Роль наследственных факторов в патологии человека Классификация

Роль наследственных факторов в патологии человека

Классификация болезней человека в зависимости от вклада в их развитие генома и действия факторов внешней среды С генетической точки зрения все болезни (> 30 тыс. - по МКБ) в зависимости от роли наследственных (G – genome - геном) и средовых факторов (Е – environment – среда) в их развитии можно подразделить на 3 группы. 1. Болезни, в происхождении которых наследственность не играет роли. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических и восстановительных процессов (скорость регенерации, выздоровления, компенсации функций). Это немногочисленная группа болезней, возникающих под действием факторов внешней среды (т. е. имеющих чисто экзогенное происхождение), например, посттравматическая болезнь, ожоговая болезнь, инфекционные болезни.

Классификация болезней человека в зависимости от вклада в их развитие генома и действия факторов внешней среды (продолжение) 2. Наследственные болезни (≈ 6, 5 тыс. ) – их развитие зависит только от состояния генома (фенотипическое проявление патологического действия мутации, как этиологического фактора практически не зависит от среды; она может только изменять выраженность симптомов и тяжесть течения болезни). Это генные и хромосомные наследственные болезни фенилкетонурия, муковисцедоз, болезнь Дауна и др. ). (гемофилия, 3. Болезни с наследственной предрасположенностью - болезни, развитие которых обусловлено нарушениями в генетическом аппарате, но для их проявления необходимо дополнительное действие соответствующего фактора внешней среды. Это наиболее многочисленная группа, включающая ≈ 90% всех неинфекционных заболеваний (например, подагра, СД). Значимость - к этой группе относятся болезни, являющиеся основной причиной смертности и инвалидизации населения (атеросклероз, ГБ, опухоли, язвенная болезнь и др. ).

Определение НБ Наследственные болезни это заболевания человека, возникновение и развитие которых обусловлено дефектами в его геноме, приводящими к патологическому признаку. -

Частота встречаемости НБ Прогресс в развитии медицины привел к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии. К настоящему времени описано свыше 6500 наследственных болезней. Причины увеличения частоты наследственных заболеваний: 1. Резко снизилась (в 10 -12 раз) детская смертность, что ведет к выявлению мутантов (лиц с наследственной патологией) в более позднем возрасте. 2. Резко увеличилась продолжительность жизни больных людей (например, раньше при СД женщины умирали, а сейчас живут и рожают детей, больных диабетом. Около 5 -5, 5% детей рождаются с наследственной патологией. Половина спонтанных абортов обусловлена генетическими причинами. Наследственная патология может затрагивать разные органы и системы. Значительная часть протекает тяжело, поэтому от 25 до 40% педиатрических коек заняты больными с наследственной патологией.

Виды НБ НБ подразделяют на: 1. моногенные, 2. хромосомные, 3. НБ с нетрадиционным типом наследования – установлены недавно, не > 15 -20 лет назад: • НБ, возникающие в результате патологии митохондриальной, а не ядерной ДНК, • болезни, развивающиеся на основе однородительской дисомии, • НБ, в основе которых лежит геномный импритинг.

Митохондриальная наследственность Описаны мутации различных генов митохондрий. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток (овоцитов) в каждой из них - 25000 митохондрий, содержащих кольцевую хромосому (в ней 16569 пар оснований), лишенную гистонов. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток. Для митохондриальной наследственности характерны следующие признаки: • болеют дети обоего пола, но • болезнь передается только от матери - через материнские гаметы, • больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям. Генные мутации в мт. ДНК лежат в основе некоторых редких болезней: - наследственная атрофия зрительных нервов (синдром Лебера), - митохондриальная энцефаломиопатия, - СД с митохондриальным наследованием, - прогрессирующие офтальмоплегии, - доброкачественная опухол (онкоцитома). Частота таких болезней в разных популяциях различается.

Однородительская дисомия При однородительской дисомии обе гомологичные хромосомы происходят от одного родителя (т. е. хромосома другого родителя не наследуется). Такое наследование встречается довольно часто – 1 на каждые 3 тыс гамет. Возможный механизм дисомии - элиминация лишней хромосомы у плода с трисомией на ранних стадиях эмбриогенеза. Болезнь проявляется в том случае, если элиминируется лишняя хромосома, происходящая из нормальной гаметы. Примеры 1. Однородительская дисомия была описана при муковисцидозе, когда оба мутантных аллеля наследовались от одного родителя. В таких случаях дисомия имитирует аутосомно-рецессивное наследование. 2. У 20 -30% больных с синдромом Прадера-Вилли, имеющих по данным цитогенетического исследования нормальный кариотип, с помощью молекулярно-биологических методов обнаруживается дисомия материнской 15 -й хромосомы. Отцовская 15 -я хромосома у таких больных отсутствует. Предполагают, что однородительская дисомия является причиной внутриутробной задержки развития, умственной отсталости и микроцефалии. Эти предположения пока не подтверждены молекулярнобиологическими исследованиями.

