Роль Chlamydophila pneumoniae в формировании атеросклероза. Ошибка Леонардо да Винчи?
Raul Altman. Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation: the meeting point // Trombosis journal. - 2003. -Vol. 1(4). Повреждение эндотелия/ Эндотелиальная дисфункция Гипертензия СД Ожирение Дислипидемия Гомоцистеин Курение Инфекции И тд. Воспаление Молекулы адгезии ⇑ Моноциты ⇑ Лимфоциты ⇑ Провоспалительные цитокины ⇑ Оксид азота ⇓ Эндотелин ⇑ Л и п и д ы Атерома
Эпидемиология: Заболеваемость: Смертность: 6 миллионов 1. 5 миллиона человек в США- имеют коронарный атеросклероз 3 миллиона американцев перенесли в своей жизни ОНМК человек в США умирают от ОИМ в год 0. 5 миллиона человек в США умирают от ОНМК в год
Немодифицирумые Модифицируемые факторы риска: Возраст Пол Наследственность Гиперлипидемия Гипертензия Курение Сахарный диабет Гипергомоцистеинемия Факторы, влияющие на гемостаз и функцию торомбоцитов Ожирение, гиподинамия, стрессы Инфекции (? ? ? )
1. Acute coronary syndrome 2. Stroke 3. Renal failure 4. Occlusive PVD
Почему у 35% пациентов с нормальным уровнем холестерина развивается атеросклероз?
Инфекция Прямое повреждение сосудистой стенки Отсроченное повреждение из-за персистенции Местное воспаление и экспрессия Проатеротромботических генов Антигенная мимикрия Аутоиммуный ответ Атеросклероз Системное воспаление и экспрессия проатеротромботических генов
Micro-organism Year and author of publication Bacillus typhosus 1889, Gilbert and Lion Coxsackie B virus 1968, Sohal et al. Adenovirus 1973, Fabricant et al. Mycoplasma gallisepticum 1973, Clyde and Thomas Cytomegalovirus 1987, Petrie et al. Herpes simplex virus 1987, Hajjar et al. C. pneumoniae 1988, Saikku et al. Epstein–Barr virus 1993, Straka et al. Human immunodeficiency virus 1993, Paton et al. H. pylori 1994, Mendall et al. Mycoplasma fermentans 1996, Ong et al. Coxiella burnetti 1999, Lovey et al. Actinobacillus actinomycetemcomitans 2000, Haraszthy et al. Hepatitis A virus 2000, Zhu et al. Influenza virus 2000, Naghavi et al. Prevotella intermedia 2000, Haraszthy et al. Bacteroides forsythus 2000, Haraszthy et al. All references can be found in Ngeh (2000).
Инфекции и атеросклероз: Лион 1998 год 1 -ый Международный симпозиум «Инфекция и атеросклероз» . Ассоциация между инфекционными агентами и атеросклерозом существует. Но о причинноследственной связи говорить рано. АГ, культивируемые инфекционные агенты, генетический материал находятся в ассоциации с воспалительным поражением стенок сосудов. Наибольшее число доказательств причинной связи с атеросклерозом существует для С. pneumoniae. Получены сведения о связи данного агента с другими факторами риска атеросклероза. Инфекционные агенты не являются достаточной причиной для развития атеросклероза.
TWAR Грам. Внутриклеточные паразиты Элементарные тельца до 200 -300 нм Ретикулярные тельца до 1200 нм
Table: Comparison of chlamydial elementary bodies and reticulate bodies: Characteristic Elementary Body Reticulate Body Size 0. 2 - 0. 3 microns 1 micron Morphology Electron dense core; rigid Fragile, pleomorphic Infectivity to host Infectious Non-infectious RNA : DNA ratio 1 : 1 (condensed DNA core) 3 : 1 (increased ribosomes) Metabolic activity Relatively inactive Active, replicating stage Trypsin digestion Resists Sensitive Ward, M. E. (1983). Chlamydial classification, development and structure. Brit Med Bull 39, 109 -115.
Modified after Everett et al. (1999).
