РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И ГЕНЕТИЧЕСКОГО АППАРАТА В РАЗВИТИИ БОЛЕЗНИ ЛЕКТОР: Кандидат биологических наук, доцент кафедры патологической физиологии ЖАДАН Светлана Анатольевна
Медицинская генетика – - изучает роль наследственности и изменчивости в возникновении, развитии и исходах патологии человека, - рассматривает закономерности передачи от поколения к поколению наследственных болезней, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственных и ненаследственных заболеваний.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ o Известно более 4000 нозологических форм наследственных болезней; o 50% (1/2) спонтанных абортов происходит в результате хромосомных аномалий в кариотипе; o 30 % смертности обусловлено ВПР и наследственными болезнями с другими проявлениями; o 25 % всех больничных мест занято пациентами, страдающими болезнями с наследственной предрасположенностью; o 5 -5, 5 % детей ежегодно рождается с наследственной патологией.
КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ
В развитии любой болезни принимают участие, по меньшей мере, два фактора: 1. факторы окружающей среды; 2. факторы наследственности Удельный вес каждого из этих факторов в развитии болезни разный. С учетом роли наследственности и среды в развитии заболеваний выделяют четыре группы болезней
ВИДЫ БОЛЕЗНЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РОЛИ ФАКТОРОВ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И СРЕДЫ В ИХ ВОЗНИКНОВЕНИИ СОБСТВЕННО НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПРИЧИНА - МУТАЦИИ (ГЕННЫЕ, ХРОМОСОМНЫЕ ИЛИ ГЕНОМНЫЕ) УСЛОВИЯ - ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ НЕ ВЛИЯЮТ НА ВОЗНИКНОВЕНИЕ ЭТИХ БОЛЕЗНЕЙ; МОГУТ МОДИФИЦИРОВАТЬ ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ПРИМЕРЫ: ГЕННЫЕ И ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ: ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ, ГЕМОФИЛИЯ А, СИНДРОМ ДАУНА ПРИЧИНА - ГЕННЫЕ МУТАЦИИ УСЛОВИЯ - ДЕЙСТВИЕ НА ОРГАНИЗМ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ФАКТОРА ЭКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ ПРИМЕРЫ: ДИАБЕТ (СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ФАКТОР - ИЗБЫТОЧНОЕ УПОТРЕБЛЕНИЕ В ПИЩУ ГЛЮКОЗЫ) БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ ВЫЗЫВАЕМЫЕ ФАКТОРАМИ СРЕДЫ ПРИЧИНА - ФАКТОР ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ, КОМПЛЕКС ФАКТОРОВ; УСЛОВИЯ - ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ ИНДИВИДА ПРИМЕРЫ: ИБС, ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ, ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ПРИЧИНА - ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ И ВНУТРЕННЕЙ СРЕДЫ УСЛОВИЯ - ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ НЕ ВЛИЯЮТ НА ВОЗНИКНОВЕНИЕ БОЛЕЗНИ; (ОПРЕДЕЛЯЮТ ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ, ИСХОДЫ) ПРИМЕРЫ: БОЛЬШИНСТВО ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ, ТРАВМЫ и др.
