Роль мелатонина в репродуктивной системе женщины

Роль мелатонина в репродуктивной системе женщины

Мелатонин — основной гормон эпифиза, регулятор суточных ритмов. мелатонин является индольным производным серотонина и синтезируется ночью ферментами N-ацетилтрансферазой и гидроксииндол-О-метилтрансферазой. Мелатонин транспортируется сывороточным альбумином, после освобождения от альбумина связывается со специфическими рецепторами на мембране клетокмишеней, проникает в ядро и там осуществляет своё действие. Мелатонин быстро гидролизуется в печени и экскретируется с мочой, основным метаболитом является 6 гидроксимелатонин-сульфат (6 -СОМТ), содержание которого позволяет косвенно судить о продукции мелатонина эпифизом. Секреция мелатонина подчинена суточному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещённости — избыток света понижает его образование, а снижение освещённости увеличивает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70 % суточной продукции мелатонина.

Мелатонин в репродуктивной системе Работает на всех уровнях гипоталамо-гипофизарной-гонадной системы Основные эффекты синхронизирующие и адаптирующие. Половые гормоны участвуют в регуляции уровня мелатонина: эстрогены и прогестерон могут смещать пик секреции мелатонина. А мелатонин в свою очередь влияет на функциональную активность рецепторов этих гормонов. Мелатонин играет роль в созревании фолликула и овуляции. (концентрация мелатонина в фолликуле кратно превышает концентрацию в крови) как локальный антиоксидант. Модулирует синтез прогестерона после овуляции.

Мелатонин как антиоксидант Мелатонин мощный прямой акцептор свободных радикалов, но также и метаболиты, которые образуются в ходе этих взаимодействий (т. е. циклический 3 гидроксимелатонин, N 1 -ацетил-N 2 -формил-5 methoxykynuramine, и N 1 -ацетил-5 methoxykynuramine) действуют аналогичным способом. Кроме того, мелатонин как и стимулирует ряд ферментов антиоксидантной системы, так и индуцирует синтез других эндогенных антиоксидантов. Так, в эксперименте было показано: у мышей с пинеалэктомией после введения мелатонина в течение нескольких дней увеличивались уровни СОД, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы’. Tomas-Zapico C, Coto-Montes A. A proposed mechanism to explain the stimulatory effect of melatonin on antioxidative enzymes. J Pineal Res 2005; 39: 99– 104

Мелатонин как антиоксидант Овуляция – это химический, а не механический процесс. Разрыв стенки фолликула представляет собой локальную воспалительную реакцию. Для ее осуществления требуются высокий уровень простагландинов и цитокинов, активная работа протеолитических ферментов. Все это закономерно сопровождается усилением клеточного дыхания и повышением концентрации свободных радикалов за счет работы макрофагов и нейтрофилов. Благодаря совокупности данных реакций ооцит получает возможность вырваться из фолликула. Но чтобы сохранить генетический материал ооцита и защитить его от свободных радикалов в условиях реализации воспалительной реакции, необходимы слаженная работа антиоксидантной системы. Большинство исследований, в ходе которых мелатонин продемонстрировал положительное влияние на процесс созревания фолликула, проведены у животных или in vitro. Доказательная база эффективности мелатонина в терапии женского бесплодия только формируется. В 2014 г. в British Medical Journal опубликован протокол двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования. В нем примут участие 160 женщин с бесплодием, которые будут получать от 4 до 16 мг мелатонина в день. Исследователи оценят вероятность наступления беременности, качество и количество ооцитов, уровень мелатонина в крови, а также активность окислительного стресса.

