РОЛЬ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ ВЫВОДЫ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ

РОЛЬ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ: ВЫВОДЫ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ГЛАТИРАМЕРА АЦЕТАТА Marco Rovaris, MD Neuroimaging Research Unit, Dept. of Neurology San Raffaele Scientific Institute Milan, Italy 1

РОЛЬ МРТ В ИЗУЧЕНИИ РС • • • Диагностика Мониторинг активности заболевания Мониторинг развития заболевания Мониторинг эффективности лечения Изучение патогенеза РС In vivo 2

МРТ В ДИАГНОСТИКЕ РС Исключение других возможных заболеваний Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) Лейкодистрофии у взрослых Болезнь Бехчета Лимфома головного мозга Хронический гранулематоз Энцефалопатия при ВИЧ-инфекции HTLV-I-ассоциированная миелопатия Гипертензивная энцефалопатия Хронический возвратный синдром Гийена-Барре Синдром CADASIL Лейкоареоз Нейробореллиоз (болезнь Лайма) Болезнь Моямоя Первичный васкулит ЦНС Нейросаркоидоз Синдром Шегрена Системная Красная Волчанка (СКВ) Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера Сосудистая мигрень Демонстрация диссеминации в пространстве (клинически молчащие очаги) и времени (накапливающие контраст очаги) • Повышает достоверность диагноза • Делает возможной раннюю диагностику 3

МРТ В ДИАГНОСТИКЕ РС Особенности очагов Локализация: • Перивентрикулярные Форма: • Инфратенториальные • Неправильной • В мозолистом теле формы (сагиттальные срезы) • Юкстакортикальные (U- • Овальные образные волокна) Распределение: • Асимметричное Изменения: • Различные 4

МРТ-КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ РС Paty et al. ≥ 3 Т 2 -гиперинтерсивных очага, один из которых прилежит к жедудочку Fazekas et al. Т 2 -гиперинтерсивных ≥ 3 очага при соблюдении 2 и более условий: размер >5 мм, прилежит к желудочку, инфратенториальная локализация Barkhof et al. Вероятностная модель трансформации в РС (80% при соблюдении всех 4 условий): накапливающий контраст очаг (минимум 1); юкстакортикальная локализация (минимум 1); перивентрикулярная локализация (минимум 3); 5 инфратенториальная локализация (минимум 1)

МРТ-КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ РС Чувствительность Специфичность Точность Paty 86% 54% 64% Fazekas 86% 54% 64% Barkhof 1 критерий 2 критерия 3 критерия 4 критерия 91% 82% 73% 45% 50% 62% 73% 85% 62% 68% 73% 72% 6 Tintorè et al. , AJNR 2000

МРТ В ДИАГНОСТИКЕ РС Очаги в спинном мозге 7

МРТ В ДИАГНОСТИКЕ РС МРТ спинного мозга Очаги в спинном мозге часто встречаются при РС КДРС: - очаговые изменения: 74 -85% - очаговые + диффузные: 97% КИС: - бессимптомные очаги: 30 -40% Очаги в спинном мозге появляются с возрастом Thorpe et al. , Neurology 1993 1/45 Lycklama et al. , AJNR 1997 Lycklama et al. , Lancet Neurol 2003 не 0/20 Cord lesions are relatively rare in OND SID (44) РС (10) Очаги в головном мозге 52% 100% Нормальный спинной мозг 91% Total OND (43) 8% РС (25) Спинальные очаги 0% Rovaris et al. , 90% J Neurol Sci 2000 Изменения в спинном мозге 9% 92% Bot et al. , Radiology 2002 8

Критерии диагностики Рассеянного Склероза: Пересмотр «Критериев Мак. Дональда» в 2005 году Новые диагностические критерии РС, сочетающие использование МРТ с клиническими и другими параклиническими методами были впервые опубликованы в 2001 году. «Критерии Мак. Дональда» приобрели большую популярность и распространенность. Изменения в критериях увеличивают роль этих критериев в постановке диагноза РС, демонстрации диссеминации во времени и пространстве, прояснении роли поражения спинного мозга и упрощении диагноза первично-прогрессирующего РС. Изменения, внесенные в диагностические критерии Мак. Дональда в 2005 году, должны упростить и ускорить постановку диагноза, сохраняя необходимую чувствительность и специфичность. 9

MRI IN THE DIAGNOSIS OF MS Таблица 1. МРТ-критерии для доказательство диссеминации очагов во времени Оригинальные критерии Макдональда Изменения 2005 года 1. Если первая МРТ проводится через ≥ 3 месяца после начала клинических проявлений, наличие 1 контрастного очага достаточно для доказательства диссеминации во времени, если его локализация отличается от локализации очага, вызвавшего клинический эпизод. . Если в этот момент контрастного очага на МРТ не обнаружено, необходимо повторное исследование. Время его проведения строго не регламентировано, однако рекомендуется повтор через 3 месяца. Новый Т 2+ или Gd+ очаг доказывает диссеминацию во времени. 2. Если первая МРТ проводится менее чем через 3 месяца после появления симптомов, повторное исследование через ≥ 3 месяца, обнаруживающее новый Gd+ очаг, удовлетворяет критерию диссеминации во времени. Если в этот момент Gd+ очаг не обнаружен, то необходимо еще одно повторное исследование, появление на котором нового Т 2+ или Gd+ достаточно. Есть 2 способа показать диссеминацию во времени с помощью МРТ: а. Выявление Gd+ очага через ≥ 3 месяца после появления симптомов, если его локализация отличается от локализации очага, вызвавшего клинический эпизод. б. Выявление нового Т 2 очага в любой момент времени по сравнению с предыдущим снимком, сделанным за 30 и более дней до этого. Таблица 2. МРТ-критерии изменений головного мозга и доказательство диссеминации в пространстве Оригинальные критерии Макдональда Изменения 2005 года Три из нижеперечисленного: 1. 1 и более Gd+ очаг или 9 Т 2+ очагов 2. 1 и более инфратенториальный очаг 3. 1 и более юкстакортикальный очаг 4. 3 и более перивентрикулярных очага Прим. : 1 очаг в спинном мозге может быть приравнен к 1 очагу в головном мозге. Три из нижеперечисленного: 1. 1 и более Gd+ очаг или 9 Т 2+ очагов в отсутствие Gd+ очага 2. 1 и более инфратенториальный очаг 3. 1 и более юкстакортикальный очаг 4. 3 и более перивентрикулярных очага Прим. : Очаг в спинном мозге может считаться эквивалентным инфратенториальному очагу; Gd+ очаг в спинном мозге приравнивается к Gd+ очагу в головном мозге; отдельные очаги в спинном мозге могут быть учтены при подсчете общего количества Т 2+ очагов для достижения необходимого для диагноза количества очагов. 10 Polman et al. , Ann Neurol 2005

НОВЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ МРТ: диссеминация в пространстве Соответствует критериям: 1) Более 3 перивентрикулярных очагов 2) 1 инфратенториальный очаг 3) Один очаг, накапливающих контрастное вещество (Gd+) 4) 3 очага в спинном мозге 11

НОВЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ Диссеминация во времени на МРТ головного мозга Дебют КИС Через 15 недель 12 Polman et al. , Ann Neurol 2005

НОВЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ Диссеминация во времени на МРТ Дебют – КИС на МРТ через 1 месяц МРТ через 3 месяца 13 Polman et al. , Ann Neurol 2005

Изменения на МРТ при РС Субклиническая активность заболевания Месяц 1 Месяц 2 Месяц 3 14

Изменения на МРТ при РС Мониторинг активности и течения РС на МРТ Т 1 -взвешенные изображения Количество и объем накапливающих после контраст очагов контрастирования “Активные снимки” Активность заболевания (ежемесячно) “Активные пациенты” Т 2 -взвешенные изображения (ежемесячно) Т 2 -взвешенные изображения (ежегодно) Количество новых/растущих Т 2 -очагов Активность заболевания Площадь/объем Т 2 -очагов Объем поражения 15

ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НА МРТ Длительность контрастного усиления Количество новых очагов • 26 пациентов с РРС • Еженедельные/1 раз в 2 недели МРТ в течение 6 месяцев • 113 новых Gd+ очагов (NH: 92) • Средняя длительность контрастного усиления на МРТ 3, 1 недели (55% менее 3 недель) Длительность контрастного усиления (недели) 16 Cotton et al. , Neurology 2003

ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НА МРТ Доля пациентов с Gd+ очагами Накопление Gd контраста и клинические прявления 1 и более накапливающий контраст очаг: Возраст Длительность заболевания, годы Время от последнего обострения, мес. • РРС: 48. 3% • ВПРС с обострениями: 41. 3% • ВПРС без обострений: 36. 3% Количество обострений за предыдущие 2 года 17 Wolinsky et al. , Neurology 2000

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Цели исследования Выяснить: • Влияет ли Глатирамера Ацетат (ГА) на воспалительную активность (накопление Gd) на МРТ? – Двойная слепая фаза – 9 месяцев – Открытая фаза – 9 месяцев • Если да, то когда развивается действие? • Какие другие параметры МРТ подвержены влиянию? 18

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Дизайн исследования За 1 месяц до включения МРТ на включении, затем каждые 4 нед. – 9 мес. МРТ каждые 3 мес. – 9 мес. Glatiramer acetate Placebo Плацебо-контролируемая фаза Открытая фаза 19 Comi et al. , Ann Neurol 2001

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Общее количество контрастных очагов (Gd+) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 36. 8 -29% p=0. 003 26. 0 С переносом на будущее последнего наблюдения 33. 7 -35% p<0. 001 Плацебо ГА 21. 8 Как есть 20 Comi et al. , Ann Neurol 2001

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Общее количество контрастных очагов 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Плацебо ГА p<0. 05 p<0. 01 0 1 2 3 4 5 6 Месяцы 7 8 9 21 Comi et al. , Ann Neurol 2001

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Результаты исследования Глатирамера Ацетат значительно влияет на: • Общее количество Gd+ очагов • Объем Gd+ очагов (от начала) p = 0. 003 p = 0. 01 • Общее количество новых Gd+ очагов p = 0. 003 • Общее количество новых Т 2 очагов p = 0. 003 • Объем Т 2 очагов (от начала) • Частоту обострений p = 0. 001 p = 0. 01 22 Comi et al. , Ann Neurol 2001

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Дополнительные вопросы • Было ли действие ГА воспроизводимым? • Было ли действие ГА стойким? 23

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Преждевременное выбывание Плацебо n (%) Изначально рандомизированы Включены в открытую фазу Нежелательные явления Беременность Отзыв согласия на участие Другие ГА n (%) 120 113 (94. 2) 5 1 1 0 119 112 (94. 1) 1 0 1 1 Все преждевременные выбывания 7 (5. 8) 3 (2. 5) 24

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Количество (среднее + стандартная ошибка) Общее количество Gd+ очагов Плацебо 15 10 ГA Плацебо/ГA p = 0. 0001 12. 6 7. 7 5. 9 6. 2 5 0 Плацебоконтролируемая фаза p = 0. 003 Открытая фаза 25 Wolinsky et al. , Neurology 2002