Геномный импринтинг Импринтинг - это детерминация экспрессии аллелей происхождением, то есть из генома отца или из генома матери. их Обусловлен стойкой репрессией какого-то гена. При этом его выключение происходит, как правило, путем метилирования (удаление метильной группы). Вследствие репрессии аллели из генома одного из родителей в фенотипе ребенка экспрессируется другая аллель. Процесс импринтинга начинается во время формирования гамет (стадия гаметогенеза). Импринтинг наблюдается у многих больных с хромосомными делециями: - при синдроме Прадера-Вилли всегда обнаруживается делеция отцовской 15 -й хромосомы 15 q 11 -13, - делеция этого же района материнской 15 -й хромосомы обусловливает развитие синдрома Эйнджелмена (комплекс врожденных психических расстройств).

Этиология НБ Причиной наследственных заболеваний являются мутации - скачкообразное нарушение структуры ДНК, приводящие к появлению патологического признака. болезни, обусловленные гаметическими мутациями (мутации в половых клетках (гаметах). НБ – Наследственная или гаметическая мутация характеризует гены всех клеток организма. Такие мутации называют гаметическими, так как они содержатся в репродуктивных клетках организма. Наследственные мутации воспроизводятся при каждом делении клеток организма. Такие мутации могут: - наследоваться от родителей или - возникать как новые (de novo).

Виды мутаций I. По уровню ("масштабу") изменения генетического материала (генотипическая классификация): • генные (син. : точковые) мутации - любые изменения молекулярной структуры ДНК, которые приводят к развитию генных болезней. Эти мутации проявляются признаками нарушений метаболизма в организме (н-р, гемофилии, которые характеризуются дефектом факторов свертывающей системы крови, что проявляется повышенной кровоточивостью и кровоизлияниями в ткани): - доминантные, - рецессивные, - гаметические, - соматические, • хромосомные, • геномные.

Генные мутации - изменение структуры одного гена (т. е. изменения последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК), приводящее к появлению новых аллелей. Изменения могут касаться: 1. гена в целом, что выражается либо в: • утрате гена, или • увеличении числа копий гена (тиражирование); • ген может поменять местоположение (локус). 2. Внутригенные перестройки.

Понятие гена Ген - отрезок молекулы ДНК, кодирующего синтез одного белка (пептида). Ген - единица наследственного материала, ответственная за формирование какого-либо элементарного признака). Только эта макромолекула из довольно обширного спектра макромолекул, существующих в каждой клетке каждого живого организма, способна самовоспроизводиться, а значит, передавать в поколениях клеток или организмов содержащуюся в ней информацию. У высших организмов (эукариот) ген входит в состав хромосом. Совокупность всех генов организма составляет его генетическую конституцию - генотип. Совокупность проявившихся признаков, обусловленных генотипом, получила название фенотип.

Строение гена Элементарной морфологической единицей гена (ДНК) является нуклеотид, в состав которого входит: - дезоксирибоза, - остаток фосфорной кислоты, - азотистое основание (азотистые основания: пуриновые - аденин и гуанин, и пиримидиновые - тимин и цитозин). Две цепи нуклеотидов соединяются между собой через азотистые основания по принципу комплементарности: между аденином и тимином возникают две водородные связи, между гуанином и цитозином – три.

Строение гена (продолжение) Набор из 3 нуклеотидов (триплет) – кодон определяет место данной аминокислоты в синтезируемой под контролем гена полипептидной цепи. К. - единица генетического кода, с помощью которого в молекулах ДНК и РНК «записана» вся генетическая информация. Для многих аминокислот существует более одного К. (так называемая вырожденность кода). Три К. не кодируют аминокислот, а определяют место начала или обрыва синтеза полипептидной цепи.

Строение гена (продолжение) В генетическом аппарате различные участки: имеются функционально 1. Кодирующая часть гена – последовательность нуклеотидов, которая определяет аминокислотный состав белка. 2. Регуляторная часть: • промотор – зона инициации транскрипции (т. е. , начало считывания информации), • стоп-кодон - зона терминации транскрипции (т. е. , окончание считывания информации) (кодон, указывающий на терминацию синтеза полипептидной цепи), • энхансеры (усилители) и • сайленсеры (ослабители) транскрипции.

Большинство генов имеет прерывистую структуру: - последовательности нуклеотидов, кодирующие белок - экзоны, чередуются с - участками, не несущими информации - интроны. В ядре синтезируется про-м-РНК-копия всего гена. Далее здесь же в ядре все несмысловые участки вырезаются, а концы кодирующих последовательностей соединяются. Этот процесс назван сплайсингом. Реализуется сплайсинг с помощью специализированных ферментов, а также за счет аутокатализа, когда роль фермента (рибозима) выполняет сама про-м-РНК. В одном и том же гене сплайсинг может протекать разными способами (альтернативный сплайсинг), т. е. под контролем одного гена в принципе могут синтезироваться несколько полипептидов с различной аминокислотной последовательностью.