• ВРОЖДЕННЫЕ БОЛЕЗНИ • НАСЛЕДСТВЕННЫЕ • НЕНАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
ВРОЖДЕННЫЕ БОЛЕЗНИ`` ЛЮБЫЕ БОЛЕЗНИ С КОТОРЫМИ РОЖДАЕТСЯ РЕБЕНОК r 5 fcct НАСЛЕДСТВЕННЫЕ - ЗАБОЛЕВАНИЕ, ОБУСЛОВЛЕННОЕ - - ИЗМЕНЕНИЕМ В ГЕНОТИПЕ; - ПЕРЕДАЕТСЯ ПО НАСЛЕДСТВУ; - ПРОЯВЛЯЕТСЯ В РАЗНОМ ВОЗРАСТЕ НЕНАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ, КОТОРОЕ СВЯЗАНО С ПРОЯВЛЕНИЕМ ПАТОЛОГИИ ВО ВНУТРИУТРОБНОМ ПЕРИОДЕ И НЕ СОПРОВОЖДАЕТСЯ ИЗМЕНЕНИЕМ В ГЕНЕТИЧЕСКОМ АППАРАТЕ
ФЕНОКОПИИ КЛИНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, СХОДНЫЙ ПО СВОИМ ПРОЯВЛЕНИЯМ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ, НО ИМЕЮЩИЙ НЕГЕНЕТИЧЕСКУЮ ПРИРОДУ ВОЗНИКНОВЕНИЯ Примеры: - «Волчья пасть» , «заячья губа» ; - Гипотиреоз; - Ранняя глухота; - Катаракта «Волчья пасть» (Синдром Патау) «Волчья пасть» (Фенокопия) ПРИЧИНЫ ФЕНОКОПИЙ: 1. КИСЛОРОДНОЕ ГОЛОДАНИЕ ПЛОДА 2. ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЧАЩЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ) ЖЕНЩИНЫ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ 3. ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ЦИТОТОКСИЧЕСКИМ - ДЕЙСТВИЕМ (ТАЛИДАМИД) 4. ЗАБОЛЕВАНИЯ У ЖЕНЩИН ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ И ДР.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
ПРИЧИНА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ - МУТАЦИИ – СТОЙКОЕ, СКАЧКООБРАЗНОЕ ИЗМЕНЕНИЕ В НАСЛЕДСТВЕННОМ АППАРАТЕ КЛЕТКИ, НЕ СВЯЗАННОЕ С ОБЫЧНОЙ РЕКОМБИНАЦИЕЙ ГЕНЕТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА
ВИДЫ МУТАЦИЙ ПО ПРИЧИНЕ «СПОНТАННЫЕ» ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПО ВИДУ КЛЕТОК СОМАТИЧЕСКИЕ ГАМЕТИЧЕСКИЕ МОЗАИЧНЫЕ ПО ЗНАЧЕНИЮ ПАТОГЕННЫЕ НЕЙТРАЛЬНЫЕ БЛАГОПРИЯТНЫЕ ПО ОБЪЕМУ ПОВРЕЖДЕННОГО МАТЕРИАЛА ГЕННЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ ГЕНОМНЫЕ
КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ ПАТОЛОГИИ
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ ГЕННЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕНЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СОМАТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ НЕСОВМЕСТИМОСТИ МАТЕРИ И ПЛОДА ПО БОЧКОВУ, 2006 г. )
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Генные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне мутациями Известно 6678 картированных менделирующих локусов человека Из них: 4458 генов с аутосомно-доминантным характером наследования, 1730 - с аутосомно-рецессивным, 412 - локализованы в Х-хромосоме, 19 - в Y-хромосоме и 59 - в митохондриальной ДНК. Для более чем 3000 картированных генов определена их функция
ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА НАСЛЕДОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОРГАНА ИЛИ СИСТЕМЫ НАИБОЛЕЕ ВОВЛЕЧЕННОЙ В ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕХАНИЗМА РАЗВИТИЯ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ БОЛЕЗНИ С ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ ДОМИНАНТНЫЕ, СЦЕПЛЕННЫЕ С ХРОМОСОМОЙ Х РЕЦЕССИВНЫЕ, СЦЕПЛЕННЫЕ С ХРОМОСОМОЙ Х СИСТЕМНЫЕ СКЕЛЕТНЫЕ ДИСПЛАЗИИ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГОЛЛАНДРИЧЕСКИЕ ГЛАЗНЫЕ БОЛЕЗНИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ КОМБИНИРОВАННЫЕ СОСТОЯНИЯ
ЭТИОЛОГИЯ ГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЕННЫЕ МУТАЦИИ - молекулярные изменения структуры ДНК ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕННЫХ МУТАЦИЙ ДЕЛЕЦИЯ СЕГМЕНТА ДНК ДУПЛИКАЦИЯ СЕГМЕНТА ДНК ИНВЕРСИЯ СЕГМЕНТА ДНК ИНСЕРЦИЯ СЕГМЕНТА ДНК ТРАНСВЕРСИЯ ОСНОВАНИЙ ТРАНЗИЦИЯ ОСНОВАНИЙ ДЕЛЕЦИИ – УТРАТА СЕГМЕНТА ДНК РАЗМЕРОМ ОТ ОДНОГО НУКЛЕОТИДА ДО ГЕНА; ДУПЛИКАЦИИ – УДВОЕНИЕ ИЛИ ПОВТОРНОЕ ДУБЛИРОВАНИЕ СЕГМЕНТА ДНК ОТ ОДНОГО НУКЛЕОТИДА ДО ЦЕЛЫХ ГЕНОВ ИНВЕРСИИ – ПОВОРОТ НА 180 СЕГМЕНТА ДНК РАЗМЕРАМИ ОТ ДВУХ НУКЛЕОТИДОВ ДО ФРАГМЕНТА, ВКЛЮЧАЮЩЕГО НЕСКОЛЬКО ГЕНОВ; ИНСЕРЦИИ – ВСТАВКА ФРАГМЕНТОВ ДНК РАЗМЕРОМ ОТ ОДНОГО НУКЛЕОТИДА ДО ЦЕЛОГО ГЕНА. ТРАНСВЕРСИИ – ЗАМЕНА ПУРИНОВОГО ОСНОВАНИЯ НА ПИРИМИДИНОВОЕ ИЛИ НАОБОРОТ В ОДНОМ ИЗ КОДОНОВ; ТРАНЗИЦИИ – ЗАМЕНА ОДНОГО ПУРИНОВОГО ОСНОВАНИЯ НА ДРУГОЕ ПУРИНОВОЕ ИЛИ ОДНОГО ПИРИМИДИНОВОГО НА ДРУГОЕ ПИРИМИДИНОВОЕ В СТРУКТУРЕ КОДОНА.
