Роль АМГ в современной работе врача-репродуктолога Боярский К. Ю. , Гайдуков С. Н. Клиника «ГЕНЕЗИС» Кафедра акушерства и гинекологии ГОУ СПб. ГПМА 29 сентября 2011 Москва
Гормон, известный со студенческой скамьи n n АМГ – антимюллеровый гормон, антимюллерова субстанция(АМС), мюллеров ингибирующий фактор(МИС), гликопротеин из суперсемейства трансформирующего фактора роста-β (ТФР- β), весом 59 к. Да, ген которого находится на хромосоме 19 p 13. 3 Относится к семейству ТФР- β, к которому также принадлежат факторы BMP-4, BMP-8, CDF-9, а также ингибины и активины, участвующие в различных процессах репродукции и функции яичников
Гормон, известный со студенческой скамьи В мужском организме в фетальный период формирующиеся клетки Лейдега продуцируют тестостерон, под воздействием которого развивается вольфов проток. Клетки Сертоли продуцируют АМГ, что вызывает регрессию мюллерового протока к 8 -10 недели беременности. Уровень экспрессии снижается когда половые клетки в яичках начинают процесс мейоза в пубертатный период и во взрослом состоянии. В случае отсутствия АМГ эмбриональная репродуктивная система формируется по женскому типу.
В настоящее время определение АМГ производится в сыворотке крови в других биологических жидкостях с помощью энзим-связанного иммуносорбентного метода (ELISA). Формула перерасчета составляет 7, 14 пмоль/л = 1 нг/мл. Нижняя граница нормы: 0, 086 нг/мл и ниже – менопауза. 0, 3 нг/мл и выше – наступление беременности после ЭКО. 0, 5 нг/мл и ниже – плохой ответ на овариальную стимуляцию. 4, 0 нг/мл и выше – риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. 5, 0 нг/мл и выше– синдром поликистозных яичников. Верхняя граница нормы – гранулезо-клеточные опухоли, который сопровождаются крайне уровнем АМГ 158. 7± 32. 2 нг/мл. Итак, стоит принять норму АМГ от 0, 5 до 11 нг/мл. В случае определения уровня АМГ выше установленной нормы необходимо провести дифференциальный диагноз между СПКЯ и опухолью яичников. Lambalk C. et al. , Maturitas. 2009; 63: 280 -91, Broekmans et al. , Human Reproduction Update, 2006; 12: 685 -718, Lee T. et al. , Hum Reprod. 2008; 23: 160 -7, La Marca A, Fertil Steril, 2006; 85: 1547– 1549, Chang H. et al. , Gynecol Oncol. , 2009; 114: 57– 60.
АМГ отражает гормоночувствительную, а не гормонзависимую стадию фолликулогенеза, т. е. уровень АМГ мало зависит от дня менструального цикла.
Может ли АМГ предсказать время менопаузы? Kelsey T. и др. «Подтвержденная модель уровня в сыворотке АМГ от зачатия до менопаузы» , PLo. S ONE (2011), 6(7): стр. e 22024. , Disseldorp J. и др. «Взаимоотношение уровня АМГ в сыворотке крови и времени наступления менопаузы» , JCEM (2008), 93(6), стр. 2129 -34. , Soules M. и др. «Комментарий исполнительного комитета стадии старения репродуктивной системы» , Fertil. Steril. (2001), т. 76, стр. 874 -8, Hale G. и др. «Эндокринные особенности перехода к менопаузе» , JCEM, (2007), т. 92 (8), стр. 5957 -62.
Определение овариального резерва n n n n Под овариальным резервом понимают способность яичников отвечать на стимуляцию адекватным ростом фолликулов. Овариальный резерв – это не фолликулярный запас, имеется только корреляция между этими показателями. Овариальный резерв – это не биологический возраст яичников, а значит он может не отражать качество ооцитов. Почему же нас так интересует состояние овариального резерва? Потому что ЭКО до настоящего времени остается экстенсивной и затратной процедурой в плане получения необходимого числа ооцитов для образования нужного числа эмбрионов, которые могут дать беременность. Иными словами «золотым стандартом» ЭКО в настоящее время остается интенсивная овариальная стимуляция и даже лучшие врачи не склонны широко применять естественные циклы в ЭКО. Это говорит о важности показателей овариального ответа и лучший из них в настоящее время – АМГ, согласно исследованиям является более точным показателем овариального резерва, чем ЧАФ, базальные уровни ФСГ и ингибина В.
