Результаты программы АНКОРПСИ (АНтипсихотики и КОРректоры в ПСИхиатрии)

Результаты программы АНКОРПСИ (АНтипсихотики и КОРректоры в ПСИхиатрии) М. Ю. Дробижев 1, Е. В. Калинина 2, E. Ю Антохин 3, Е. Ю. Сорокина 1, 1 Научно-образовательный клинический центр «Здоровое сердце» Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, 2 БУ "Республиканская психиатрическая больница" Минздравсоцразвития Чувашии, 3 Оренбургский государственный медицинский университет МЗ РФ Мнение выступающего может не совпадать с позицией фармацевтических компаний Презентация содержит данные об утвержденных показаниях для назначения препаратов

Больные, получавшие хотя бы один нейролептик Всего получено 212 карт (169 в Москве и 43 в Чебоксарах) Преобладают мужчины (62, 3%). Средний возраст– 41, 4 ± 12, 8 года Две трети (67%) лечатся амбулаторно, а остальные (33%) получают терапию в стационаре (включая дневной стационар ПНД)

Диагнозы больных остальные расстройства параноидная шизофрения иная шизофрения простая шизофрения недифференцированная шизофрения шизоаффективное расстройство псевдопсихопатическая (псевдоневротическая) шизофрения средняя продолжительность заболевания 12, 9 ± 9, 6 года

Доля больных параноидной шизофренией среди всех пациентов психиатрического стационара Все остальные диагнозы Параноидная шизофрения Козырев В. Н. , Смулевич А. Б. , Дробижев М. Ю. , Краева Г. К. , Кубраков М. А. Психотропные средства, применяющиеся в психиатрическом стационаре (аспекты фармакоэпидемиологии). Журн неврол и психиат 2003; 127: 11: 89— 96.

Диагноз параноидной шизофрении в программе АНКОРПСИ и критерии МКБ-10 Больные без бреда и галлюцинаций Больные с бредом и галлюцинациями Клиническая картина характеризуется относительно стабильным, часто параноидным, бредом, обычно сопровождающимся галлюцинациями, особенно слуховыми, расстройствами восприятия. Расстройство эмоциональной сферы, волевые и речевые нарушения, кататонические симптомы слабо выражены.

Доля нозологических диагнозов (%) у больных участка «Текстильщики» и ПНД № 11 Москвы органические расстройства шизофрения аффективные расстройства умственная отсталость прочие Суетин М. Е. , Голубева С. В. , Фомин Г. А. Современный контингент пациентов ПНД (клиникоэпидемиологическое исследование). Психиатрия. 2006; 1: 7 -12.

Запрос на Яндекс: «Шизофренические диспансеры» Ответ: https: //maps. yandex. ru/? text=шизофренические%20 диспансеры&sctx=Bg. AAAAEDnl 4 pyx. DPQk. CNKO 0 Nvu. BLQL OWAt. L%2 BB%2 Bk%2 FIAv. RIXCk 4 D 8 CAAAAAQIBAAAAAFTx. A 5 UCPLOVNUAAAABdmcf. Pw%3 D%3 D&sll=37. 6 17671%2 C 55. 755768&sspn=2. 499390%2 C 0. 767467&ll=37. 596866%2 C 55. 776001&z=11

Преимущества шизофрении! При шизофрении нет излечения в смысле restitutio ad integrum Констатация выздоровления – результат поверхностного обследования и нередко производит впечатление «плохой шутки» Случаи выздоровления находят лишь дилетант, либо врач не имеющий времени для изучения больного Bleuler E. Die Prognose der Dementia Praecox (Schizophreniegruppe). Allg. Ztschr. Psych. , 1908. 65; S. 436 -464

Какой диагноз лучше поставить в России «для инвалидности» 1. шизофрения 2. рекуррентное депрессивное расстройство 3. биполярное аффективное расстройство 4. любое иной расстройство ?