Заболевания, ассоциированные с C. Pneumoniae: Патология респираторного тракта Патология сердечнососудистой системы Синуситы Острый инфаркт миокарда Болезнь Альцгеймера Реактивные артриты Реактивные васкулиты Множественный склероз Эритрема узловатая Аневризма Энцефалиты Атеростклероз Менингоэнцефалиты Фарингиты Отиты Бронхиты Пневмонии Эмфизема Рак легкого Хроническая обструктивная легочная патология Патология центральной других органов и нервной системы тканей организма Миелиты Саркоидоз Острый лимфаденит Диабетическая нефропатия
В возрасте 20 лет 50% людей имеют АТ к хламидиям, а в возрасте 80 лет 80% людей имели контакт с данным возбудителем.
re Inner co ЛПС Lipid A M 6 P/IGF 2 -R p Pm 10 Pmp 21 Hc 2 O M Pm p 20 -S- -S NF-k. B, Il 6, Il 8. P M 8 часов RB EB Inc. A Inc. B Inc. C Yop. N 8 -18 часов cop. B Dna. K Gro. ES Gro. EL 48 -71 час HSP 70 HSP 10 22%- pmps HSP 60 18 -24 часа ATP
Mannose Receptors ? Heparin-binding Chlamydial molecules? Chlamydia enter cells in multiple ways or Different Chlamidiae enter cells in different ways or Chlamydiae enter different cells in different ways? ? ? Role of LPS ? Cell line Differences ? Rockey D. D. et al. Chlamydial interaction with host cell. 10 International Symposium on human Chlamydial infection 2002.
Microbial interactions with host cells: Rockey D. D. et al. Chlamydial interaction with host cell. 10 International Symposium on human chlamydial infection 2002. Ранняя экспрессия генов
Vesicular interaction of the chlamydial inclusions:
Time p. i. Event & Comment Zero Endocyto Release of pre-formed proteins via Type Three Secretion? To sis prevent lysomal fusion? ~15 mins Ref No. EB to RB EBcommences protein synthesis ~60 [Wichlan & Hatch, 1993] EB to RB Peak transcription of euo gene. Breakdown of histone (Hc 1). [Nicholson et al. , Selected transcriptional activation/repression of genes? 2003; Zhang et Involvement of SW 1 -B? Transcription of Incs D, E, F, G, CT 228, al. 2000] CT 229, CT 147 1 -2 hrs EB to RB Reduction of disulphide-linked MOMP to monomer detectable. [Hatch et al. , 1986] Inc Proteins transcription starts. 2 -8 EB to RB Metabolic and house keeping genes, some specific to early and [Zhang et al. , 1998] mid cycle 8 -16 RB Inc. A may partly mediate inclusion fusion. RB-specific proteins [Rockey et al. , 1995; division include p 52, Tro. A & p 242. Lipids from exoglycolytic pathway Hackstadt 1999] incorporated into chlamydial endosome. 8 -16 RB RBs lack histone proteins, DNA thus diffuse, permitting gene division transcription & translation. 8 -16 RB RB lacks Omp 2 and Omp 3 (contains cysteine), leading to division fragile but permeable wall structure. 15 Hatch et al. , 1986; Everett & Hatch, 1995 RB to EB Environmental or contact sensing? DNA condensation (Hct- Belland et al. , 2003; 40 Release proteins). Upregulation Omp 2 & Omp 3 Lysis (? ). Also exocytosis?
Иммунный ответ при первичном контакте с Chlamydophila pneumoniae: M. D. de Kruif et al. / Cardiovascular Research 65 (2005) 317– 327 Wittkop U. et al. 2008 Immunocytochemistry of C. pneumoniae-infected DC Immunofluorescence of Mø stained with a FITC-conjugated anti-MOMP species-specific m. Ab
Персистенция: От лат. persisto — постоянно пребывать, оставаться, длительное существование, присутствие Длительное пребывание инфекта в организме животных и человека либо без клинических патологических проявлений (латентное течение, ремиссия инфекционного процесса), либо способных при определенных условиях (иммунный дисбаланс и иммунная недостаточность различной этиологии — стресс, переохлаждение, интеркуррентная инфекция, обстрение хронического заболевания и т. д. ) к активации с исходом в заболевание (активное течение, обострение инфекционного процесса).