АМГ и синдром гиперстимуляции яичников n n n Уровень АМГ может быть важным прогностическим фактором, определяющим вероятность развития такого грозного осложнения овариальной стимуляции, как СГЯ. Было показано, что у пациенток с уровнем АМГ выше 7 нг/мл отмечается крайне высокая частота СГЯ и именно у этой группы пациенток возникает необходимость прекращать стимуляцию или замораживать все эмбрионы в виду развития СГЯ тяжелой степени. Было определено, что пороговым значением для риска развития СГЯ является уровень АМГ выше 3, 36 нг/мл. При включении в логистический регрессионный анализ выяснилось, что уровень АМГ может предсказывать возможность развития СГЯ более достоверно, чем возраст пациентки и ростовесовой индекс. Уровень эстрадиола на день назначения овуляторной дозы ХГЧ тоже имеет клиническое назначение, но имеет ограниченное значение в плане профилактики данного осложнения. Измерение АМГ может служить важным фактором в подборе дозы ФСГ у пациенток с риском СГЯ. La Marca A. и др. » АМГ измеренный на любой день менструального цикла строго предсказывает ответ яичников на овариальную стимуляцию» , Hum. Re pr. (2007), т. 22 (3), стр. 766 -71, Lee T. и др. «АМГ и уровень эстрадиола как факторы предсказывающие вероятность СГЯ в ВРТ» , Hum. Repr. (2008) т. 23 (1), стр. 160 -7
АМГ и синдром поликистозных яичников n n n Многие исследования показывают, что при СПКЯ уровень АМГ в крови повышен в 2 -3 раза. Также показано, что уровень АМГ в крови положительно коррелирует с такими гормональными маркерами наличия СПКЯ как уровни тестостерона, андростендиона и число антральных фолликулов. Было показано, что у пациенток с СПКЯ измерение уровня АМГ может заменить ультразвуковой подсчет числа фолликулов. Это важно у тех пациенток, у которых сложно произвести ультразвуковое обследование яичников, например при ожирении. Увеличение в уровне АМГ наблюдается у пациенток с СПКЯ до наступления менархе, а также у дочерей пациенток с этим синдромом. У пациенток с СПКЯ менопауза наступает позже на 1 -2 года, чем в среднем по популяции Cook C. и др. Fertil Steril. (2002), т. 77(1), стр. 141 -6, Pigny P. и др. JCEM (2003); т. 88(12) стр. 595762, Pellatt L и др. JCEM (2007) т. 92(1): стр. 240 -5 Piltonen T и др. , Hum Reprod. 2005 т. 20(7) стр. . 1820 -6.
Уменьшенный уровень АМГ и повреждение в когорте овариальных фолликулов у пациенток с минимальным и умеренным эндометриозом. Lemos N. , Arbo E. , Scalco R. с соавт. Fertility and Sterility, т. 89, стр. 10641068, 2008 Эти данные совпадают с полученными в работе Курило Л. Ф. , Михалева Л. М. , Адамян Л. В. с соавт. Количественный анализ состава фолликулов яичника при эндометриозе Проблемы Репродукции, т. 12, № 3, стр. 34 -36, 2006
АМГ и нервная анорексия и гипоталамическая аменоррея n n n Нервная анорексия – это серьезное заболевание, которое заключается в частичном или полном отказе от пищи, что приводит к резкому уменьшению веса тела, нарушениям в эндокринной системе и к аменореи. Несмотря на то, что большой части пациенток удается с помощью психотропных препаратов и психологического воздействия вернуть к полноценному питанию, аменорея и нарушения менструального цикла могут наблюдаться в течение многих лет, после того как вес пришел в норму. Уровень АМГ может определять вероятность восстановления функции яичников. Гипоталамическая аменорея – уровень АМГ в пределах нормы, что позволяет производить дифференциальный диагноз с СПКЯ.