Важным этапом в реализации генетической программы является посттранскрипционная модификация м-РНК. К одному концу м-РНК присоединяется отрезок поли-А, состоящий из 50 -200 идениловых нуклеотидов. Другой конец м-РНК подвергается кэпированию, т. е. соединяется с химической группировкой, содержащей метилгуанозин. Нарушение этих процессов приводит к сокращению времени жизни м-РНК, к ее быстрому разрушению нуклеазами и, следовательно, невозможности трансляции генетической информации. Вышедшая из ядра м-РНК соединяется с цитоплазматическими белками с образованием нуклеопротеидных частиц – информосом. При патологии информосом нарушается регулируемое поступление м. РНК в белоксинтезирующую систему.

На 3 -конце гена уже в некодирующей части расположен сайт, обеспечивающий добавление 100 -200 остатков аденина к м. РНК для обеспечения ее стабильности. Для гена характерна так называемая открытая рамка считывания, т. е. наличие достаточно длинной последовательности триплетов, кодирующих аминокислоты, не перебиваемые стоп-кодонами или бессмысленными триплетами.

Внутригенные перестройки Выделяются мутации структурных и функциональных генов. Мутации структурных генов подразделяются на: 1) сдвиг рамки считывания: • инсерция - вставка, или • делеция - выпадение одной или нескольких пар нуклеотидов.

В зависимости от места вставки или выпадения изменяется меньшее или большее число кодонов. 2) Транзиция - замена одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримидиновое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла замена; 3) Трансверсия - замена пуриновых оснований на пиримидиновые или пиримидиновых - на пуриновые.

Внутригенные перестройки (продолжение) II. Мутации структурных генов приводят к: - мисценс-мутациям - замена одного азотистого основания на другое, или к - нонсенс-мутациям – (образование кодоновтерминаторов) образование бессмысленного кодона. III. ↑ числа кодонов (ответственных за синтез одной какой-то аминокислоты). При мутациях структурных генов синтезируются аномальные продукты (ферменты).

Хромосомные мутации В основе хромосомных мутаций лежат повреждения первичной структуры хромосом: • делеция - утрата части хромосомы (в результате ее разрыва; большинство делеций летальны в результате потери огромной части генетического материала; делеция короткого плеча 4 хромосомы - синдром Вольфа, 5 хромосомы - синдрома кошачьего крика сri du chat), • дупликация (удвоение участков хромосомы), • транслокация - перенос отдельного сегмента одной хромосомы в другую (при сбалансированной транслокации весь генетический материал сохраняется и остается фунционально способным, поэтому фенотипических проявлений нет; у таких людей могут формироваться аномальные гаметы), • инверсия (поворот на 1800 участка хромосомы), или • инсерция (вставка).

Геномные мутации являются наиболее частыми из всех классов мутаций. Г. м. - аномалии числа хромосом: I. Изменение количества хромосом 1 -й пары – анэуплоидия: а) увеличение - полисомия: • трисомия, • тетрасомия, • пентасомия; б) снижение количества: • моносомия - утрата 1 -й хромосомы из пары, • нулисомия - отсутствие хромосом какой-то пары. Могут присходить в: • аутосомах (болезнь Дауна, синдромы Эдвардса и Патау), или • половых хромосом (синдромы Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера, трисомии-Х).

Геномные мутации (продолжение) II. Изменение числа гаплоидных хромосомных наборов: (плоидности) • гаплоидия - уменьшение числа, • полиплоидия - увеличение числа (например триплоидия (3 гаплоидных набора вместо 2 -х) - 69 хромосом, вместо 46. Состояние не совместимо с жизнью. Случаев тетраплоидии у человека не бывает.

Виды мутаций (продолжение) II. По происхождению 1. Спонтанные (самопроизвольные) - происходят вне прямой связи с каким-либо фактором внешней среды, под влиянием естественных мутагенов экзо- или эндогенного происхождения (естественный радиационный фон; нормальные метаболиты, например, АФК; физиологические колебания гормонального фона; ошибки репликации. 2. Индуцированные - намеренно вызываются воздействием на организм (случайным или умышленным) факторов известной природы (внешней или внутренней среды ), заведомо превышающие по интенсивности допустимые пределы.

Особенности спонтанных мутаций 1. Могут возникать в течение всего репродуктивного периода. 2. Осуществляются с постоянной, но весьма небольшой частотой (например, б. Дауна – 1 на тыс. гамет; гемофилия – 1 на млн. ). 3. Одни мутации чаще возникают в материнских, другие – в отцовских гаметах. 4. Возникновение зависит от возраста родителей (например, с. Марфана – от возраста отца; вероятность б. Дауна у матерей, старше 36 лет возрастает в 20 раз).

Индуцированные мутации. Виды мутагенов Воздействия, вызывающие устойчивые изменения генетического аппарата клеток – мутагены. Виды мутагенов. I. 1. Экзогенные - имеются в окружающей среде. 2. Эндогенные - образуются в самом организме (некоторые гормоны, другие БАВ). II. 1. Истинные. 2. Косвенные - сами по себе не мутагены, но в организме превращаются в сильные мутагены (нитраты - нитриты).