Факторы персистенции Chlamydophila pneumoniae: Низкие концентрации IFN-y Антибиотики Недостаток питательных веществ
Увеличение уровня ТАГ и холестерина в плазме ⇓ липопротеинлипазы INF-y 1. Активация фибробластов И эпителиальных клеток (непрофессиональные фагоциты) 2. Активация фагоцитарной акт 3. Стимуляция ИЛ 1 и ИЛ 2 4. Стимуляция выработки Ig 5. Усиление экспрессии АГ клеточных мембран (ГКС, Fc) 6. Индукция свободных радикалов +TNFa, Il 1, Il 6 ⇑ indoleamine-2, 3 dyoxygenasa ⇓ Fe внутри клетки MOMP ⇓ триптофана N-формилкинуренин
Pantoja L. G. et al. Characterization of Chlamydia pneumoniae persistance in HEP-2 cells Typical inclusions treated with Gamma-Interferon // Infect immun. - 2001. - Vol 69(2). - P. 7927 -7932. Atypical inclusions INF-y Atypical inclusions Typical inclusions
Фактор Эффект ФНО-a Опосредованный, путем активации интерферона Дефицит ц. ГМФ и высокое Отсутствие активации ферментов необходимых количество ц. АМФ для дифференциации РТ в ЭТ Дефицит и/или действие Нарушение агрегации эндосомальных вакуолей антагонистов Са 2+ L-изолейцин Эффект возможно обусловлен включением продукта метаболизма a -метилбутарила-Со. А в синтез жирных кислот с последующим встраиванием "чужих" триглицеридов в клеточную мембрану, приводя к ее дестабилизации Дефицит цистеина Незаменимая аминокислота, контролирующая дифференциацию РТ в ЭТ (включается в 3 важнейших для дифференциации белка), уменьшение числа дисульфидных мостиков факторов прочности клеточной стенки.
Нормальное состояние MOMP HSPs 1 = 1 Персистенция = 1 5
Cellular and humoral immune response to hps 60: protection autoimmunity Microorganism Altered self Danger No stress Stress HPS 60 - expression No HPS 60 - expression T-cell and/or antibody 1. No anti HPS-60 Immune response 2. Target HPS-60 1. Anti HPS-60 immune response 2. Target HPS-60 Disease 1. Anti HPS-60 Immune response 2. No target HPS-60
Animal model, the Apo. E/ mouse. A, D. The aortic arch of a 22 -week-old female Apo. E/ mouse fed normal chow diet. B, C, E. Cholesterol-rich Western diet for 14 weeks + 4 injections with m HSP 60 (50 g/100 m. L). Grundman et al. Heat Shock Protein 60 and Immune Inflammatory Responses in Atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. -2011. - Vol. 31. -P. 960 -968
Механизмы атеросклероза при хламидийной инфекции: Chlamydia in coronary plaque. C. C. Kuo, Uniwersity of Washington, Seattle/ science photo library
Воспаление в ответ на повреждение эндотелия Watson C. , Alp N. J. Role of Chlamidia pneumoniae in atherosclerosis // Clinical Science. - 2008. -Vol. 114. - P. 509 -531.
C pneumoniae infection has been associated with the pathogenesis of atherosclerosis. C pneumoniae is capable of infecting the cells of the vasculature, including endothelium. C pneumoniae infection can produce a phenotypic change in endothelial cells, often referred to as endothelial activation. Sean P. Didion Chlamydophila pneumoniae and Endothelial Activation: The Smoke That Precedes the Fire of Atherosclerosis? // Circ Res. - 2008. - Vol. 102. -P. 861 -863
Shi Y. , Tokunaga O. C. pneumoniae infection upregulates atherosclerosis –related gene expression in HUVECs // Atherosclerosis. - 2004. -Vol. 177(2). -P. 245 -253.
Образование жировых полосок Watson C. , Alp N. J. Role of Chlamidia pneumoniae in atherosclerosis // Clinical Science. - 2008. -Vol. 114. - P. 509 -531.
Аорта на стадии жировых полосок:
Образование атеросклеротической бляшки Watson C. , Alp N. J. Role of Chlamidia pneumoniae in atherosclerosis // Clinical Science. - 2008. -Vol. 114. - P. 509 -531.
Дестабилизация бляшки Watson C. , Alp N. J. Role of Chlamidia pneumoniae in atherosclerosis // Clinical Science. - 2008. -Vol. 114. - P. 509 -531.