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Суммарное изменение объема Gd+ очагов от начала исследования Плацебо Объем в см 3 (средний) 0 3 6 ГА Плацебо/ГA 9 12 15 18 0. 0 -0. 1 -0. 2 -0. 3 -0. 4 -0. 5 Месяцы 26 Wolinsky et al. , Neurology 2002

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Процентное изменение объема Т 2 очагов от начала исследования Изменение объема, % (среднее) Плацебо ГА Плацебо/ГА 25 ( p = 0. 018 ) 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Месяцы 12 15 18 Open-label phase 27 Wolinsky et al. , Neurology 2002

Количество (среднее+станд. ошибка) ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Частота обострений Плацебо 1. 0 0. 73* ГА Плацебо/ГА *p=0. 0001 для пациентов, p=0. 01 переведенных с плацебо на ГА †p=0. 0003 0. 52† 0. 5 0. 0 0. 33* Плацебоконтролируемая фаза 0. 26† Открытая фаза 28 Wolinsky et al. , Neurology 2002

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ LTFU – 9003 A – Исследование длительного наблюдения Одновременное клиническое и МРТ-обследование • Время от включения в основное исследование (9003): 5. 8 (5. 3 -6. 4) лет Критерии включения: • Окончание исследования 9003 • Отсутствие обострений и лечения кортикостероидами в течение 3 месяцев Критерии невключения: • Беременность, кормление грудью • Невозможность проведения МРТ Участвующие центры: 24/29 (82%) 29 Rovaris et al. , Mult Scler 2007

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Сравнение популяций LTFU – 9003 A и 9003 A 9003 Число пациентов 142 224 Возраст (годы) 34. 2 7. 5 34. 5 7. 5 Длительность РС (мес. ) 60. 9 50. 0 57. 9 46. 6 Частота обострений за 2 года 2. 4 1. 5 2. 6 1. 5 Показатель EDSS 2. 3 1. 2 Обострений за первые 9 мес. 0. 6 0. 8 Обострений за вторые 9 мес. 0. 2 0. 5 0. 3 0. 6 30 Rovaris et al. , Mult Scler 2007

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ 9003 A – Группы лечения Ранее ГАРанее плацебо Количество пациентов 73 69 Количество Gd+ очагов 3. 6 4. 1 3. 1 4. 1 Объем Gd+ очагов (мл) 0. 5 0. 6 0. 4 0. 6 Объем Т 2+ очагов (мл) 18. 1 14. 2 16. 2 11. 5 Объем Т 1 «-» очагов (мл) 3. 3 4. 1 3. 3 3. 4 Парциальный объем мозга 301. 7 23. 4 299. 2 22. 8 31 Rovaris et al. , Mult Scler 2007

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Лечение в фазу длительного наблюдения Продолжают лечение: • ГА 94 пациента (66%) • Интерфероны 20 пациентов (средняя длительность: 1. 8 лет) • Митоксантрон 1 пациент • Симптоматическое/без лечения - 27 пациентов Выбывание за последние 6 месяцев: • ГА 3 пациента • Интерфероны 2 пациента Средняя длительность периода без обострений в фазе длительного наблюдения: • ГА 3. 49 лет • Интерфероны 1. 34 лет • Другие 2. 91 лет 32 Rovaris et al. , Mult Scler 2007

% пациентов с EDSS >6. 0 Средний балл EDSS ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ LTFU – Неврологический дефицит p=0. 03 33 Rovaris et al. , Mult Scler 2007

Частота [%] ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ LTFU – Пациенты с контрастными очагами 34 Rovaris et al. , Mult Scler 2007

МРТ и активность заболевания Обоснование использования МРТ для мониторинга исследований при РС Частота обострений Допустимая ошибка ГА при РРС новые Gd+, Δ объема T 2 очагов (%) 0. 73 IFN -1 b при ВПРС новые Gd+, Δ объема T 2 очагов (%) 0. 79 Нарастание инвализдизации IFN -1 b при ВПРС новые Gd+, Δ объема T 2 очагов (%) 0. 57 35 Sormani et al. , Neurology 2001 and 2003

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ РС: МРТ-КРИТЕРИИ Распределение МРТ-эффективности ГА • У 95% пациентов снижение количества очагов в ответ на лечение было около 20 -54%, что означает довольно однородный эффект ГА на активность заболевания на МРТ при РРС. Наши данные показывают, что вероятность увеличения количества очагов у конкретного пациента при лечении ГА крайне низка. Эффективность лечения Апостериорное распределение эффективности терапии ГА (выраженной как снижение количества новых Gd+ очагов), по оценке байесовской вероятностной модели у пациентов с ремиттирующим РС 36 Sormani et al. , Mult Scler 2005

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ РС: МРТ-КРИТЕРИИ Распределение МРТ-эффективности интерферонов • Эффективность лечения IFNβ-1 b, измеряемая как снижение количества активных Т 2 очагов, крайне гетерогенна • У пациентов на лечении большая вероятность (>65%) уменьшения количества Т 2 очагов на ≥ 60%, однако также есть 7% вероятность отсутствия уменьшения количества очагов или даже увеличения количества Т 2 очагов Эффективность лечения Апостериорное распределение эффективности терапии IFNβ-1 b (выраженной как снижение количества активных Т 2 очагов) 37 Sormani et al. , J Neurol 2005

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ РС: МРТ-КРИТЕРИИ Критерии эффективности – Относительная способность Обострения Gd+ T 2 очаги IFN против плацебо на МРТ (новые Т 2 очаги): Меньше EDSS нарастание (p=0. 017) Меньше снижение показателей MSFC (p=0. 004) Меньше снижение показателей BPF (p=0. 096) 38 Rudick et al. , Ann Neurol 2004