Виды мутагенов (продолжение) III. 1. Физические: • ионизирующая радиация (н-р, α-, β-, γ-, рентгеновское, нейтронное). Характерно: - не имеют пороговой дозы (т. е. опасны в любой дозе), - чем выше доза, тем сильнее мутагенный эффект, - установлена доза, удваивающая число мутаций – для женщин – 1, 25; для мужчин – 0, 46 грея); • УФО, • ИФ-излучение, • чрезмерно высокая или низкая температура внешней среды.

Виды мутагенов (продолжение) 2. Биологические: • вирусы (краснухи, оспы), • антигены некоторых микробов. 3. Химические (самая многочисленная группа ≈ 25 тыс. различных веществ): • сильные окислители или восстановители (н-р, нитраты. нитриты, АФК) – наиболее генотоксичны, • пестициды (н-р, гербициды, фунгициды), • некоторые пищевые добавки (н-р, ароматические углеводороды), • продукты переработки нефти, • лекарственные препараты (н-р, цитостатики, ртутьсодержащие средства, иммунодепрессанты) и другие химические соединения.

Пути поступления химических мутагенов в организм 1. С воздухом: • выхлопные газы автомобилей, • конденсат сигаретного дыма, • промышленные выбросы. 2. С водой: • соли тяжелых металлов, • производные хлора, • формальдегиды и др.

Пути поступления химических мутагенов в организм (продолжение) 3. С пищей Пищевые добавки: • консерванты, • стабилизаторы, • усилители вкуса, • красители. Продукты растительного происхождения: • удобрения, • гербициды. Продукты животного происхождения: • антибиотики, • гормоны. • стимуляторы роста. Пищевые мутагены могут образовываться в процессе приготовления пищи, особенно – при копчении и жарке.

Частота НБ определяется факторами, вносящими, либо элиминирующими аномальные гены из популяции – н-р, мутационный процесс и миграция населения. Имеют значение также и факторы, смещающие равновесие генных частот. Родственные браки, н-р, приводят к гомозиготизации генотипов, сопровождаются вырождением и более частым проявлением наследственных заболеваний. Основные виды отбора, значимые для человека - это отбор против гетерозигот (н-р, резус - конфликт матери и плода) и отбор против гомозигот (серповидно-клеточная анемия и талассемия).

Не всякая мутация приводит к наследственной патологии. Существуют внутриклеточные защитно-приспособительные механизмы, устраняющие мутагенные гены: - специальные, внутриядерные ферменты удаляют измененный участок ДНК, - на другой спирали ДНК обеспечивают синтез нормального участка, идентичного удаленному, и - встраивают его в первую спираль ДНК. Лишь при недостаточной активности этих ферментных систем мутантный ген становится активным и может проявляться. Существуют и другие естественные наследственной патологии. механизмы предупреждения Наследственные заболевания возникают лишь при наличии совокупности неблагоприятных условий, которые тормозят защитные реакции организма.

Антимутаген - соединение, нейтрализующее мутаген или препятствующее действию мутагена, или препятствующее превращению косвенного мутагена в истинный мутаген. 1. Дисмутагены - предохраняют от действия мутагенов внешнего происхождения (сок капусты, редьки, яблок). 2. Антимутагены, подавляющие процесс образования истинного из косвенного (вит. Е, С; фенолы). 3. Антимутагены, повышающие активность ферментных систем, блокирующих мутагены. 4. Антимутагены, подавляющие активность свободных радикалов (вит. С, Е, соединения селена). Вит. С, Е, А, К - антимутагены универсальные.

МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Это наиболее значимая группа НБ. В настоящее время описано более 4500 вариантов. Частота моногенных болезней в популяциях составляет 2 -4%; среди новорожденных - 2: 1000 - 10: 1000. Колеблется у разных этнических групп в разных географических зонах. Подавляющее большинство встречается довольно редко, например, частота серповидно-клеточной анемии – 1: 6000; синдром нарушенного кишечного всасывания - 1: 3000. Наиболее распространенные: - галактоземия (1: 20000 - 1: 40000), - гистидинемия (связанная с недостаточностью гистидазы, расщепляющей аминокислоту гистидин) - 1: 17000, - фенилкетонурия (обусловленная отсутствием или недостаточ-ностью ферментов, участвующих в обмене аминокислоты фенилаланина) – 1: 12000 -15000; - цистинурия - 1: 14000; - муковисцидоз - 1: 2000 - 1: 5000, - адреногенитальный синдром - 1: 5000 - 1: 11000; - гемофилия - 1: 10000;

Определение моногенных болезней МГ болезни - это обширная, разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных конкретной мутацией одного конкретного гена.

оногенных болезн Проявление болезни зависит от свойств генов: 1) пенетрантность - частота проявления патологического признака, 2) плейотропия - влияние гена на многие другие признаки организма, 3) экспрессивность - интенсивность проявления признака может быть - усилена или ослаблена.