Кровоизлияние в бляшку: Надрывы эндотелия Кровоизлияние Кристаллы холестерина
Lajunen T. Persistent Chlamydia pneumoniae infection, inflammation and innate immunity // Academic dissertation 2008 Изменение метаболизма липидов Ch. pneumoniae металлопротеиназы Разрыв покрышки c. HPS 60 перекрестное реагирование Окисление ЛОНП Образование пенистых клеток Воспаление: 1. Цитокины 2. Молекулы адгезии 3. CRP Атеросклероз
Lajunen T. Persistent Chlamydia pneumoniae infection, inflammation and innate immunity // Academic dissertation 2008 Изменения обмена липидов Il 6 G 174 -> C LPB C 1341 ->T Ожирение Ch. pneumoniae LPS Воспаление TLR-4 A 896 -> G CD 14 C 260 -> T Атеросклероз
Вот TWAR*!!! *TWAR- Tay. Wan Acute Respiratory infection
Summary of Koch’s postulates (1884) ∗Koch did not originally specify this criterion, as published by his colleague Friedrich Loeffler, but it was later included in his postulates. В каждом случае заболевания можно выявить данного паразита. Наличие и количество паразита в организме определяет степень патологических изменений и клиническую картину заболевания. Ни при какой другой болезни данный паразит не встречается После выделения из организма больного человека и культивирования, паразит может заново вызывать заболевание у экспериментальной модели Паразита можно выделить из ткани зараженной экспериментальной модели∗
Summary of Hill’s criteria (1965): Сила Насколько сильна ассоциация? Постоянство Выявляется ли данная зависимость у разных людей в разных временных рамках, находящихся в разных местах и разных условиях? Специефичность Данный исход вызывается только данным фактором? Временной аспект Экспозиция предшествует результату? Биологически градиент При увеличении экспозиции увеличивается ли заболеваемость? Правдоподобие Возможна ли причинно-следственная связь с биологической точки зрения? Согласованность Совместима ли причинно-следственная связь с уже известными научными данными и патогенезе заболевания? Эксперимент Изменяет ли результат фактор влияющий на экспозицию? Аналогия Выявлялась ли подобная причинно-следственная связь с другим причинным фактором или другим исходом?
Доказательства: Сероэпидемиология Обнаружение генетического материала в циркулирующих моноцитах, плазме и в атеросклеротических бляшках Выделение элементарных телец из плазмы Гистопатология Культивирование хламидий из атеросклеротической бляшки Использование культур клеток в качестве моделей (HUVEC, HAEC, Hep-2…) Изучение животных моделей Клинические исследования
Сероэпидемиология: 20 15 Уровень Ig. A- антител к Chp в группе больных ИБС (п=45) и у доноров (п=19) 10 5 0 ухудшение улучшение 180 течения ИБС 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ухудшение улучшение течения ИБС клинической картины доноры Уровень Ig. G- антител к Chp в группе больных ИБС (п=45) и у доноров (п=19) доноры Гадаев И. Ю. Хламидийная инфекция и лейкоцитзависимые факторы в клиническом течение коронарного атеросклероза // автореферат. - 2002.
20 12, 61*11, 78* 15 Сероэпидемиология: 19, 09* 10, 5* 10 ухудшение Уровень Ig. A-антител к Chp течения ИБС 5 0, 26* 0 ры но на я до ст О ен КС . . . 0 улучшение клинической картины у больных со стенокардией напряжения (п=26) и в подгруппе ОКС (п=20) ст аб и ль *Р<0. 05 200 113, 7* 113, 4* 194, 3* 135, 1* 116* 100 0 ст аб ры КС О но до ил ь на я ст . . . 0 Уровень Ig. G-антител к Chp у больных со стенокардией напряжения (п=26) ухудшение течения ИБС и в подгруппе ОКС (п=20) улучшение клинической картины *Р<0. 05 Гадаев И. Ю. Хламидийная инфекция и лейкоцитзависимые факторы в клиническом течение коронарного атеросклероза // автореферат. - 2002.
Сероэпидемиология. Мета-анализы. Автор: год Время наблюдения cобытия АТ OR Cross-sectional Bloemenkamp ’ 03 Varied MI/death Various 2. 0 Prospective Danesh ’ 02 11 years MI/death Ig. A var 1. 3 Bloemenkamp ’ 03 Varied MI/death various 1. 1 Danesh ’ 00 10 years MI/death Ig. A var 1. 2 Ig. G>16 - показатель перенесенной или персистирующей инфекции; Ig. M>16, Ig. G> 512 - показатель острой инфекции; Ложноположительные результаты при наличии ревматоидного фактора; Нежелательно использовать данные однократного исследования.