МРТ И ПРОГНОЗ ПРИ КИС Традиционная МРТ Исход заболевания Количество и средний объем бессимптомных очагов в начале исследования 1– 3 4– 10 >10 0 (0 cm 3) (0. 6 cm 3) (0. 9 cm 3) (5. 6 cm 3) (N=21) (N=18) (N=15) (N=17) КИС, n(%) 1 (6) 0 1 (6) 16 (76) Клинически вероятный РС, n(%) 1 (5) 1 (6) 2 (13) 1 (6) Клинически достоверный РС n(%) 4 (19) 16 (89) 13 (87) 15 (88) Средний балл EDSS 2 4 6 1. 75 39 Brex et al. , NEJM 2002

МРТ И ПРОГНОЗ ПРИ КИС Средний балл EDSS через 10 лет Традиционная МРТ Количество Т 2 очагов на МРТ в начале лечения 40 ON Study Group, Arch Neurol 2004

ИЗМЕНЕНИЯ НА МРТ ПРИ РС Gd+ очаги и частота обострений Относительная (на 5 очагов) частота обострений в первый год лечения: • Gd+ очаги в начале лечения: 1. 09 • Gd+ очаги в начале лечения и через 6 месяцев (среднее): 1. 06 • Gd+ очаги ежемесячных МРТ (мес 0 -6) 1. 13 (p=0. 023) • Gd+ очаги ежемесячных МРТ (стандартное отклонение): 1. 27 (p=0. 020) 41 Kappos et al. , Lancet 1999

ИЗМЕНЕНИЯ НА МРТ ПРИ РС Традиционная МРТ и нарастание дефицита Количество Gd+ очагов и EDSS и Нарастание EDSS – первый год OR = 1. 34; p = 0. 082 Объем T 2 0 -5 лет: r = 0. 58 Нарастание EDSS – второй год OR = 1. 65; p = 0. 049 Kappos et al. , Lancet 1999 Объем T 2 5 -10 лет: r=0. 41 Объем T 2 10 -14 лет: r=0. 35 Brex et al. , NEJM 2002 42

ИЗМЕНЕНИЯ НА МРТ ПРИ РС МРТ и нарастание дефицита через 13 лет Очаги на МРТ и возраст Т 2 очаги (объем) начало лечения изменение за 2 года Т 1 «черные дыры» (объем) n=24 начало лечения изменение за 2 года Gd+ очаги (количество) начало лечения изменение за 2 года Возраст (лет) 43 Rudick et al. , Ann Neurol 2006

ИЗМЕНЕНИЯ НА МРТ ПРИ РС Преимущества и недостатки T 2 -взвешенное изображение T 1 -ВИ после введения контраста Повышенное содержание жидкости (отек, острая демиелинизация, разрушение тканей) Повышенная проницаемость ГЭБ (острое воспаление) Низкая специфичность патологических изменений Невозможность выявления повреждения нормально выглядящей ткани мозга (NABT) 44

ИЗМЕНЕНИЯ НА МРТ ПРИ РС Что должно быть измерено с использованием техник, основанных на принципе МРТ? • Гетерогенные аспекты воспаления при РС • Патологический субстрат очагов, видных при стандартной МРТ • Тяжесть и объем поврждения тканей в нормально выглядящем белом веществе (NAWM) • Распространенность изменений в сером веществе • Распространенность зрительных нервах изменений в спинном мозге и • Эффективность восстановления ткани после повреждения 45

СЛАБОВЫРАЖЕННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ НА МРТ Тройная доза гадолиния (Gd) Стандартная доза (СД) Тройная доза (ТД) 46

СЛАБОВЫРАЖЕННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ НА МРТ с тройной дозой Gd и эффективность лечения ГА Общее Новые количество СД ТД Начало лечения СД ТД Период лечения 47 Rovaris et al. , Neurology 2002

СЛАБОВЫРАЖЕННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ НА МРТ с тройной дозой Gd и эффективность лечения ГА MRI ТД против СД Gd: • Значительное увеличение общего количества и новых Gd+ очагов (p<0. 0001) • Значительное увеличение объема Gd+ очагов (p=0. 02) Эффективность лечения: • Значительное уменьшение: общего кол-ва/новых очагов со СД (-33 / -53%) (p<0. 0001) общего кол-ва/новых очагов с ТД (-18 / -23%) (p<0. 0001) общего объема очагов СД/ТД (-46 / -48%) (p<0. 001) Нет значительного влияния дозы Gd на эффективность лечения 48 Rovaris et al. , Neurology 2002

СЛАБОВЫРАЖЕННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ НА МРТ с тройной дозой Gd и эффективность лечения интерферонами Исследование с тройной дозой Очаги, накапливающие контраст (Gd+) Исследование со стандартной дозой Мелкие очаги Средние очаги Крупные очаги 49 Filippi et al. , JNNP 1999

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ «Черные дыры» 50

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ «Черные дыры» 2 Axonal density 40% 1 1 3 50% 1: резко гипоинтенсивные 2: умеренно гипоинтенсивные 3: слегка гипоинтенсивные 2 90% 3 51 van Waesberghe et al. , Ann Neurol 1999

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ «Черные дыры» • Суждение субъективно и зависит от проводящего исследование • Отсутствует четкая информация о наследственной патологии • Нет данных о патологии нормально выглядящего белого вещества (НВБВ) • Сложно выявлять очаги в стволе, спинном мозге и зрительных нервах 52