ПАТОГЕНЕЗ ГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ I. ДЕЙСТВИЕ МУТАЦИЙ • СИНТЕЗ АНОМАЛЬНОГО ПЕРВИЧНОГО ПРОДУКТА (серповидно-клеточная анемия) • ОТСУТСТВИЕ ВЫРАБОТКИ ПЕРВИЧНОГО ПРОДУКТА (фенилкетонурия) • ВЫРАБОТКА НЕДОСТАТОЧНОГО КОЛИЧЕСТВА НОРМАЛЬНОГО ПЕРВИЧНОГО ПРОДУКТА (гемофилия А) • ВЫРАБОТКА ИЗБЫТОЧНОГО КОЛИЧЕСТВА НОРМАЛЬНОГО ПЕРВИЧНОГО ПРОДУКТА НАРУШЕНИЕ СИСТЕМЫ РЕПАРАЦИИ ПОВРЕЖДЕННОЙ ДНК II. В ГЕНОТИПЕ ОРГАНИЗМА СУЩЕСТВУЕТ ГЕН С КОДОМ ПРОГРАММЫ СИНТЕЗА ФЕРМЕНТА – ЭНДОНУКЛЕАЗЫ, КОТОРЫЙ ОБЕСПЕЧИВАЕТ ВЫРЕЗАНИЕ ПОВРЕЖДЕННЫХ УЧАСТКОВ ДНК. АНОМАЛИЯ ЭТОГО ГЕНА СПОСОБСТВУЕТ ПРОЯВЛЕНИЮ ДЕЙСТВИЯ МУТАЦИИ И РАЗВИТИЮ БОЛЕЗНИ
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ НАРУШЕНИЕ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА Тип наследования: АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ Частота: 1: 6000 -1: 10000 ЭТИОЛОГИЯ - ДЕФИЦИТ ФЕРМЕНТА ФЕНИЛАЛАНИНГИДРОКСИЛАЗЫ ПАТОГЕНЕЗ – НАРУШЕНИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ФА В ТИРОЗИН КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ: - повышение возбудимости, тонуса мышц, - гиперрефлексия, тремор, - эпилептические припадки; - нарушения высшей нервной деятельности, - умственная отсталость, микроцефалия - характерен мышиный запах ДИАГНОСТИКА - выявление в моче ФПВК, в крови - высокое содержание фенилаланина
ГАЛАКТОЗЕМИЯ НАРУШЕНИЕ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА Тип наследования: АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ Частота: 1: 100 000 ЭТИОЛОГИЯ - НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ФЕРМЕНТА ГАЛАКТОЗО- 1 -ФОСФАТ-УРИДИЛТРАНСФЕРАЗЫ (ГФТ) ПАТОГЕНЕЗ – НАРУШЕНИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ТОКСИЧНОГО ГАЛАКТОЗО-1 -ФОСФАТА В УРИДИНДИФОСФО ГАЛАКТОЗУ; КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ: - желтуха новорожденных; - увеличение селезенки, цирроз печени; - рвота и понос; - повреждение почек; - постепенное развитие умственной отсталости; - катаракта ДИАГНОСТИКА - галактоза и белок в моче, снижение активности галактозо-1 -фосфат уридилтрансферазы в эритроцитах
АЛКАПТОНУРИЯ НАРУШЕНИЕ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА Тип наследования: АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ Частота: 1: 200 000 ЭТИОЛОГИЯ - ДЕФЕКТ ФЕРМЕНТА ОКСИДАЗЫ ГОМОГЕНТИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ ПАТОГЕНЕЗ - НАРУШЕНИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ГОМОГЕНТИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ В МАЛЕИЛАЦЕТОУКСУСНУЮ И НАКОПЛЕНИЕ ЕЕ В КРОВИ И ТКАНЯХ (хрящи, сухожилия, связки и др. ) КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ: - темные пятна в области ушей, носа и щек, на склерах; - позже развиваются тяжелые изменения в суставах ДИАГНОСТИКА – повышение в крови и моче уровня гомогентизиновой кислоты
ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ НАРУШЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА МЕТАЛЛОВ Тип наследования: АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ Частота: 2: 100 000 ЭТИОЛОГИЯ - дефицит белка церулоплазмина, обеспечивающего транспорт меди в организме ПАТОГЕНЕЗ – накопление меди в крови, тканях печени и мозга с последующей их дегенерацией КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ: - патология печени (желтуха, цирроз, печеночная кома); - поражения ЦНС (дрожание рук, клонические и тонические - судороги, гиперкинезы типа атетоза, насильственный плач, - смех, снижение интеллекта); - появление по периферии роговицы зеленовато-желтого или - зеленовато-коричневого пигмента (кольцо Кайзера-Флейшера ДИАГНОСТИКА – повышение концентрации меди в моче до 1000 мкг (при норме до 100 мкг),
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ -это большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся множественными ВПР В основе их развития лежат ГЕНОМНЫЕ или ХРОМОСОМНЫЕ мутации Эти мутации могут происходить либо: 1. в гамете одного из родителей – в этом случае все клетки будущего ребенка содержат аномальный хромосомный набор – развивается полная форма хромосомной болезни; 2. или в зиготе, сформированной гаметами с нормальным набором хромосом – развивается мозаичный организм, имеющий часть клеток с аномальным набором хромосом, а часть с нормальным
ЭТИОЛОГИЯ ХРОМОСОМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ (ОБУСЛОВЛЕНЫ ИЗМЕНЕНИЕМ ЧИСЛА ХРОМОСОМ В ГЕНОМЕ) ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ (ОБУСЛОВЛЕНЫ НАРУШЕНИЕМ СТРУКТУРЫ ХРОМОСОМ)
ЭТИОЛОГИЯ ХРОМОСОМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ ПОЛИСОМИЯ ПОЛИПЛОИДИИ (3 n, 4 n…) АНЕУПЛОИДИИ (2 n± 1) ТРИСОМИЯ МОНОСОМИЯ увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3 n, 4 n, и т. д. ) изменение числа хромосом в диплоидном наборе, не кратное гаплоидному (2 n+ 1, 2 n-1 )
ЭТИОЛОГИЯ ХРОМОСОМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ ВНУТРИХРОМОСОМНЫЕ МЕЖХРОМОСОМНЫЕ RING-ХРОМОСОМЫ (транслокации) ДЕЛЕЦИИ РЕЦИПРОКНЫЕ ИНВЕРСИИ НЕРЕЦИПРОКНЫЕ ДУПЛИКАЦИИ «ЦЕНТРИЧЕСКОЕ СЛИЯНИЕ» ИЗОХРОМОСОМЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЕМ ЧИСЛА ХРОМОСОМ В ГЕНОМЕ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СТРУКТУРЫ ХРОМОСОМ
КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ, СВЯЗАННЫХ С ИЗМЕНЕНИЕМ ЧИСЛА ХРОМОСОМ ПОЛИПЛОИДИИ – увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3 n, 4 n, и т. д. ) - триплоидии (69, ХХХ - ДЕВОЧКА) ЛЕТАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ - диандрии (69, ХУУ - МАЛЬЧИК) - тетраплоидии (92, ХХХХ) – ХРОМОСОМНАЯ БОЛЕЗНЬ АНЕУПЛОИДИИ -изменение числа Хр в диплоидном наборе, не кратное гаплоидному (2 n+ 1, 2 n-1 ) ПОЛИСОМИИ ТРИСОМИИ 48, ХХХХ СИНДРОМ ТЕТРАСОМИ Х 49, ХХХХХ СИНДРОМ ПЕНТАСОМИИ Х 47, ХХХ - СИНДРОМ ТРИСОМИИ Х, 47, ХУУ - ДИССОМИЯ ПО У-ХРОМОСОМЕ 47, ХХУ - КЛАЙНФЕЛЬТЕРА 48, ХХХY 49, ХХХХУ СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛЬТЕРА 48, ХХУУ 49, ХХХУУ ПОЛИСОМИИ ПО ОБЕИМ ПОЛОВЫМ ХРОМОСОМАМ 47, ХХ + 21 – ДАУНА (СОВМЕСТИМ С ЖИЗНЬЮ) 47, Х Х + 18 – ЭДВАРДС; НЕ СОВМЕСТИМЫ С 47, ХХ + 13 – ПАТАУ; ЖИЗНЬЮ + 9 ЕСЛИ НЕ МОЗАИКИ, + 8 ТО СМЕРТНОСТЬ ВЫСОКАЯ + 22 (ДОСТАТОЧНО РЕДКИЕ СИНДРОМЫ) МОНОСОМИИ 45, ХО – СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО- ТЕРНЕРА ЕДИНСТВЕННОЕ ЖИЗНЕСПОСОБНОЕ ЖИВОРОЖДЕНИЕ
ПАТОГЕНЕЗ ХРОМОСОМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕСМОТРЯ НА ХОРОШУЮ ИЗУЧЕННОСТЬ КЛИНИКИ И ЦИТОГЕНЕТИКИ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ, ИХ ПАТОГЕНЕЗ НЕЯСЕН ДАЖЕ В ОБЩИХ ЧЕРТАХ. ПО ПАТОГЕНЕЗУ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ МОЖНО СДЕЛАТЬ 2 ОБЩИХ ВЫВОДА: 1. МОЗАИЧНЫЕ ФОРМЫ ПРОТЕКАЮТ ЛЕГЧЕ, ЧТО ОБЪЯСНЯЕТСЯ ПРИСУТСТВИЕМ НОРМАЛЬНЫХ КЛЕТОК, ЧАСТИЧНО КОМПЕНСИРУЮЩИХ ГЕННЫЙ ДИСБАЛАНС АБЕРРАНТНЫХ ФОРМ. 2. АУТОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ПРОТЕКАЮТ ТЯЖЕЛЕЕ, ЧЕМ АНОМАЛИИ ПО ПОЛОВЫМ ХРОМОСОМАМ. ЭТО СВЯЗАНО С РАЗЛИЧНОЙ ГЕНОТИПИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ХРОМОСОМ: У-ХРОМОСОМА НЕСЕТ МАЛО ГЕНОВ, А ОДНА ИЗ Х-ХРОМОСОМ У ЖЕНЩИН НАХОДИТСЯ В НЕАКТИВНОМ СОСТОЯНИИ.
ПОЛИСОМИИ ПО ПОЛОВЫМ ХРОМОСОМАМ
СИНДРОМ ДИССОМИИ ПО У-ХРОМОСОМЕ ( «супермужчина» ) КАРИОТИП: 47, ХУУ ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ: 1: 1000 новорожденных мальчиков КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ: : - грубые черты лица, - выступающие надбровные дуги и переносица, - увеличенная нижняя челюсть, высокое небо, - большие ушные раковины, - деформация коленных и локтевых суставов. - интеллект или негрубо снижен, или в норме. - характерны эмоционально-волевые нарушения: склонность к агрессивным и даже криминальным поступкам.
СИНДРОМ ПОЛИСОМИИ Х ( «суперженщина» ) КАРИОТИПЫ: СИНДРОМ ТРИСОМИИ Х - кариотип: 47, ХХХ СИНДРОМ ТЕТРАСОМИИ Х – кариотип: 48, ХХХХ; СИНДРОМ ПЕНТАСОМИИ Х - кариотип: 49, ХХХХХ ЧАСТОТА : 1: 1000 новорожденных девочек КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ : - высокий рост, - телосложение по мужскому типу, - нарушения менструального цикла, - бесплодие, - преждевременный климакс, - снижение интеллекта различных степеней ( 2/3 больных), - нередки психические заболевания (шизофрения, - маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия).
СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛТЕРА КАРИОТИПЫ: 47, ХХУ; 48, ХХХУ; 49 ХХХХУ ЧАСТОТА: 1: 500 -700 новорожденных мальчиков КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ : - высокий рост, - непропорционально длинные конечности, - отложение жира по женскому типу, - евнухоидное телосложение, - скудное оволоснение лица, подмышечных впадин и лобка, - гинекомастия, гипогенитализм, бесплодие (в результате - нарушения сперматогенеза, снижения продукции - тестостерона и увеличения продукции женских половых - гормонов). Увеличение числа Х-хромосом (48, ХХХУ; 49 ХХХХУ) в кариотипе ведет к большей степени интеллектуального дефекта и более широкому спектру симптомов у пациента
МОНОСОМИИ ПО ПОЛОВЫМ ХРОМОСОМАМ
СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА - 45, ХО Кариотип: истинная моносомия - 45, ХО Частота – 1: 2000 -5000 Клинические проявления: Синдром проявляется в трех направлениях: 1) гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков 2) врожденные пороки развития (сердца и почек); 3) низкий рост (1 м 30 см – 1 м 50 см). Внешний вид больных имеет характерные симптомы: - короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий.
ТРИСОМИИ ПО АУТОСОМАМ
СИНДРОМ ДАУНА - 47, ХХ(ХУ), +21 Кариотипы: 47, ХХ(ХУ), +21 - простая трисомия 21 (96%) 46, ХУ, 14 -, t(21/14) - транслокации (3%) 46, ХХ/47 ХХ, +21 - мозаицизм (1%) Частота: 1 - 700– 800 новорожденных Клинические признаки: - умственная отсталость, - мышечная гипотония, - монголоидный разрез глазных щелей, эпикант, - крупный (обычно высунутый) язык, - деформированные ушные раковины, - «обезьянья» складка на ладони, - отведенный ( «хватательный» ) большой палец на стопе и др. - средняя продолжительность жизни - 25 лет
СИНДРОМ ПАТАУ - 47, ХХ(ХУ), +13 Кариотипы: 47, ХХ(ХУ), +13 -простая трисомия 13(85%) Частота: 1: 5000– 1: 7000 новорожденных Клинические признаки: - расщелины верхней губы и нёба; - двусторонняя полидактилия; - низкий скошенный лоб; - узкие глазные щели; - запавшее переносье; - деформированные ушные раковины; - пороки внутренних органов в разной комбинации: (дефекты перегородок сердца, незавершённый поворот кишечника, кисты почек). ЦНС поражается в 100% случаев Дети с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95% - до 1 года).
СИНДРОМ ЭДВАРДСА - 47, ХХ(ХУ), +18 Кариотип: простая трисомия 18 - 47, ХХ(ХУ), +18 Частота: 1: 5000 -7000. Клинические признаки: - множественные ВПР лицевой части черепа, сердца, - костной, выделительной системы и половых органов; - гипоплазия нижней челюсти и микростомия, - узкие и короткие глазные щели, - маленькие низко расположенные ушные раковины, - характерное сгибательное положение пальцев кисти, - аномально развитая стопа – стопа качалка (пятка - выступает, свод провисает), - глубокая степень олигофрении На первом году жизни погибают 90% больных, к 3 -летнему возрасту – более 95%. Причиной смерти являются пороки сердечно-сосудистой системы, кишечника или почек
ХРОМОСОМНЫЕ АБЕРРАЦИИ ЧАСТИЧНЫЕ АНЕУПЛОИДИИ
СИНДРОМ КОШАЧЬЕГО КРИКА - 46, ХХ(ХУ), 5 р- Кариотип: 46, ХХ(ХУ), 5 р. Частота: 1: 45 000 Клинические признаки: - специфический плач новорожденных – «кошачий крик» , - микроцефалия, лунообразное лицо - низко расположенные ушные раковины, - гипертелоризм, - мышечная гипотония. Все больные имеют тяжелую степень умственной отсталости. Большинство больных умирают в первые годы, около 10% достигают 10 -летнего возраста. Немногие доживают до 50 лет.