Обнаружение хламидийного генетиеского материала в циркулирующих моноцитах Boman ’ 98 coronary angiography Blood donors 59% 46% Wong ’ 99 CAD No CAD 9% 7% Kaul ’ 00 CAD Blood donor 46% 26% Berger ’ 00 Vascular surgery Normal 20% 14% Sessa ’ 01 Unstable angina Healthy 17% 5% Sessa ’ 01 AMI Healthy 32% 5% Maraha ’ 01 Aortic aneurysm Healthy 20% 9% Smieja ’ 01 Coronary angiography Normal angiogram 12% 10% Sessa ’ 03 Carotid endartectomy: sympt Carotid endartect asympt 72% 30% Tsirpanlis ’ 03 Athero+haemodialisys haemoialisys 12% 3% Apfalter ’ 04 Cerebrovascular athero sympt Cerebrovascular athero asympt 4% 7% Aso ’ 04 ACS No CAD 52% 50% Aso ’ 04 Stable CAD No CAD 50% Podsiadly ’ 05 Atheroma No atheroma 15% 25% Wang ’ 07 Multivessel CAD No Multivessel CAD 9% 3%
Petyaev IM et al. Isolation of Chlamydia pneumoniae from serum samples of he patients with acute coronary syndrome // Int. J. Med. Sci. -2010. -Vol. 7. P. 181 -189. Обнаружение хламидийного генетического материала в сыворотке крови: 1 – molecular size standards; 2, 6 and 10 – PCR-positive serum frompatient M; 3, 7 and 11 –PCR-positive serum from patient P; 4, 8 and 12–PCR negative serum from patient S; 5, 9 and 13 –extraction control; 14 – negative control; 15 – positive control. 1 – molecular size standards; 2, and 8 – PCR positive serum from patient M. ; 3 and 9 – PCR positive serum from patient P. ; 4 and 10 – PCR negative serum from patient S. 5 and 11 - extraction control; 6 and 12 – negative controls; 7 and 13 – positive controls.
Petyaev IM et al. Isolation of Chlamydia pneumoniae from serum samples of he patients with acute coronary syndrome // Int. J. Med. Sci. -2010. -Vol. 7. P. 181 -189. У 21% пациентов с ОКС в плазме крови присутствовали Ch. pneumoniae Preincubation with normal mouse Ig. G Preincubation with monoclonal antibody against chlamydial LPS Electron-microscopic images. Immunogold labelling of Ch. Pneumoniae EB in serum sediments 1. 2. 3. 4. Определение сывороточных Ig. G и Ig. A ПЦР Микроскопия Посев на Hep 2 cells У 7. 6% здоровых людей в плазме крови выявлена циркулирующая Ch. pneumoniae
Автор: год Сосуд: % обнаружения в бляшке Blasi ’ 99 Abdominal aorta 41% Berger ’ 00 Carotid/abdom. aorta/periph. 20% Prager ’ 02 Carotid 83% Sessa ’ 03 Carotid 35% Apfalter ’ 04 Carotid 0% Cochrane ’ 05 Carotid 33% Sessa ’ 07 Carotid 53% Результат ПЦР зависит от метода получения генетического материала и количества бактерий в исследуемом материале; Низкая воспроизводимость результатов между лабораториями; В плазме содержится множество ингибиторов ПЦР, что может обеспечивать ложноотрицательные результаты; Сильной корреляции между выявлением хламидий методом ПЦР и атеросклерозом не выявлено; Низкое содержание хламидийного генетического материала в бляшках, особенно на поздних стадиях заболевания.