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Эволюция нового очага T 2 - / T 1 (3 -5%) T 2 + НВБВ Gd + (90%) T 2 + / T 1 (60 -80%) T 1 + (80%) T 2 + / T 1 + (20 -40%) 53

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Очаги, превращающиеся в черные дыры (%) Влияние лечения на эволюцию очагов 35 30 Плацебо Глатирамера Ацетат P = 0. 04 P = 0. 002 31. 4% 25 20 50% 15 15. 6% 10 5 0 7 8 Время от момента появления очага (мес. ) 54 Filippi et al, . Neurology 2001

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Атрофия головного мозга Пациент с ВПРС; возраст 40 лет; длительность РС 12 лет; EDSS: 5, 5 55

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Атрофия головного мозга – проблемы методологии • Различия в подходах к измерению: q начальные данные: 2 D или 3 D q сегментация: полу- или полностью автоматизирована q измерения: региональные или глобальные q измерения: нормализованные или ненормализованные • Вопросы: q q точность чувствительность к изменениям воспроизводимость результатов доступность 56

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ % EDSS ≥ 6. 0 через 2 года Атрофия мозга и эволюция РС Изменение фракции паренхимы мозга BPF(%) за 2 года Fisher et al. , Neurology 2002 Изменение фракции желудочков VF (%) Изменение фракции паренхимы PF (%) Kalkers et al. , Arch Neurol 2002 57

АТРОФИЯ МОЗГА при РС Клинические корреляции – Атрофия коры Поперечная височная извилина - L извилина- R Передняя поясная извилина- R Нижняя височная извилина - L Верхняя лобная извилина - R 58 Charil et al. Neuro. Image 2006

АТРОФИЯ МОЗГА при РС Клинические корреляции – Атрофия коры СМЖ/СВ СМЖ-спинно-мозговая жидкость СВ-серое вещество БВ-белое вещество СВ/БВ интенсивность производная Стабильный дефицит Средние показатели коркового СВ Среднее соотношение СВ/БВ Прогрессирующая инвалидизация Р Видимая толщина (мм) Видимое изменение толщины (%/год) Сохранность Изменение (%/год) 59 Chen et al. Neuro. Image 2004

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Атрофия мозга – Особенности прогрессирования ВПРС РРС Корреляции с EDSS: r -0. 57 to -0. 86 ППРС 60 Pagani et al. , AJNR 2005

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Атрофия мозга в клинических исследованиях при РС Нет достоверного воздействия на снижение объема мозга: • IFN beta-1 a (66 -132 mcg) - РРС (Jones et al. , AAN 2001) • IFN beta-1 b - ВПРС (Molyneux et al. , Brain 2000) • Кладрибин – ВПРС (Filippi et al, Neurology 2000) • Кампат 1 H – ВПРС (Paolillo et al. , Neurology 1999) • Стволовые клетки – РРС/ВПРС (Inglese et al. , JNNP 2004) • Натализумаб - РРС (Fisher et al. , ENS 2005) Достоверное воздействие на снижение объема головного мозга: • IFN beta-1 a (30 mcg) - RRMS (2 nd year) (Rudick et al. , Neurology 1999) • В/в Метилпреднизолон (5 g every 4 months) - RRMS (Zivadinov et al. , Neurology 2001) • IFN beta-1 a (22 mcg) - CIS (Filippi et al. , Lancet 2004) • В/в Ig - SPMS (Fazekas et al. , Arch Neurol 2005) 61

ТЕРАПИЯ ГА и АТРОФИЯ МОЗГА Исследование в США - данные 1 центра Объем мозга (%) 0. 5 P = 0. 0078 0 – 0. 6% – 1. 8% – 0. 5 – 1. 0 GA – 1. 5 – 2. 0 Изменение % за год лечения Глатирамера Ацетат Плацебо • Проспективное исследование, 27 пациентов с РРС: 14 ГА против 13 Плацебо • Изменение объема мозга в % за 2 года лечения, оцененное автоматически (толщина срезов 3 мм) 62 Ge et al. , Neurology 2000

ТЕРАПИЯ ГА и АТРОФИЯ МОЗГА Открытое продолжение исследования в США • 135 пациентов с РРС • Одновременное проведение МРТ • Средняя длительность лечения: 1476 дней (Плацебо-ГА) 2433 дней (ГА) • Оценка объема СМЖ (автоматизированная) • Бóльший абсолютный (231 против 216 мл) и нормализованный (17. 4% против 15. 7%, p=0. 04) объем СМЖ у пациентов из группы Плацебо-ГА, чем из группы ГА Wolinsky et al. , Mult Scler 63 2001

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Начальные характеристики/Когорта атрофии Плацебо Количество пациентов Пол Возраст Кол-во обострений за 2 года Балл EDSS Кол-во Gd+ очагов Объем Gd+ очагов (мл) Объем T 2+ очагов (мл) Объем T 1– очагов (мл) ГА 114 83/31 34. 0 7. 6 2. 4 1. 4 2. 4 1. 2 4. 5 7. 2 0. 7 2. 3 20. 8 19. 0 4. 1 5. 0 113 87/26 34. 4 7. 4 2. 7 1. 7 2. 3 1. 1 4. 1 4. 7 0. 5 0. 7 18. 9 15. 5 3. 3 3. 9 64 Rovaris et al. , Brain 2001

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Измерение объема мозга • Полуавтоматическая техника обработки данных • Семь соседних срезов кпереди от velum interpositum • Один оператор, ослепленный в отношении времени исследования и данных пациента (ср. COV: 1, 5%) 65 Rovaris et al. , Brain 2001

