Роль генов и окружающей среды в возникновении рака

Роль генов и окружающей среды в возникновении рака Джозеф Ф. Фраумени, Jr. , M. D. Лекции присуждена третья ежегодная награда Алана С. Рабсона Национальный институт рака (НИР) Январь 9, 2007

Выдающаяся пара НИЗ, Алан Рабсон (исполняющий директор НИРНационального института рака) и Рус Кирсчстейн (бывший директор НИЗНациональных институтов здоровья)

НИР в начале пути

Причины рака по категориям Гены + - Окружающая среда + Спонтанные Наследственные синдромы Слабо пенентрантные случаи Микробы – 1960 е Химикаты – 1970 е Образ жизни – 1980 е Взаимодействие 2 -х причин

Заболеваемость раком людей разных национальностей Тип рака В/С Высшие показатели Низшие показатели Меланома 155 Австралия Япония Рак носоглотки 100 Гонг Конг Великобритания Простаты 70 США (темнокожие) Китай Печени 50 Китай Канада Шейки матки 28 Бразилия Израиль Желудка 22 Япония Кувейт Легкого 19 США (темнокожие) Толстой кишки 19 США (светлокожие) Индия Мочевого пузыря 16 Швейцария Индия США (темнокожие) Индия Поджелудочной железы 11 Яичников Молочной железы 8 7 НЗ (маори) Гавайи Лейкемия 5 Канада Кувейт Израиль(не -евреи) Индия

Относительные риски рака молочной железы у иммигрировавших Азиатско-Американских женщин в в в в з в Дер- в Город-в Дер-в Город--в Лет з Ziegler, R. et al. JNCI 1993; 85: 1819 -27 в з з

Процент ежегодного роста заболеваемости раком SEER 1992 -2001 СМ Печени 3. 9 Меланома 3. 2 Щит. железы 2. 8 Почек 1. 4 Яичка 1. 3 НХЛимфома -0. 5 Пищевода 1. 9 СЖ ТМ 5. 0 4. 8 3. 2 2. 2 4. 8 0. 8 1. 4 1. 9 6. 4 0. 8 -1. 5 -0. 2 -5. 8 ТЖ 2. 2 -3. 4 3. 8 2. 9 -4. 1

Рак пищевода, 1973 -1998 (мужчины) Сквамозная клеточная карцинома Темнокожие мужчины Сквамозная клеточная карцинома Светлокожие мужчины Аденокарцинома Темнокожие мужчины

Степень смертности от рака в округах США Рак легкого, трахеи, бронхов и плевры: светлокожие мужчины, 1950 -69

Строительство судов в 1943 Работа шла под облаком из асбеста

Плавильня меди, Монтана

Степень смертности от рака в разных экономических частях штатов. Рак ротовой полости и глотки: светлокожие женщины, 1950 -69

Жуя табак, вы можете наслаждаться им без курения

Смертность женщин от рака легкого

Китай. Загрязнение воздуха внутри помещений.

Причины рака • • • Табак Алкоголь Питание, включая энергетический баланс Инфекции и воспаления Профессиональная вредность Загрязнение окружающей среды Фармацевтические препараты, вкл. гормоны Ионизация и УФ радиация Генетическая предрасположенность +++++ ++? ++? +? +? ++? ? ? Заметка: Около 50% раковых заболеваний связаны с модифицируемыми факторами риска.

Альфред Г. Кнадсон и 2 -х параметровая модель для ретинобластомы Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820 -3

Ребенок с врожденной аниридией

Саркомы мягких тканей, рак молочной железы и другие новообразования Фамильный синдром?

Синдром Ли. Фраумени _______________ • Доминантно унаследованный • Потрясающее разнообразие рановозникающих опухолей • Предрасположенность к первичной множественности злокачественніх опухолей • Эмбриональные мутации p 53

Клонированные семейные супрессивные гены опухолей Ретинобластома RB 1 Опухоль Вилмса WT 1 Ли-Фраумени синдром p 53 Нейрофиброматоз 1 NF 1 Нейрофиброматоз 2 NF 2 Хиппел-Линдау синдром VHL Фамильная меланома 1 p 16 Фам. рак мол. железы 1 BRCA 1 Фам. рак мол. железы 2 BRCA 2 Базальный клет. невус синдром PTC 13 q 14 11 p 13 17 q 11 22 q 12 3 p 25 9 p 21 17 q 21 13 q 12 9 q 22 1986 1990 1993 1994 1995 1996

Кумулятивная заболеваемость вторичным раком после наследственной ретинобластомы % Прожитые годы Радиотерапия Без радиотерапии

Новые злокачественные образования среди пациентов, выживших после рака: Раковые Регистры

Гены (модификаторы) Чувствительности * Функция Примеры Поведение OPRMI, LEP Метаболизм ALDH 2, NAT 2, MTHFR Гормоны COMT, SRD 5 A 2 Факторы роста IGF 1, GMCSF Цикл клетки CHEK 2 Восстановление ДНК XRCC 1, XRCC 3 Апоптоз FAS, CASP 8 Теломераза TERT, DKC 1 Развитие кровеносных сосудов EGF, CD 14 Имунорегуляция CCR 5, TNF, IL 8 *Роль канцерогенов или анти-канцерогенов подразумевает знание субстрата или способа изменения гена

Двигаясь в направлении крупномасштабных исследований: Интернациональное сотрудничество • Партнерство между многочисленными центрами позволяет стратегически и экономически эффективно использовать отдельно спонсируемые эпидемиологические исследования, а также сбор биоматериалов. • Соединение когортных, случай-контроль, фамильных исследований максимизирует эффект применения геномных и других современных технологий. • Стратегии копирования исследований: благодаря независимым базам данных обеспечивается быстрое подтверждение или опровержение открытий. • Накопительные стратегии: объединение баз данных усиливает статистические программы идентификации рисков рака в результате вариаций генов, воздействия среды и их совместного влияния.

Интерлимф (18, 000 случаев) Интернациональное эпидемиологическое исследование лимфомы

IL 1 B-511 Вариант TNF G-308 A Вариант Rothman, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 27 -38

Когортный Консорциум НИР Молекулярная революция для обнаружения и предотвращения рака

Генеральная стратегия для рака простаты и молочной железы Исследования генома Первоначальное исследование 1150 случаев/1150 контрол. 540, 000 Tag SNPs Следующее исследование #1 3500 случаев/3500 контрол. ~28, 000 SNPs Следующее исследование #2 3500 случаев/3500 контрол. at least 1, 500 SNPs Точное картирование 30 ± 20 loci

Эпидемиология во времена молекулярной революции • Движение с большой скоростью в области идентификации таких детерминант в области снижения и роста числа раковых случаев, как генетикаокружающая среда. • Исследования причинных путей и механизмов с целью вмешательства и возможных воздействий на них. • Благоприятные платформы и стратегии для широкомасштабных исследований, включая инициативы в области двойных причин возникновения рака. • Возможность мультидисциплинарных исследований с дальнейшим применением их результатов в клинической практике и общественном здоровье.

DCEG, ведущая консультативная группа, 2006

Роберт Варвик Миллер, доктор медицины 1921 – 2006