. Морфогенетические движения гаструляция, дефект твердого неба, 2. Взаимодействие зародышевых листков и тканей нарушение процессов индукции - потеря компетенции или способности к индукции : аномалии мозга, глаз, почек, гонад и др. 3. Нарушение роста - недостаток: дефекты межжелудочковой перегородки - избыток - миелошизис - неправильный рост - тетрада Фалло 4. Дегенерация избыточная - большинство тератогенов недостаточная - Боталлов проток, дивертикул Меккеля, межпальцевые перепонки

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТЕРАТОГЕНОВ НА КЛЕТОЧНОМ УРОВНЕ РЕАЛИЗУЕТСЯ ЧЕРЕЗ НАРУШЕНИЯ : 1. Метаболизма нуклеиновых кислот, энергетического обмена, дыхания и пр. 2. Структуры и функции клеточных мембран (высокомолекулярные тератогены, антисыворотки) 3. Внеклеточного матрикса (мукополисахариды, сиаловые кислотывит. А, кортизон) 4. Микроокружения плода - состояние децидуальной ткани, фетоплацентарная недостаточность, амниотические тяжи и пр.

ТИПИЧНЫЕ СИТУАЦИИ ПРИЕМА ЛЕКАРСТВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ 1. Неосведомленность женщины о наличии беременности; 2. Острые состояния при беременности, требующие приема лекарств; 3. Беременность на фоне хронических болезней ( диабет, туберкулез, эпилепсия, гепато-лентикулярная дегенерация, др. ).

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВ 1. Не проходящие через плаценту или оболочки плода 2. Проходящие, но не вредные для плода 3. Проходящие, накапливающиеся, повреждающие

УПОТРЕБЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ ТРЕБУЕТ: 1. Использовать только лекарства с установленной безопасностью для плода и желательно с известным биомеханизмом действия 2. Обязательно учитывать срок беременности, дозу, при возможности особенности генотипа 3. Следить в динамике за состоянием плода и матери ( УЗ, биохимические маркеры, пр. )

ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ, ТЕРАТОГЕННЫЕ ДЛЯ ПЛОДА ЧЕЛОВЕКА ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА ФИЗИЧЕСКИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ 1. Противоопухолевые 1. Все виды ионизирующего препараты излучения, 2. Талидомид 2. Механические нарушения, 3. Алкоголь 3. Гипертермия 4. Курение 5. Органические соли ртути 6. Противосудорожные препараты НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ИНФЕКЦИИ 7. Гормоны У МАТЕРИ 1. Токсоплазмоз, 1. Сахарный диабет, 2. Краснуха, 3. Цитомегалия, 2. Фенилкетонурия 4. Герпес, 3. Гипотиреоз 5. Сифилис

ТАЛИДОМИДНАЯ ТРАГЕДИЯ l l l Свыше 30 000 детей с талидомидным синдромом родилось с 1957 по 1962 гг Критический период с 22 по 55 -й дни беременности (Lenz, Mc. Bride, 1961) Гипотеза патогенеза талидомидных уродств (Neiger BL-Teratology 2000) Блок ангиогенеза ( FGF-1 - SP-1 промоторная область место связывания Т, блок активации интегриновых генов a & b) Талидомид используется для лечения ВИЧ инфекции, лепры, болезни Крона, артрита, подавления реакции хозяин-трансплантат, миеломной болезни Опасность повторения талидомидной трагедии существует.

ВЕЩЕСТВА (ЛЕКАРСТВА), ТЕРАТОГЕННЫЕ ДЛЯ ПЛОДА ЧЕЛОВЕКА Всего известно около 25 ( Th. Shepard, 1992) 1. Противоопухолевые препараты 2. Антибиотики, противоопухолевые тетрациклины 3. Талидомид 4. Радиоактивные препараты 5. Соли ртути ВЕЩЕСТВА С ОПРЕДЕЛЕННОЙ ТЕРАТОГЕННОЙ ОПАСНОСТЬЮ Всего подозревается около 30 1. Антибиотики, аминогликозиды 2. Противоэпилептические препараты (дифенилгидантоин) 3. Эстрогены (диэтилстильбестрол) 4. Искусственные прожестины 5. Полибифенилы 6. Препараты вальпроевой кислоты 7. Избыток вит. А, ретиноевая кислота 8. Эретинат (лечение псориаза)

ДРУГИЕ НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ТЕРАТОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ 1. Алкоголь (алкогольный синдром плода) 2. Курение (small to date baby) 3. Ожирение у матери ( ДЗНТ)

ОСНОВНЫЕ ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ Совместное функционирование всех фаз детоксикации обеспечивает обезвреживание десятков тысяч ксенобиотиков всех химических классов и разных групп, включая канцерогены, мутагены, тератогены, пестициды, промышленные и сельско-хозяйственные яды, пищевые добавки, красители и т. д.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ Риск развития патологии

ПРОФИЛАКТИКА ТЕРАТОГЕННОГО ЭФФЕКТА 1. Медико-генетическое консультирование 2. Пренатальная диагностика 3. Генетический паспорт беременной 4. Фолиевая кислота и мультивитамины 5. Иммуностимуляция

БЛОК - СХЕМА ИНФОРМАЦИОННО-КОНСУЛЬТАЦИОННОГО ТЕРАТОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА

ВЫВОДЫ 1. Тератология – наука об уродствах, вызванных эндогенными и экзогенными факторами 2. Наличие тератогенного эффекта зависит от природы повреждающего агента, химической структуры, механизма действия, фармакодинамических и фармакогенетических особенностей, срока беременности (критические периоды), дозы препарата, продолжительности действия 3. Список экзогенных тератогенных факторов для плода человека не велик и составляет около 30 агентов 4. Патогенетическую основу тератогенного эффекта составляют гибель клеток, нарушение межклеточных взаимодействий, нарушения индукционных взаимодействий, нарушение роста эмбриональных зачатков 5. Тератологическое консультирование (ТК) при беременности проводит врач-генетик. 6. Диагностические возможности ТК ограничены