АТРОФИЯ МОЗГА при РС Абсолютные региональные и общие показатели • 50 пациентов с РРС • 5 здоровых контролей • Длительность наблюдения: 18 -21 месяцев Сегментация паренхимы мозга • • • Техника «роста семян» Основана на пороге индекса схожести (SI) полуавтоматическая Интерактивное изменение порога индекса схожести (SI) Создание областей интереса (ROI) ткани мозга 66 Объем = пиксели ROI * размер воксела Rovaris et al. , J Neurol 2000

АТРОФИЯ МОЗГА при РС Изменение Объема 7 Срезов Абсолютные региональные и общие показатели R = 0. 80 Изменение Общего Объема Мозга 67 Rovaris et al. , J Neurol 2000

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Изменение Объема (%) Изменение объема мозга 0 Mес 9 -Mес 0 -0. 5 -1 -1. 5 Mес 18 -Mес 9 -0. 4 -0. 8 -0. 7 Изначально ГА Изначально Плацебо Mес 18 -Mес 0 -0. 6 -1. 2 -1. 4 68 Rovaris et al. , Brain 2001

ТЕРАПИЯ ГА и АТРОФИЯ МОЗГА Структурная Оценка Изображений Нормализованной Атрофии (SIENA) Программное обеспечение SIENA обеспечивает точное, полностью автоматическое измерение атрофии m. Продольное, Поперечное & Региональное исследование m. Точное и полностью автоматическое m. Измеряет атрофию и изменение объема мозга m. Одобрено для различной толщины среза m. Одобрено для различных последовательностей МРТ m. Поправка на сдвиги геометрии сканнера m. Точность 0, 2% объема мозга 69

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Начальные характеристики/Когорта SIENA Плацебо Количество пациентов Пол Возраст Кол-во обострений за 2 года Балл EDSS Кол-во Gd+ очагов Объем Gd+ очагов (мл) Объем T 2+ очагов (мл) Объем T 1– очагов (мл) ГА 97 68/29 33. 7 7. 5 2. 5 1. 4 2. 4 1. 2 4. 8 7. 7 0. 8 2. 5 20. 8 19. 7 4. 1 5. 2 97 77/20 34. 8 7. 5 2. 5 1. 6 2. 2 1. 1 3. 8 4. 4 0. 5 0. 7 19. 1 15. 9 3. 4 4. 1 70 Sormani et al. , Neurology 2004

ТЕРАПИЯ ГА и АТРОФИЯ МОЗГА Изменение объема мозга [%] Европейско-Канадское исследование Старый анализ ГА Плацебо-ГА 71 Sormani et al. , Neurology 2004

ТЕРАПИЯ ГА и АТРОФИЯ МОЗГА Европейско-Канадское исследование – Анализ SIENA ГА Плацебо-ГА p = 0. 015 72 Sormani et al. , Neurology 2004

ТЕРАПИЯ ГА и АТРОФИЯ МОЗГА Дисперсия M 9 -M 0 группа плацебо Анализ составляющих дисперсии Межсубъектная изменчивость Ошибка измерения Общая дисперсия Старый анализ 73 Sormani et al. , Neurology 2004

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Изменение объема мозга [%] Длительное Наблюдение – изменения объема мозга LTFU – Длительное Наблюдение 74 Rovaris et al. , Mult Scler 2007

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Длительное Наблюдение (LTFU) – Соотношение Клиника/МРТ Не было обнаружено достоверной связи: • LTFU EDSS или Объема Мозга и % изменения объема T 2 очагов • LTFU EDSS или Объема Мозга и % изменения объема T 1 очагов • LTFU EDSS и парциальным объемом мозга в начале исследования 75 Rovaris et al. , Mult Scler 2007

ЕВРОПЕЙСКО-КАНАДСКОЕ МРТ-ИССЛЕДОВАНИЕ Одномерные корреляции – Изменение Парциального Объема Мозга (PVBC) LTFU-M 18 M 0 EDSS M 0 Gd LV M 0 T 2 LV* * p<0. 01 in OPL patients only M 0 T 1 LV* PBVC M 9 -M 0 PBVC M 18 -M 9 PBVC M 18 -M 0 Плацебо-ГА ГА 76 Rovaris et al. , Mult Scler 2007

Стабильные пациенты Пациенты с прогрессированием Месяцы после Кампат-1 Н % пациентов без стойкого нарастания EDSS на 1 балл Объем Gd+ очагов (см 3) АТРОФИЯ МОЗГА в КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ при РС Кампат-1 H при ВПРС Месяцы после Кампат-1 Н Объем мозга (мл) Стабильные пациенты Пациенты с прогрессированием Месяцы после Кампат-1 Н 77 Coles et al. , Ann Neurol 2000

Плацебо Кладрибин 0. 7 mg/kg Кладрибин 2. 1 mg/kg 4 3 2 Месяц 12 Исходный (Rice et al. , Neurology 2000; Filippi et al. , Neurology 2000) p<0. 001 p=0. 046 144 143 116 145 110 145 1 0 Год 1 Год 2 Всего (Comi et al. , Lancet 2001) Количество Т 2 очагов Исходный Объем мозга [мл] Объем Т 1 очагов [мл] АТРОФИЯ МОЗГА в КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ при РС Плацебо -1. 00 IFN -1 a Месяц 12 Среднее изменение объема мозга (M 24 -Исходный) -1. 20 -1. 18 -1. 40 -1. 60 -1. 80 -1. 68 p = 0. 003 78

