РОЛЬ БЕЛКА Р 53 ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Во всем мире рак молочной железы является наиболее часто диагностируемых опасным для жизни рака у женщин и является ведущей причиной смерти от рака у женщин. В Соединенных Штатах, долю рака молочной железы приходится 29% всех случаев рака у женщин и уступает только раку легких. Каждая 12 -я имеет риск заболеть в течение жизни

ПРОГНОЗ, ЗАВИСИТ ОТ ТАКИХ ФАКТОРОВ КАК: возраст на момент установления диагноза, размер опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, степень дифференцировки опухоли, экспрессия опухолью рецепторов к эстрогенам, прогестерону, гиперэкспрессии Her 2/neu

Белок p 53 — это транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. p 53 выполняет функцию супрессора образования злокачественных опухолей, соответственно ген TP 53 является антионкогеном.

Человеческий белок p 53 состоит из 393 аминокислотных остатков и имеет 5 доменов: v N-концевой домен, активирующий транскрипцию (англ. transcription-activation domain; TAD), аминокислотные остатки 1 -42; v Богатый пролином домен, важный для апоптотической активности p 53, аминокислотные остатки 80 -94; v ДНК-связывающий домен ( «цинковый палец» ), аминокислотные остатки 100— 300 v Домен, отвечающий за олигомеризацию, аминокислотные остатки 307— 355 v C-концевой домен, задействованный в отсоединении ДНК-связывающего домена от ДНК, аминокислотные остатки 356— 393.

ФУНКЦИЯ Остановка клеточного цикла и репликации ДНК Запуск апоптоза Транскрипционным фактором свыше 300 генов, отвечающих за активацию таких жизненно важных процессов, как репликация, репарация ДНК, апоптоз, антиоксидантная защита.

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Р 53 ПРИ РМЖ В целом на сегодня результаты более 25 исследований с участием свыше 6000 пациентов указывают на неблагоприятный прогноз течения РМЖ у больных с мутациями ТР 53. Мутации р53 неравномерно распределены между различными молекулярными подтипами РГЖ: в 10– 20% случаев — при люминальном A, в 13– 31% — при люминальном Б, в 22– 71% — при Her 2 и в 36– 82% — при трижды негативном молекулярном подтипе, но при базальноподобном варианте трижды негативного РГЖ мутации р53 выявляются в 90 – 95%.

Выявленная методом ИГХ гиперэкспрессия белка р53 чаще всего ассоциируется с неблагоприятными факторами прогноза течения РГЖ, а именно: ЕР- и ПРотрицательным статусом опухолей, гиперэспрессией Her 2/neu, высоким митотическим индексом, низкой степенью дифференцировки, что клинически выражается низкой общей и безрецидивной выживаемостью.

Результаты некоторых исследований показали, что мутации р53 могут повлиять на прогноз течения РГЖ у больных с ERположительными опухолями, которые получали антигормональную терапию. В исследованиях in vitro обнаружена устойчивость р53 -мутированных клеток MCF-7 клеточных линий РМЖ к цитотоксическому действию тамоксифена по сравнению с клетками, экспрессирующими дикий тип белка р53. Эти данные нашли подтверждение в клинических исследованиях

Результаты исследований свидетельствуют о низкой эффективности доксорубицина у пациенток с мутациями р53, а результаты других указывают на большое количество полных морфологических ответов применении высоких доз эпирубицина и циклофосфана в неоадъювантной терапии у больных с местнораспространенным РМЖ.

В доклинических исследованиях показано, что при отсутствии функционально активного белка р53 в опухоли (фибросаркома) она перестает реагировать на гамма-излучение, что проявлялось дальнейшим ростом опухоли на фоне проводимой лучевой терапии.