СИНДРОМ ВОЛЬФА-ХИРШХОРНА - 46, ХХ(ХУ), 4 р- Кариотип: 46, ХХ(ХУ), 4 р. Частота: 1: 100 000 Клинические признаки: - умеренно выраженная микроцефалия, - клювовидный нос, - деформированные ушные раковины, - гипотония мышц, - судорожные припадки - расщелины верхней губы и нёба, - маленький рот с опущенными уголками - гипоплазии и кисты почек; Большинство детей умирает на 1 -м году жизни. Максимальный известный возраст пациентов с синдромом Вольфа- Хиршхорна - 25 лет.
МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ Для изучения и диагностики наследственной патологии используют 3 основных подхода: 1. Генетико-эпидемиологический 2. Методы клинической диагностики 3. Экспериментальный (моделирования) метод
Экспе римен тальн ый Клиническая диагностика Генетикоэпидемиологический МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ БЛИЗНЕЦОВЫЙ ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА БИОЛОГИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЫЯВЛЯЕТ ПЕРЕДАЧУ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ В ПОКОЛЕНИЯХ ПРИ СОСТАВЛЕНИИ РОДОСЛОВНОЙ; ПОЗВОЛЯЕТ РАЗГРАНИЧИТЬ РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ И ФАКТОРОВ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОСТАВЛЕНИЕ РОДОСЛОВНЫХ СРЕДИ БОЛЬШОЙ ГРУПЫ НАСЕЛЕНИЯ (СТРАНА) МИКРОСКОПИЧЕСКОЕ ВЫЯВЛЕНИЕ НАРУШЕНИЙ В ХРОМОСОМНОМ НАБОРЕ УСТАНОВЛЕНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ НУКЛЕОТИДОВ, ВЫДЕЛЕНИЕ ГЕНОВ И ИХ ФРАГМЕНТОВ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВОЗМОЖНЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ДЕФЕКТОВ ЧЕЛОВЕКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЖИВОТНЫХ
ПРОФИЛАКТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЦЕЛЬ – ПРЕДОТВРАТИТЬ ИЛИ СНИЗИТЬ РИСК ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРВИЧНАЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ЗАЧАТИЯ БОЛЬНОГО РЕБЕНКА МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ВИТАМИНОПРОФИЛАКТИКА УЛУЧШЕНИЕ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕДИМПЛАНТАЦИОННАЯ ДИАГНОСТИКА ЭКОГЕНЕТИКА ВТОРИЧНАЯ ЭЛИМИНАЦИЯ ЭМБРИОНОВ ИЛИ ПЛОДОВ С ПАТОЛОГИЕЙ ТРЕТИЧНАЯ ВЫЯВЛЕНИЕ НА ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ И КОРРЕКЦИЯ ПРОЯВЛЕНИЙ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ СКРИНИНГ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ГИПОТИРЕОЗА, ПРОВЕДЕНИЕ СКРИНИНГА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ, БЕРЕМЕННЫХ С ПОМОЩЬЮ: МУКОВИСЦИДОЗА И ДР. 1. БИОХИМИЧЕСКИХ М МЕТОДОВ 2. УЗИ-ДИАГНОСТИКИ 3. ИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ - (БИОПСИЯ ВОРСИН - ХОРИОНА; АМНИОЦЕНТЕЗ) РАННЕЕ НАЗНАЧЕНИЕ КОРРИГИРУЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ
МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ СИМПТОМАТИЧЕСКИЙ УСТРАНЕНИЕ СИМПТОМОВ, УСУГУБЛЯЮЩИХ СОСТОЯНИЕ ПАЦИЕНТА ХИРУРГИЧЕСКИЙ 1. РЕКОНСТРУКТИВНАЯ ХИРУРГИЯ; 2. УДАЛЕНИЕ ПОРАЖЕННОГО ОРГАНА; 3. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ 1. ДИЕТОТЕРАПИЯ; 2. ВЫВЕДЕНИЕ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО СУБСТРАТА; 3. ЗАМЕСТИТЕЛЬАЯ ТЕРАПИЯ; 4. КОРРЕКЦИЯ НА УРОВНЕ ФЕРМЕНТОВ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕНОТЕРАПИЯ (ВНЕСЕНИЕ В КЛЕТОЧНЫЙ ГЕНОМ ПОРАЖЕННЫХ ОРГАНОВ НОРМАЛЬНО ЭКСПРЕССИРУЕМОГО «ЗДОРОВОГО» ГЕНА)
Скачать презентацию РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И ГЕНЕТИЧЕСКОГО АППАРАТА В РАЗВИТИИ БОЛЕЗНИ
Наследственность.ppt