АТРОФИЯ МОЗГА в КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ при РС Трансплантация Стволовых Клеток Количество Gd+ очагов Атрофия мозга Исходная M 12 Before M 12 M 24 After Mancardi et al. , Neurology 2001 Inglese et al. , JNNP 79 2004

ОЦЕНКА ВОСПАЛЕНИЯ и НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ на МРТ Примерная разница фракции паренхимы мозга через 14 лет Длительное сосуществование SRCC: -0. 53 p = 0. 004 Ремиттирующий РС Вторично-Прогрессирующий РС Клинически вероятный РС Изменение объема Т 2 -очагов за 5 лет (мл) 80 Chard et al. , JNNP 2003

ОЦЕНКА ВОСПАЛЕНИЯ и НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ на МРТ % ежегодного изменения объема мозга Роль генетических факторов 81 Enzinger et al. , Ann Neurol 2004

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Протонно-взвешенная-МР-спектроскопия и клинические исследования при РС Иммуногистохимическая окраска на NAA Больной РС NAA NAA Очаг РС 4. 10 ppm 0. 78 4. 10 12 НВБВ Cho Cr 15 ppm 0. 78 4. 10 p < 0. 001 Coyle et al. , 1989 Здоровый контроль NAA – N-ацетил-аспартат, КИС – клинически изолированный синдром, НВБВ – нормально выглядящее белое вещество Контроли (16) КИС (31) 9 Cr ppm Arnold et al. , Ann Neurol 1992 0. 78 6 NAA во всем мозге [ммоль] 82 Filippi et al. , Brain 2003

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Протонно-взвешенная-МР-спектроскопия и клинические исследования при РС 1 -воксельная МРС: • IFN beta (1 a или 1 b) – Ремиттирующий РС: снижение NAA/Cr через 12 месяцев (Parry et al, J Neurol 2003) • IFN beta-1 b (875 мкг) - Ремиттирующий РС: нет значительного влияния на абс. концентрации метаболитов (Schubert et al. , MAGMA 2002) • Глатирамера Ацетат – Ремиттирующий РС: значительное увеличение NAA/Cr в интересующем объеме (VOI) и НВБВ через 12 мес. (Khan et al. , ECTRIMS 2003) МР-спектроскопия: • IFN beta-1 b (875 мкг) - Ремиттирующий РС: значительное увеличение NAA/Cr через 12 мес. (Narayanan et al. , J Neurol 2001) 83

МР-СПЕКТРОСКОПИЯ И ЛЕЧЕНИЕ ГЛАТИРАМЕРА АЦЕТАТОМ Пилотное исследование (США) Группа лечения (n = 18) Контрольная группа (n = 4) Возраст 43. 5 43. 0 Пол (Ж/М) 13/5 2/2 Средняя длительность8. 25 РС (годы) 6. 0 Средний балл EDSS 2. 75 2. 77 МРТ и МРТ проводились в исходной точке, затем ежегодно 84 Khan et al. , Mult Scler 2005

Изменение среднего соотношения NAA/Cr Через 12 и 24 месяца (Общее–VOI) 2. 3 NAA/Cr 2. 2 На лечении* Treated* +10. 7% 2. 1 2 1. 9 -8. 6% Untreated 1. 8 Месяц 0 Месяц 12 Месяц 24 P < 0. 05 от исходной точки и группы без лечения VOI – интересующий объем 85 Khan et al. , Mult Scler 2005

Изменение среднего соотношения NAA/Cr Через 12 и 24 месяца (НВБВ–VOI) 2. 3 Treated NAA/Cr 2. 2 +7. 1% 2. 1 2 -8. 9% 1. 9 Без лечения 1. 8 Мес 0 Мес 12 Мес 24 P < 0. 05 от исходной точки и группы без лечения 86 Khan et al. , Mult Scler 2005

Изменение средних МРТ, МРС и клинических показателей через 2 года проспективного наблюдения NAA/Cr (VOI) NAA/Cr (НВБВ) Кол-во T 1 очагов ( «Черные дыры» ) Кол-во CEL Частота обострений EDSS На лечении + 10. 7% + 7. 1% Без лечения - 41. 4% + 100% - 71. 4% - 50% - 0. 35 + from 0 to 3 No change + 0. 25 - 8. 6% - 8. 9% P < 0. 05 от исходной точки и группы без лечения 87 Khan et al. , Mult Scler 2005

ПАЦИЕНТЫ НА ЛЕЧЕНИИ Среднее изменение NAA/Cr за 4 года EDSS: N 2. 72 2. 55 2. 42 2. 16 2. 10 18 18 18 15 15 Khan et al. 22 nd ECTRIMS Congress, 2006, Madrid. Mult Scler 12 (Suppl 1): S 39. 88

ПАЦИЕНТЫ ПЕРВИЧНО БЕЗ ЛЕЧЕНИЯ Среднее изменение NAA/Cr за 4 года RX RX EDSS: 2 2 5. 5 Khan et al. Mult Scler 12 (Suppl 1): S 39. 3 2. 5 6 RX 1. 5 3 6 1. 5 1 5. 5 89

ПАЦИЕНТЫ БЕЗ ЛЕЧЕНИЯ Среднее изменение NAA/Cr за 4 года EDSS: 1. 5 3 3 90 Khan et al. Mult Scler 12 (Suppl 1): S 39.