Общая характеристика моногенных болезней I. Наследуются в соответствии с законами классической генетики Менделя. II. Отмечается высокая вариабельность сроков возникновения (начала, манифестации болезни), например: - гемофилия – может проявиться сразу, - фенилкетонурия – 5 -6 мес. , - хорея Гентингтона – 40 -50 лет. Механизмы отсроченного по времени проявления (не сразу после рождения) МБ. 1. Ген, детерминирующий определенную патологию, находится в заторможенном (зарепрессированном) состоянии, а через некоторое время экспрессируется. 2. Нужно время, чтобы фактор среды достаточно подействовал на свойство, детерминируемое данным геном. 3. С возрастом изменяется активность процессов репарации.

аконы классической генетики Менделя Моногенные НБ называют менделирующими, потому что они наследуются согласно правилам, которые установил Грегор Мендель в 1865 г. Первое правило - правило доминирования. Суть: из двух копий каждого гена (называются аллелями и содержатся в каждой клетке), одна может подавлять или маскировать проявление второй копии - аллеля. Если аллели гена одинаковы, особь с таким генотипом называют гомозиготной, а если разные - гетерозиготной. Следовательно, доминантный аллель определяет характер признака, даже находясь в гетерозиготном состоянии, а рецессивный (маскированный) аллель определяет характер признака только тогда, когда он находится в гомозиготном состоянии. Соответственно все менделирующие НБ делятся на доминантные и рецессивные. Если у гетерозиготной особи проявляются оба аллеля, т. е. нет доминирования одного аллеля над другим, то такие аллели называют кодоминантными. Хорошо известным примером кодоминирования являются аллели А и В группы крови АВ 0. Улице IV группой крови проявляются антигены как А, так и В.

аконы классической генетики Менделя Второе правило Менделя - правило расщепления. В половые клетки родителей случайно попадает один из аллелей каждого гена, поэтому 50% гамет несет один аллель, а вторые 50% - другой. Если оба родителя гетерозиготны по какому-то гену, то в потомстве таких родителей будет наблюдаться расщепление и 3/4 потомков будут иметь доминантный признак и только 1/4 - рецессивный, что обусловлено случайным объединением гамет родителей, имеющих разные аллели гена. При этом расщепление по генотипу будет иным, а именно 1: 2: Соответственно, если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному гену, расщепление по наличию доминантного и рецессивного признаков будет 1: 1. Если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по доминантному гену, то фенотипически все потомство будет иметь только доминантный признак. Чтобы понять, как действует правило расщепления, лучше всего воспользоваться решеткой Пеннета.

аконы классической генетики Менделя Третье правило Менделя - правило независимого комбинирования Гены, определяющие различные признаки, наследуются независимо друг от друга. Это правило относится не к наследованию альтернативных состояний одного признака, а к двум и большему числу признаков. В потомстве от брака двойных гетерозигот наблюдается четыре фенотипа: доминантный по обоим признакам, доминантный либо по одному, либо по другому признаку, рецессивный либо по одному, либо по другому признаку, рецессивный по обоим признакам одновременно. Соотношения между этими фенотипами в том порядке, как они записаны выше, составляют 9: 3: 3: 1. Эти соотношения легко получить, перемножая вероятности соответствующих фенотипов при моногибридном расщеплении. Так, вероятность доминантного фенотипа для каждого признака в моногибридном скрещивании составляет 3/4. При их независимости друг от друга вероятность их совместного проявления будет равна 3/4 х 3/4 = 9/16. Соотношение генотипов при дигибридном скрещивании иное, чем соотношение фенотипов.

Этиология моногенных НБ Этиология – см. выше. Одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями, например, в гене муковисцидоза описано свыше 200 таких мутаций, в гене фенилкетонурии - 30. В некоторых случаях мутации в разных частях одного гена могут приводить к различным болезням (например, мутации RET-онкогена).

Патогенез моногенных болезней Функция гена – контроль за синтезом белков организма: - контроль за строением, - контроль за процессом синтеза. В зависимости от того, какие элементы контроля повреждаются, различают несколько варианты патогенеза.

Патогенез моногенных болезней (продолжение) I. Нарушение процесса транскрипции из-за мутации кодирующей части гена. Мисенс-мутация (при замене одного азотистого основания на другое) может приводить к изменению смысла кодона, что вызовет замену одной аминокислоты в полипептидной цепи на другую и образуется белок с новыми свойствами (н-р, вместо Нg. А образуется Hg. S, у которого глутаминовая кислота заменена на валин). При мутации со «сдвигом рамки считывания» (инсерция или делеция) может синтезироваться белок с резко измененной структурой и нарушенной функцией, или синтез белка вообще не осуществляется. При ↑ числа кодонов, в белке многократно повторяется одна аминокислота ( «эффект заикания» ), например, при дегенеративных нарушениях в ЦНС - это глутамат.

Патогенез моногенных болезней (продолжение) II. Мутации регуляторных участков гена. При повреждении области промотора, не происходит транскрипция и синтез белка прекращается. При патологии стоп-кодона, синтезируется полипептидная цепь большей длины, чем в норме. При повреждении энхансера или сайленсера → ↓ скорость синтеза белка.