Синдром преждевременного истощения яичников n Преждевременное истощение яичников (ПИЯ) – это состояние сопровождающейся аменорреей более 6 месяцев у пациенток младше 40 лет и уровнем ФСГ более 30 м. Ед/л. ПИЯ гетерогенное заболевание, однако, если при биопсии яичников было найдено 5 фолликулов и менее, то в этом случае у большинства пациенток АМГ в крови не определялся. Massin N. И др. Mol. Cell. Endocr. (2008) т. 282, стр. 95 -100
АМГ лучше чем возраст предсказывает вероятность аменореи после применения химиотерапии (циклофосфамид, метотрексат, 5 -фторурацил) у пациенток с раком молочной железы. Anderson R. , Cameron D. «Измерение АМГ может предсказывать долговременную функцию яичников и костную массу у пациенток после химиотерапии с ранним раком молочной железы» , JCEM, т. 96(5), стр. 1336 -43, 2011
Влияние различных схем химиотерапии на уровень АМГ у пациенток с лимфомами. ABVD – адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин Non ABVD – схемы включающие циклофосфамид Decanter C. и др. «Исследование АМГ у молодых женщин поучивавших химиотерапию для лечения лимфом: предварительные результаты» , RBM online, т. 20, стр. 280 -5, 2009
Влияние лекарственных препаратов на уровень АМГ n n n n Уровень АМГ не менялся у здоровых женщин и у пациенток с СПКЯ после 6 месяцев приема пероральных контрацептивов. В то же время объем яичников, общее число фолликулов, уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола и тестостерона уменьшались статистически достоверно. Назначение метформина в течение 6 месяцев пациенткам с СПКЯ приводило к статистически значимому снижению АМГ. Также снижались объем яичников и число антральных фолликулов. После двух недель назначения препаратов агониста люлиберина уровень АМГ повышался на 32%, тогда как уровни ингибина В, эстрадиола, ФСГ и ЛГ снизились на 40 -50%. В то же время объем яичников и число антральных фолликулов осталось неизменным. При длительном назначении агонистов у пациенток с эндометриозом (более 4 -8 недель) уровни ФСГ и ЛГ падают на 50% и более 200%, соответственно. Тогда как уровень АМГ остается неизменным. Во время овариальной стимуляции уровень АМГ снижается (на 40 -50%) параллельно с увеличением уровня эстрадиола. В лютеиновую фазу цикла по сравнению с днем назначения ХГЧ, на четвертый день уровень АМГ падает в среднем на 64%, после чего повышается на 82% на восьмой день после назначения овуляторной дозы ХГЧ. Единственным препаратом, применяемым для повышения уровня АМГ у пациенток с плохим ответом на овариальную стимуляцию является ДГЕАС. Somunkiran A и др. EJ O G R B (2007) т. 134 стр. 196 -201, Piltonen T, и др. Hum Reprod (2005) т. 20 стр. 1820 -6, Jayaprakasan K и др. Hum Reprod (2008) т. 23 стр. 2577 -83, Mohamed K и др. Fertil Steril (2006) т. 86 стр. 1515 -7, Fanchin R и др. Hum Reprod (2003) т. 18, стр. 328 -32, Fanchin R и др. Hum Reprod (2005) т. 20, стр. 747 -51, Gleicher N. и др. (2010) RBM online, т. 20, стр. 360 -5
Увеличение уровня АМГ у пациенток с уменьшенным овариальным резервом после 75 мг ДГЕАС в течение 30 -120 дней. Gleicher N. и др. «Улучшение показателей уменьшенного овариального резерва после назначения ДГЕАС» , RBM online, т. 20, стр. 360 -5, 2010
Возраст 33, 4+3, 7 (26 -41 лет) АМГ 2, 7+1, 8 (0, 1 -11, 2 нг/мл) Баз. ФСГ 7, 1 + 2, 2 (1, 4 -13 м. Ед/Л)
Возраст 34, 7+4, 4 (24 -45 лет) АМГ 2, 8+2, 4 (0, 01 -11, 3 нг/мл) Баз. ФСГ 9, 1 + 4, 2 (1, 0 -25 м. Ед/Л)
Минимальные показатели АМГ, при которых возможно наступление беременности. n n При применении естественного цикла ЭКО нам удалось получить беременность при уровне АМГ – 0, 15 нг/мл. Это совпадает с данными Lamazou F. и др. , которые не нашли корреляции между уровнем АМГ и частотой наступления беременности у пациенток 21 -38 лет. В практике лечения бесплодия мы наблюдали прогрессирующую беременность, у пациентки 40 лет с неопределяемым в крови уровнем АМГ. Это совпадает с данными Fraisse T. и др. , которые также наблюдали беременности и роды у пациенток с нулевыми значениями уровня АМГ. Lamazou F. и др. J. Gyn. Obs. Biol. Repr. , (2011) т. 40, стр. 205 -10, Fraisse T. и др. Fertil. Steril. (2008), т. 89, стр. 723.
Роль АМГ в норме и при различных гинекологических заболеваниях Боярский К. Ю. , Гайдуков С. Н. , Машкова Е. А. Журнал акушерства и женских болезней т. 58, № 3, 2009
Выводы n n n АМГ – лучший показатель овариального резерва, не зависит от дня менструального цикла, может быть измерен при использовании оральных контрацептивов и препаратов агонистов ЛГРГ. Может быть использован при диагностики ПИЯ, СПКЯ, прогнозировании наступления естественной менопаузы, нервной анорексии, гипоталамической аменореи, гранулезо-клеточных опухолей яичников. Может быть применен для прогноза сохранения функции яичников при лучевой терапии, химиотерапии, резекции яичников. При использовании ВРТ АМГ может применятся для прогноза плохого и чрезмерного ответа на овариальную стимуляцию и влиять на выбор оптимальной схемы. Однако как и другие показатели овариального резерва АМГ не является точным прогностическим фактором для частоты наступления беременности. Рутинное применение АМГ может значительно обогатить арсенал врача работающего в области репродукции человека.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! МОЙ САЙТ: WWW. MYIVF. SPB. RU BOYARSKY@POCHTA. RU
Скачать презентацию Роль АМГ в современной работе врача-репродуктолога Боярский К
a939340b59fb88a19dea66b943afed17.ppt