MAGNETIZATION TRANSFER MRI (МТ МРТ) Патологические корреляции MTR = 40 -50% MTR = 37% MTR = 21% MTR = 0% MTR – коэффициент передачи намагничивания MTR значительно выше в очагах ремиелинизации, чем в очагах демиелинизации Индекс MTR-глиоз: r = 0. 13 (p = 0. 37) 91 Schmierer et al. , Ann Neurol 2004

80 T 2 TLV at baseline Indipendent variable 60 Average WBT MTR % change ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Прогностическая ценность MT MРТ – 5 лет. 10 Odds Ratio (95% CI). 05 p value Disease duration 1. 08 (0. 99 -1. 18) 0. 08 MS clinical phenotype 4. 79 (1. 51 -15. 19) 0. 008 (SPMS vs. CIS+RRMS) Baseline T 2 TLV 1. 05 (1. 01 -1. 09) 0. 03 Baseline T 1 TLV 1. 10 (0. 98 -1. 23) 0. 12 Stable Worsened Average WBT MTR % change 0. 85 (0. 75 -0. 97) 0. 01 Average WBT MTR % change Average lesion MTR % change: OR 0. 86, 95% CI 0. 76 -0. 98; p=0. 02. 0. 93 (0. 85 -1. 00) 0. 06 40 20 0 0. 00 -. 05 -. 10 -. 15 -. 20 Baseline T 2 TLV: OR 1. 04, 95% CI 1. 00 -1. 09; p=0. 04. 92 Nagelkerke R 2: 0. 23 Rovaris et al. , Brain 2003

Высота пика MTR в СВ Изменение MTR в очаге (%) ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Прогностическая ценность MT MРТ – 8 лет Без ухудшения Высота пика MTR в СВ: OR 0. 97, 95% CI 0. 94 -0. 99; p=0. 029 Среднее изменение MTR (%): OR 0. 88, 95% CI 0. 80 -0. 98; p=0. 016 Nagelkerke R 2: 0. 28 - DA 66% 93 Agosta et al. , Brain 2006

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ MT MРТ в исследованиях ГА В/в Ig при ВПРС -5. 15 -4. 98 Inglese et al. , Neurology 2003 высота пика MTR НВТМ Год 3 -3. 34 Год 2 -4. 75 Год 1 Плацебо IFN -1 b 0. 04 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 Плацебо 1. 43 % изменения MTR БВ от исходного IFN -1 b при ВПРС В/в Ig 84 82 80 78 76 74 72 70 68 66 64 Исходное Мес 12 Мес 24 94 БВ – белое вещество; НВТМ – нормально выглядящая ткань мозга

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Количество усредненных вокселов MT MРТ в исследованиях ГА 5 пациентов с РРС – Лечение ГА в течение 1 года Средний MTR мозга: +1. 3% от исходного 95 Richert et al. , ECTRIMS 2003

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ MT-MРТ шейного отдела 43 спинного мозга 44. 8 44. 4 EDSS < 4. 0 44. 0 EDSS > 4. 0 Стаднартихованное количество пикселей 43. 2 70 60 50 40 30 20 10 0 Средний MTR Rovaris et al. , Brain 2001 0 Filippi et al. , Neurology 2000 39 r = 0. 17 p = 0. 13 37 37 42 47 52 MTR головного мозга Контроли ВПРС ППРС 10 20 30 40 50 60 70 80 MTR [%] 41 35 Стаднартихованное количество пикселей 43. 6 MTR ш/о спинного мозга Rovaris et al. , JNNP 2000 70 60 50 40 30 20 10 0 Контроли Оптикомиелит Девика РС Filippi et al. , Neurology 2001 0 10 20 30 40 MTR [%] 50 60 96 70

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Расстояние диффузии Диффузионная МРТ ADC Свободная диффузия Ограниченная диффузия Кв. корень из времени диффузии Свободная и ограниченная диффузия yy ADCxx ADCzz Анизотропия диффузии 97 Mottershead et al. , J Neurol 2003

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Прогностическая ценность Диффузионной МРТ при ППРС Средняя Диффузность Серого Вещества [mm 2/s x 10 -3] 1. 300 Исходный балл EDSS 8. 0 7. 0 1. 200 6. 0 1. 100 5. 0 4. 0 1. 000 3. 0 0. 900 2. 0 Без ухудшения С ухудшением Независимые предикторы клинического ухудшения через 5 лет: Исходный балл EDSS (OR: 0. 48, 95% CI: 0. 26 -0. 91, p=0. 03) Средняя Диффузность СВ (OR: 1. 21, 95% CI: 1. 06 -1. 38, p=0. 005) 98 Nagelkerke R 2: 0. 44 – DA 81% Rovaris et al. , Brain 2006

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ на МРТ Объем очагов и нейродегенерация – Наблюдение через 13 лет Очаги на МРТ и их возраст Т 2 очаги (объем) Исходный Изменение через 2 года Т 1 очаги (объем, n=24) Исходный Изменение через 2 года Количество Gd+ очагов Исходное Изменение через 2 года Возраст (годы) Молодые пациенты Старшие пациенты 99 BPF – фракция паренхимы мозга; NABT MTR – MTR Нормально Выглядящего Белого Вещества Rudick et al. , Ann Neurol 2006

НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ при РС Выводы из исследований Глатирамера Ацетата • МРТ- критерии воспаления – эффективные суррогатные конечные точки в исследованиях при РС, но не могут быть использованы как единственный критерий эффективности лечения • МРТ- критерии «слабовыраженного» воспаления при РС или нейродегенерации могут дать дополнительную информацию о механизме действия препарата и перспективах для пациента • ГА эффективен в отношении снижения активности РС на МРТ и накопления объема поражения. Этот эффект, видимо, не зависит от степени нарушения проницаемости ГЭБ. • ГА, вероятно, оказывает благотворное действие на события, ведущие к необратимому повреждению тканей после 100 появления очагов воспаления при РС.