Мелатонин и рецепторы в яичниках Мелатонин может непосредственно влиять на функцию яичников. Обнаружена некоторая корреляция между концентрацией мелатонина в плазме и фолликулярной жидкости яичников, при том в фолликуле она кратно выше, т. е. фолликул либо сам синтезирует, либо накапливает его. На мембране клеток гранулезы и клетках желтого тела обнаружены два типа рецепторов к мелатонину. Также отмечается влияние мелатонина на стероидогенез в клетках гранулезы’, за счет ингибирования 17 -а-гидроксилазы (которая выполняет роль лиазы), что приводит к уменьшению эстрогенов, и увеличению секреции прогестерона. мелатонин усиливает экспрессию генов рецепторов к ЛГ и стимулирует секрецию инсулиноподобного фактора роста, что также можно рассматривать как фактор влияния на овуляторный процесс. А в постовуляторном периоде усиливает секрецию прогестерона. Yie SM, Brown GM, Liu GY, Collins JA, Daya S, Hughes EG, et al. Melatonin and steroids in human pre-ovulatory follicular fluid: seasonal variations and granulosa cell steroid production. Hum Reprod 1995; 10: 50– 5.

Эндометриоз и мелатонин Рассмотрим следующую концепцию развития генитального эндометриоза: клетки эндометрия попадают в брюшную полость и фиксируются на внеклеточном матриксе за счет молекул адгезии и экспрессии интегринов. Затем следует инвазия в ткань под действием матриксных металлопротеиназ (MMP) с последующей пролиферацией клеток и образованием эндометриоидных гетеротопий, вызванные факторами роста и влиянием стероидных гормонов. В связи с усилением неоангиогенеза, резистентности к апоптозу и индукции местной иммуносупрессии наблюдается дальнейшее развитие эктопического очага. На заключительном этапе происходит активация механизмов репарации, которые могут привести к фиброзу, образованию рубцов и формированию спаек. В ответ на рост клеток эктопической локализации активируются сопутствующие воспалительные (хемотаксис нейтрофилов, активация комплимента) и иммунные механизмы (активация Т-клеток, секреции цитокинов, хемокинов)

Мелатонин и эндометриоз: В качестве антиоксиданта (↓ продукции активных форм кислорода, продуктов ПОЛ, повышение антиоксидантного потенциала клеток на фоне применения мелатонина) Ингибирование процесса окислительного стресса ведет к угасанию воспалительной реакции и, следовательно, препятствует развитию эндометриоза. Это подтверждается регрессией эндометриоидных очагов у крыс с экспериментально моделированным эндометриозом на фоне применения мелатонина. В исследовании, проведенном в 2009 году, был отмечен более выраженный регресс хирургически индуцированных эндометриоидных очагов на модели у крыс в группе, получавшей мелатонин, по сравнению с группой, в которой применялся ингибитор ароматазы третьего поколения — летрозол

Мелатонин и эндометриоз: Ингибирующее влияние на матриксные металлопротеазы, запускает процессы апоптоза. Матриксные металлопротеиназы принимают участие в инвазии клеток эндометрия в эктопической области, аутокринном типе регуляции апоптоза.

Мелатонин и эндометриоз: Предполагается, что мелатонин оказывает свой терапевтический эффект, проявляющийся в виде регресса эндометриоидных очагов, путем усиления апоптоза через классический митохондриальный путь, что связано со снижением экспрессии антиапоптотических белков Bcl 2 и одновременным повышением экспрессии проапоптотических белков Вах и каспазы 9. Данный митохондриальный путь апоптоза в отсутствии мелатонина является недостаточным в очагах эндометриоза, что приводит к замедленной регрессии эндометриоидных очагов.

Мелатонин и эндометриоз: Уменьшение интенсивности тазовых болей и улучшение качетсва сна. Мелатонин снижает секрецию мозгового нейротрофического фактора (НМФ). НМФ – нейромедиатор гиперальгезии и центральный сенсибилизатор спинного мозга к болевым сигналам. Концентрация НМФ увеличивается на фоне гиперэстрогенемии. Мелатонин в качестве избирательного ингибитора ЦОГ-2. (высокий уровень ЦОГ-2, обнаруживаемый в эктопических эндометриоидных очагах).

Мелатонин и эндометриоз: Также считается доказанным антиэстрогенный эффект мелатонина, за счет блокады цитозольных -эстрогеновых рецепторов, т. е. оказывает антипролиферативный эффект на эндометрий.