Патогенез моногенных болезней (продолжение) III. Нарушение посттранскрипционной модификации м-РНК - процесса формирования так называемой «зрелой» матричной РНК. В норме в ходе транскрипции образуется молодая м-РНК, которая далее подвергается процессу сплайсинга, т. е. , под действием ферментов из нее вырезаются интроны (участки, не несущие информации о строении белка), а оставшиеся фрагменты - экзоны сшиваются между собой, и, как следствие – образуется более короткий транскрипт – «зрелая м-РНК» Нарушение этих процессов приводит к сокращению времени жизни м-РНК, к ее быстрому разрушению нуклеазами и, следовательно, невозможности трансляции генетической информации.

Патогенез моногенных болезней (продолжение) IV. Мутация генов, ответственных за процесс трансляции (процесс сборки белка из аминокислот). Происходит нарушение синтеза транспортных белков.

Патогенез моногенных болезней (продолжение) V. Патология генов, ответственных за формирование вторичной, третичной и четвертичной структуры белка (мутации структурного гена). Формирование структуры белка заключается в отщеплении неактивных пептидов, присоединении металлов, глюкозы, сворачивание молекулы и некоторых других процессов. При этом образуется достаточное количество белка с низкой функциональной активностью.

1. Нарушение "ген - структурный белок" - пороки развития. Большинство известных НБ обусловлено мутациями структурных генов → нарушение синтеза структурных белков → вероятная причина таких заболеваний, как остеодисплазии и остеогенез несовершенный. Патология структурных белков характерна для большинства Н. б. , наследуемых по АД типу. Возможность этиологической роли мутаций генов-регуляторов при некоторых заболеваниях до сих пор доказана лишь косвенно. 2. Нарушение "ген - транспортный белок" – функциональные болезни 3. Нарушение "ген - белок - фермент" – наследственные ферментопатии (наследственные нарушения обмена веществ), возникновение которых связано с мутацией генов, контролирующий синтез ферментов и обусловливающих их дефицит или дефект строения.

Типы наследования моногенных болезней Ген может локализоваться на: - аутосоме или на - половых хромосомах. От локализации гена зависит тип наследования: I. Аутосомный : • аутосомно-доминантный, • аутосомно-рецессивный, или II. Сцепленный с полом, через: • гомологические участки X- и Y- хромосом, • негомологичный участок Y-хромосомы (галандрическое наследование), • негомологичный участок Х-хромосомы.

Аутосомно-доминантный тип наследования Мутантный ген локализуется на одной из аутосом. Проявляет свое действие как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии (патологический признак проявляется даже в присутствии нормального аллеля). Заболевание наблюдается в каждом поколении, т. е. прослеживается в родословной по вертикали (кроме случаев новой мутации). У больного индивида всегда болен один из родителей (для их развития достаточно унаследовать мутантный аллель от одного родителя), кроме случаев новой мутации.

Аутосомно-доминантный тип наследования (продолжение) Для большинства болезней этого типа характерны такие патологические состояния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью человека и в большинстве случаев не влияют на его репродуктивные способности (например, различные аномалии кисти: полидактилия – многопалость, брахидактилия – короткопалость, синдактилия – сращение пальцев). Некоторые заболевания протекают тяжело (резко снижена приспособленность), что связано с “новыми мутациями”.

Миотоническая дистрофия, или болезнь Штейнерта – многосистемное заболевание у обоих полов. Заболевание сильно варьирует началом заболевания (от года до 50 -60 лет). Тип наследования - АД Популяционная частота – 1: 7500 -10000 Клинические признаки: - миотония, мышечная слабость, - катаракта, - аритмия сердца, - облысение со лба, Ребенок и взрослая пациентка с миотонической - умственная отсталость, дистрофией (птоз, анемичное лицо, рот треугольной формы, слабость лицевых мышц атрофия жевательных мышц) - мышечные судороги рук и лица, , - нарушение речи и глотания. - у мужчин ранний гопогонадизм, а у женцин ранняя аменорея и кисты яичников.

Синдром Крузона (черепно-лицевой дизостоз) Синдром Крузона – дефект гена каспазы, 10 q. Впервые описан в 1912 г. Тип наследования - АД Популяционная частота – неизвестна (по некоторым данным 1 : 35000 -50000) Клинические признаки: - выступающие глаза, экзофтальм, - гипертелоризм, - косоглазие, - короткая верхняя губа, гипоплазия верхней челюсти, - деформация черепа (раннее заращение швов черепа), - иногда расщелина языка и неба, - атрезия слухового прохода, глухота и умственная отсталость.

Ахондроплазия Тип наследования - АД Популяционная частота – 1 : 100000 Клинические признаки: - диспропорциональная карликовость (рост 120 -130 см) за счет укорочения конечностей, - большой череп, - укорочение основания черепа, - кисти широкие и короткие,

Витилиго Тип наследования - АД Популяционная частота – 1 : 100. Клинические признаки: - частичная депигментация кожи; - поражение обычно симметричное на руках, лице, шее. - больные очень чувствительны к УФ-лучам (получают солнечные ожоги), повышен риск рака кожи.