Гистопатологические исследования Athero vs non-athero tissue Athero vs vessel disease by other causes Meta-analysis author Type of artery Cases positive Ch. pneumoniae Any Shor ’ 92 Cor 100% Ramirez ’ 96 Cor 70% Kuo ’ 93 Cor 56% Kuo ’ 95 Cor 53% Davidson ’ 98 Cor Jantoss ’ 99 Weiss EM 44% Campbell cult PCR 100% ICC IF Any Strong evidence 70% 0% + 30% 50% 0% + 29% 43% 42% 0% + 17% 44% 0% + 32% 45% + 37% 23% 33% + Cor 8% 8% - ’ 96 Cor 2% 2% - Muhlestain ’ 96 Cor 79% Gibbs 10% control 100% 0% 0% 60% 79% 0% + ’ 98 51% 4% + Kalayoglu ‘ 02 46% >1% +
Charlotte E. et al. 1996. Strain CM 1 in HEp-2 cells Strain CWL 011 in HAEC Strain 2023 in a human BAL macrophages Strain CWL 011 in HUVEC HAEC stained with FITC-conjugated HUVEC demonstrating Di. I-acetyl anti-factor VIII, visualizing the low-density lipoprotein uptake, endothelial cells characteristic of endothelial cells Strain BAL 15 in RAW macrophages Strain 2023 in smooth muscle cells Smooth muscle cells stained with FITC-conjugated anti-a actin monoclonal antibody
Cryosections of renal arteries after inoculation with infectious C. pneumoniae: (a) Broad deposition of chlamydial LPS antigen (green) within the lamina intima ; (b) A single inclusion body-like structure (green–blue) adjacent to a cell nucleus (blue) ; (c) A monocyte containing chlamydiae attached to the intima of the renal artery (24 h after addition of infected monocytes to the artery). Chlamydial LPS was detected using a FITC labelled monoclonal antibody (green). Counterstaining of arterial tissue respectively cells was performed with Evans blue (red). In (b) and (c), DNA was stained blue using DAPI dye. Poppert S. et al. Chlamydia pneumoniae in an ex vivo human artery culture model // 2006. - Atherosclerosis. - Vol. 187(1). -P. 50 -56.
Животные модели
Author Year Mice Gender Atherogenic diet Time Effect Other findings Hu et al. ‘ 99 LDL R-/- F + 43 4/7 + Moazed ’ 99 Apo E -/- M - 10 + Blessing ‘ 00 C 57 BL 6 M - 20 (-) Liu et al. ’ 00 LDL R -/- F + 23 4/7 + Liuba ’ 00 Apo E -/-, C 57 BL 6 F/M - 6 (-) Blessing ’ 01 C 57 BL 6 M + 16 + Aalto-Setele ’ 01 Apo E -/- F/M +/- 18 - Caligiuri ’ 01 Apo E -/-, C 57 BL 6 F - 22 - Burian ’ 01 BALBC M - 7 (-) Burnett ’ 01 Apo E -/- F/M - 10 + Rothstein ‘ 01 Apo E -/- F - 14 + No effect of azithromycine Blessing ’ 02 C 57 BL 6 M + 18 (-) Diet started after infection Ezzahiri ’ 02 Apo E 3 -Leiden F/M + 36 (-) Plaque composition acceleration Chesebro ’ 03 i. NOS -/-, e. NOS -/- M + 18 + Ezzahiri ’ 03 Apo E -/- M - 24 (-) Reduced fibrous cap area Liuba ‘ 03 Apo E -/- F/M - 10 (-) Endothelial dysfunction Plaque composition acceleration Inflammatory changes aorta Endothelial dysfunction Inflammatory changes aorta
Cross section of thoracic aorta from C pneumoniae–infected apo. EKO mice at 6 weeks. Liuba et al Endothelial Dysfunction After C pneumoniae // Circulation. - 2000. - Vol. 102. -P. 1039 -1044.