Диагноз вялотекущей шизофрении в программе АНКОРПСИ и критерии МКБ-10 неврозоподобная или психопатоподобная шизофрения ставиться если: Нет бреда и галлюцинаций Есть безнадежность и беспокойство Шизотипическое расстройство в МКБ-10 неадекватный или сдержанный аффект, больные выглядят эмоционально холодными и отрешенными; поведение или внешний вид - чудаковатые, эксцентричные или странные; подозрительность или параноидные идеи; эпизодические транзиторные квази-психотические эпизоды с иллюзиями, слуховыми или другими галлюцинациями, бредоподобными идеями, возникающие, как правило, без внешней провокации.

Это норма положительные эмоции отрицательные эмоции

При депрессии наблюдается ослабление положительных эмоций и усиление отрицательных подавленность хандра безрадостность раздражение безнадежность недовольство утрата интересов и способности испытывать удовольствие чувство вины беспокойство тревога Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2 nd ed. Cambridge University Press. New York. 2008. - 601 P.

Смешанные нарушения эмоций. Что добавил? ТОСКА (теснить? ) стеснение духа, томление души, мучительная грусть; душевная тревога, беспокойство, боязнь, скука, горе, печаль, нойка сердца, скорбь. Толковый словарь Даля. — 1863— 1866 http: //slovari. yandex. ru/~книги/Толков ый%20 словарь%20 Даля/ТОСКА/

Типы депрессии Дофаминово-норадреналиновые (ДА↓ НА↓) – Тип 1 Сератониново-норадреналиновые (СЕ↓ НА↓) – Тип 2 Дофаминово-сератониновонорадреналиновые (ДА ↓ СЕ↓ НА↓) – Тип 3

Как долго может продолжаться рекуррентная депрессия 1. месяцы 2. годы 3. всю жизнь 4. все ответы правильные ? 5. все ответы неправильные

Катамнез рекуррентной депрессии В 40% случаев состояние заболевших через год по-прежнему отвечает критериям депрессии Pincus H. , 2001 В 20% случаев депрессивный эпизод продолжается > 2 лет Pincus H. , 2001 В 17% случаев депрессия продолжается в течение всей жизни Kessler R. , 1994

Депрессии в МКБ-10 (аффективные расстройства) депрессивный эпизод рекуррентное депрессивное расстройство биполярное аффективное расстройство

Патологические изменения головного мозга при депрессии Префронтальная кора: òОбъем 4 òОбъем и плотность нейронов 5, 6 òПлотность глии 5, 6, 7 Изменение мозгового кровотока и метаболизма 8 òМиндалевидное тело: òОбъем 9, 10 òПлотность глии 11 ò Изменение мозгового кровотока и метаболизма 8 òГиппокамп: òОбъем 1, 2 òРазмер нейронов 3 1. Sheline J Neurosci 1999. 2. Bremner Am J Psychiatry 2000. 3. Rajkowska Bipolar Disord 2002. 4. Bremner Biol Psychiatry 2002. 5. Cotter Arch Gen Psychiatry 2001. 6. Rajkowska Biol Psychiatry 1999. 7. Ongur Proc Natl Acad Sci USA 1998. 8. Drevets Prog Brain Res 2000. 9. Frodl Biol Psychiatry 2002. 10. Sheline Biol Psychiatry 2003. 11. Hamidi Biol Psychiatry 2004.

Ведущие причины инвалидности во всем мире Общее число лет инвалидности (млн. ) Все случаи % от общего числа 472. 7 1 Реккурентное депрессивное р-во 50. 8 10. 7 2 Железодефицитная анемия 22. 0 4. 7 3 Падения 22. 0 4. 6 4 Употребление алкоголя 15. 8 3. 3 5 ХОБЛ 14. 7 3. 1 Биполярное аффективное р-во 6 14. 1 3. 0 7 Врожденные аномалии 13. 5 2. 9 8 Остеоартрит 13. 3 2. 8 Шизофрения 9 12. 1 2. 6 Обсессивно-компульсивное р-во 10. 2 2. 2 Murray and Lopez (1996)