Гипертрихоз ( «люди-волки» ) Тип наследования – АД Популяционная частота - неизвестна. Клинические признаки: - чрезмерный рост волос на всех частях тела, кроме ладоней и подошв (со средних веков зарегистрировано только 50 случаев конгенитального гипертирхоза). Других отклонений в развиии нет. - локальный гипертрихоз может отмечаться при нарушении обмена веществ.

Аутосомно-рецессивный тип наследования Мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых лиц с двумя нормальными аллелями. Заболевание может повторяться через одно или несколько поколений, т. е. , прослеживается в родословной по горизонтали. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25% (25% детей будут здоровы фенотипически и генотипически). Родители обычно здоровы. Оба пола поражаются с одинаковой частотой (исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола).

Аутосомно-рецессивный тип наследования Известно более 1600 таких болезней. Чаще всего обусловлены дефектами ферментов (многие врожденные нарушения обмена веществ попадают в эту группу болезней), реже - дефектами структурных белков. Наиболее типичные формы заболеваний: - муковисцидоз, - фенилкетонурия (ФКУ), - галактоземия, - гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова), - талассемия, - серповидно-клеточная анемия, - альбинизм и др.

Тип наследования - АР Популяционная частота - неизвестна Клинические признаки: - женский псевдогермафродитизм, - повышенная секреция гормонов коры надпочечников; - гипертрофия клитора и гиперпигментация генитальной области, - внутренние половые органы сформированы правильно, - раннее половое созревание.

Тип наследования – АР Популяционная частота - неизвестна Клинические признаки: - водянка плода, - резкое укорочение конечностей, шеи и туловища, - большие размеры черепа. - укорочение ребер и отсутствие кальцификации тазовых костей и поясничных позвонков - выявляется рентгенологически.

Тип наследования - АР Популяционная частота - неизвестна Клинические признаки: - характерная форма черепа (возникает вследствие внутриутробного зарастания швов) и лица, - высокий лоб, - птоз, - клювовидный нос, - антимонголоидный разрез глаз (часто встречается в сочетании с другими аномалиями).

Впервые описан в 1928 г. Тип наследования - АР Популяционная частота - неизвестна Клинические признаки: - гипертелоризм, - эпикант, - низко посаженные уши, - нарушение прикуса, - антимонголоидный разрез глаз, - крипторхизм, - аномалии грудной клетки, - низкий рост, - пороки сердца, - умственная отсталость.

Заболевание протекает с поражением кожи, фоточувствительностью, злокачественными новообразованиями. Тип наследования - АР Популяционная частота - неизвестна Клинические признаки: - фотофобия, - повышенная чувствительность к УФЛ, - развитие рака и атрофии кожи, - гиперпигментация типа веснушек, - кератоз, - ангиомы, - рубцы роговицы и опухоли конъюнктивы и век, - дефекты зубов. У новорожденных только фотофобия. Кожные изменения появляются к 3 -4 годам. Продолжительность жизни - 20 лет

НАСЛЕДОВАНИЕ, СЦЕПЛЕННОЕ С ПОЛОМ (гоносомное) Мутантный ген расположен в одной из половых хромосом: - Х- или - У-хромосоме В подавляющем большинстве случаев обусловлены мутациями генов на X-хромосоме, поскольку Y-хромосома несет небольшое число генов.

Доминантный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования Закономерности передачи наследственных болезней. • Патологический (мутантный) ген, находится в Ххромосоме (всегда менее активен - рецессивен, чем нормальный ген). Действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом (XX, XY, ХО и др. ). Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин имеются 2 Х-хромосомы, а у мужчин - 1. Следовательно, женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготной, а мужчина - гомозиготным. • У больного пробанда обязательно болен один из родителей.

Доминантный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования (продолжение) Основные характеристики родословных. • Мужчины и женщины поражаются в одинаковой степени (но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин; в среднем женщины болеют легче, чем мужчины. Болезнь более вариабельна у гетерозиготных женщин). • Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей (риск - 50% у мальчиков и девочек). • Среди детей больного мужчины все сыновья здоровы (получают от отца Y-хромосому). , все дочери поражены (больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям).

Доминантный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования (продолжение) Известно более 300 генов, локализованных в Х хромосоме (Х-сцепленные), вызывающих НБ. Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с Xхромосомой: - Х-сцепленный ихтиоз, пигментная дистрофия сетчатки, синдром ломкой хромосомы X с умственной отсталостью, Х-сцепленная невральная амиотрофия и многие другие заболевания. Примеры (по Х-сцепленному доминантному типу наследуются): - витамин-D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия); - гипоплазия эмали зубов ( «бурые зубы» ). Если формы болезни тяжелые и летальные в гомозиготном состоянии (недержание пигмента, рото-лице-пальцевый синдром, фокальная кожная гипоплазия), то все мальчики погибают. Больными бывают только девочки.