Author Year Rabbit Ath. diet Strain Control inocula tion inter val Follow up findings Fong ’ 97 NZW - VR 1310 Medium 1 - 1, 2 I-II lession Fong ’ 99 NZW - VR 1310 AR 39 M. Pneu moniae 1 - 12 I-III lession Fong ’ 99 NZW - VR 1310 AR 39 M. Pnem oniae 3 2 we 12 ek III-IV lession Muhle stain ’ 98 NZW + VR 1310 PBS 3 3 we 30 -38 ek Lession size acceleration Выводы: 1. Ch. pneumonia сама по себе способна инициировать атеросклероз у животных; 2. Ch. pneumonia способна усугублять течение атеросклероза, вызванного гиперхолестеринемией; 3. Неправомерно переносить эти данные на людей, так как возможны межвидовые различия
Постулат Kоха C. pneumoniae и атеросклероз H. pylori и язвенная болезнь Микроорганизм всегда присутствует в пораженной ткани Не всегда Из пораженной ткани может быть выделен жизнеспособный возбудитель Да (не всегда) Инокуляция микроорганизма в организм чувствительного животного приводит к развитию болезни Да Да Микроорганизм может быть найден в поврежденной ткани зараженного животного Да Да
Клинические исследования: Stable CAD ACS patients Meta-analysis: retrospective prospective Gupta ’ 97 Azithromycin 3/6 d 18 mo + WIZARD O’Connor ’ 00 Azithromycin 12 we 2. 5 year - ACES Grayston ’ 03 1 year 3. 9 year - CLARICOR Jespersen ’ 05 Clarithromycin 2 weeks 3 year - ROXIS Gurfinkel ’ 06 Roxithromycin 24 d 1/6 mo + CLARYFY Sinisalo ’ 99 Clarithromycin 85 d 3 year + STAMINA Stone ’ 02 1 we 1 year + Zahn ’ 02 Roxithromycin 6 we 1 year - Cannon ‘ 05 Gatifloxacin 2 we+10 we 2 year - Wells ’ 04 Macrolides <3 year - Andraws ’ 05 Macrolides <3 year - Meier ’ 99 a/b use in preseding 3 years + Jackson ’ 99 a/b use in preseding 5 years - Brassard ’ 03 ANTI-BIO Azithromycin/Amoxicilli n Клинические исследования: PROVE-IT 5 year -
CD 14+ human blood monocytes+10 mg/m. L azithromycin /10 mg/m. L rifampin+C pneumoniae -> 10 day CAD-patients Azithromycin 500 mg/d on days 1 to 3 and 14 to 16 after coronary angiography 28 days Control- Hep 2 cells infected and not treated Isolation and culturing of Viable C pneumoniae from CD 14 -positive cells Gieffers et al. Refractory C pneumoniae Infection in Monocytes // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 361 -356
M. D. de Kruif et al. / Cardiovascular Research 65 (2005) 317– 327
PROVIDENCE-1 (prospective evaluation of Rifalazil effect on vascular symptoms of intermittent claudication and other endpoints) Предполагалось: 1. Селективный ингибитор бактериальной РНКполимеразы В 2. Эффективность на животных моделях 3. липофильность- хорошее проникновение в ткани и накопление внутри клетки 4. Прием 1 раз в неделю 5. Хорошая переносимость у > 650 пациентов 6. Эффективность в отношении Ch. trachomatis (25 мг 1 прием). Длительность приема 8 недель. Критерий эффективности- peak walking time, claudisation onset time
350 Δ 16% Placebo Δ 20% Rifalazil 300 PWT (sec) 250 200 150 Rifalazil (n=145) 100 Placebo (n=138) 50 0 Baseline 6 Months Log peak walking time Роль хламидий в развитии атеросклероза периферических сосудов с точки зрения 2 -ой профилактики не доказана!!! log claudisation onset time
Выводы: Применения антибиотикотерапии для предупреждения атеросклероза эффективно только при острой инфекции Персистирующие хламидии резистентны к антибиотикотерапии Клинические исследования антибиотикотерапии в предупреждении атеросклероза не подтвердили своей эффективности
Выводы: Гистопатология- сильная связь между обнаружением хламидии и атеросклерозом (46%в бляшке, 1%- в здоровой ткани); Животные модели- хламидия достаточный фактор развития атеросклероза; при этом выраженность изменений зависит от числа введений микроорганизма; Серопозитивность у детей ассоциирована с более частым развитием жировых полосок; Хламидия- один из модифицируемых факторов риска развития атеросклероза.
Zhao X. et al. A combination of secondhand cigarette smoking and Chlamydia pneumoniae acclrated atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2012. - V 0 l. 222(1). - P. 59 -66. RA/ SS Secondhand smoke exposure in combination with Cpn infection induced the largest area of plaque. Cpn- Chlamydophila pneumoniae Mock- heat-inactivated Cpn SS- secondhand smoking RA-room air
Перспективы: Вакцина (Lcr. E, компонент системы секреции 3 типа) ⇑ CD 8+ лимфоциты и INFy. Может ли быть эффективной при хронической инфекции? Природа хламидийных ЭТ в плазме крови ? Самостоятельно или из разрушенных моноцитов? Использование ингибиторов 12 -липоксигеназы для уменьшения риска тромбозов (? )
Спасибо за внимание!!!
Скачать презентацию Роль Chlamydophila pneumoniae в формировании атеросклероза Ошибка Леонардо
хламидии и атеросклероз. оконч версия.pptx