Синдром Коффина-Лоури Впервые описан в 1966 г. Тип наследования - Х-сцепленный доминирующий. Популяционная частота – неизвестна (клиника у мужчин ярко выражена, у женщин чаще стертая) Клинические признаки: - антимонголоидный разрез глаз, луковицеобразный нос, открытый рот, полные губы, квадратный лоб, массивный подбородок - низкий рост, - конусовидные пальцы , - гипертелоризм, - килевидная грудная клетка, сколиоз, - умственная отсталость (IQ ниже 50).

Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования Мутировавший ген находится в Х-хромосоме и не проявляется в присутствии нормального аллеля. Нормальный аллель в составе 2 -й хромосомы есть только у девочек (практически всегда гетерозиготны, т. е. фенотипически нормальны), они не болеют, но 50% являются носительницами мутантного гена (кондукторы) и способны передавать его потомкам. У женщин-носительниц все дочери здоровы, причем половина дочерей – (гетерозиготные) носители патологического гена. Вероятность рождения больного мальчика у материносительницы составляет 50%.

Рецессивный, сцепленный с Ххромосомой тип наследования (продолжение) Болезни с Х-сцепленным рецессивным типом наследования встречаются редко. Известно ≈ 150 заболеваний. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся: - гемофилия, - дальтонизм, - некоторые формы генетически обусловленной недостаточности глюкозо-6 -фосфат-дегидрогеназы - мышечная дистрофия Дюшенна, - синдром Гунтера (мукополисахаридоз II типа), - синдром Леша-Найхана (гиперурикемия).

Тип наследования - Х- рецессивный Популяционная частота – 1 : 2500 (мальчиков) Клинические признаки: - под- и внутри кожные кровотечения, - кровоизлияния в крупные суставы, - подкожные и межмышечные гематомы, - гематурия, - сильное кровотечение при травмах. Причина: дефицит антигемофильного глобулина.

Подробно описан в 1970 г. Популяционная частота - неизвестна Тип наследования - Х-сцепленный рецессивный. Соотношение полов – М 1 : Ж 0 Клинические признаки: отставание в росте, гипертелоризм, круглое лицо, короткий нос с вывернутыми ноздрями, антимонголоидный разрез глаз, птоз, гипоплазия верхней челюсти, аномалии ушной раковины, брахидактилия и разболтанность суставов, перепонки у основания пальцев, щалевидная мошонка, крипторхизм (аномалия опущения яичек), фимоз, умеренная умственная отсталость.

Наследование, сцепленное с Y-хромосомой Y-хромосома содержит относительно небольшое число генов. К началу 2002 г. в ней картировано немногим более 35 генов (например, ген, детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, оволосение ушной раковины и некоторые др. ). Из них только 7 вызывают НБ (в том числе пигментный ретинит, несколько форм азооспермии, дисхондростеоз и гонадобластому, нарушение дифференцировки пола - на Yp 1 a локализуется ген SRY, кодирующий фактор развития яичка. Этот ген клонирован; он содержит 900 нуклеотидов. Мутации гена SRY изменяют генетический пол и нарушают формирование гонадного пола). Убедительно доказать, что признак наследуется сцепленно с Y-хромосомой, по родословным крайне трудно, так как его надо дифференцировать от АД наследования. Только большие семьи, в которых среди больных встречаются и девочки, и мальчики, но признак такой же, как у отца, есть только у мальчиков, позволяют заподозрить, что речь идет об Yсцепленном наследовании.

Наследование, сцепленное с Y-хромосомой Больные встречаются в каждом поколении. Болеют только мужчины. пораженный отец будет передавать заболевание только своим сыновьям, его дочери и их дети всегда здоровы. В отличие от Х-сцепленной патологии Признак передается всем мальчикам. Патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, наследоваться не могут, такие индивиды стерильны. Примеры: - «волосатость» ушей (волосы отрастают в пубертатный период), - сращенные фаланги 2 -го и 3 -го пальцев стопы, - ихтиоз.

Генокопии Г. - возникновение внешне сходных фенотипических признаков заболеваний под воздействием генов, расположенных в различных участках хромосомы или в различных хромосомах, т. е. заболевание предопределяется разными генами. Например, слепота может быть связана с генетическим поражением и сетчатки и хрусталика, которые контролируются различными генами. Существует несколько генокопий синдрома Дауна. СД – наследственная форма, связанная с мутацией гена, контролирующего синтез молекулы инсулина. Его генокопией является наследственный СД, обусловленный мутацией другого гена, ответственного за синтез рецепторов инсулина на клетках-мишенях.

Фенокопии - ненаследственное заболевание (изменение фенотипа организма), вызванное факторами окружающей среды и копирующее проявление какоголибо известного наследственного заболевания. Ф. - состояния, имеющие одинаковую клиническую картину, но обусловленные действием не наследственных, а средовых факторов. Ф. - изменения признаков организма под влиянием факторов внешней среды в период эмбрионального развития, по основным проявлениям, сходные с наследственной патологией. Пример: фенотипически СД, возникающий вследствие хронического панкреатита, проявляется также, как и наследственная форма (т. е. копирует ее).