Чаще всего назначавшиеся нейролептики галоперидол рисперидон клозапин зуклопентиксол трифлуоперазин оланзапин кветиапин флуфеназиндеканоат хлорпротиксен тиоридазин хлорпромазин Доля больных (%) получавших препарат

Один нейролептик или несколько? Три = комбинированная терапия Один = монотерапия Два = комбинированная терапия каждый пациент получает 436, 3 ± 360, 7 мг нейролептика в хлорпромазиновом эквиваленте = 10 мг галоперидола или 6, 5 мг рисперидона

Три группы нейролептиков Базовые Вспомогательные галоперидол рисперидон оланзапин кветиапин флуфеназиндеканоат хлорпротиксен тиоридазин хлорпромазин Переходные клозапин зуклопентиксол трифлуоперазин

Нейролептики используют Базовые Вспомогательные в терапевтических дозах для монотерапии в начальных (низких) дозах в комбинированной терапии при любых симптомах, за исключением одного-двух противопоказанных при наличии определенных симптомов-мишеней

Базовая монотерапия галоперидолом в средней суточной дозе 11, 8 ± 7, 2 мг при наличии любых симптомов из 26 фиксировавшихся за исключением двух (подавленности и безрадостности) рисперидоном в средней суточной дозе 4, 9 ± 2, 0 мг при наличии любых 26 симптомов за исключением снижения социальной активности оланзапином или кветиапином в средней суточной дозе 13, 6 ± 5, 4 мг и 426, 7 ± 205, 2 мг при наличии любых 26 симптомов

Примеры препаратов, использующихся в качестве второго или третьего нейролептика хлорпромазин в средней суточной дозе 78, 8 ± 76, 7 мг при наличии повышенной отвлекаемости, а также ускорения движений и мыслей хлорпротиксен в средней суточной дозе 53, 3 ± 41, 2 мг при наличии с ускорения движений и мыслей, тоски, беспокойства тиоридазин в средней суточной дозе 55, 4 ± 29, 8 мг при наличии бессонницы, безнадежности, идей вины

Примеры переходных препаратов зуклопентиксол в средней суточной дозе 19, 5 ± 16, 9 мг может использоваться для монотерапии, но может применяться при наличии гневливости, агрессии, а также подавленности и уплощенном аффекте клозапин в средней суточной дозе 111, 1 ± 87, 2 мг назначается как второй или третий препарат при любых симптомах трифлуоперазин в средней суточной дозе 14, 8 ± 5, 9 мг назначается как второй или третий препарат при любых симптомах

Средняя длительность приема нейролептиков галоперидол рисперидон клозапин зуклопентиксол трифлуоперазин оланзапин кветиапин флуфеназиндеканоат хлорпротиксен тиоридазин хлорпромазин годы

Трудоспособность обследованных Заняты трудом или учебой Доля инвалидов среди шизофреников в Китае 1 41% На пенсии Безработные Инвалиды первой и второй группы 1 -Liu T, Zhang L, Pang L, Li N, Chen G, Zheng X. Schizophrenia-related disability in china: prevalence, gender, and geographic location. Psychiatr Serv. 2015 Mar 1; 66(3): 249 -57.

Доли больных (%) с экстрапирамидными и вегетативными побочными эффектами обеднение мимики акатизия затруднение в начале движения мышечная ригидность слезотечение гиперсаливация тремор причудливые положения конечностей или торса 20 блефароспазм или вытаращенные глаза 60 окулогирные кризы высовывание языка 40 80 гримасы кривошея

У кого чаще встречается уплощенный аффект и эмоциональная отгороженность в 2, 1 чаще при наличии тремора в 2, 2 чаще при наличии обеднения мимики в 1, 9 чаще при наличии мышечной ригидности ?

У кого чаще встречается трудности запоминания и усвоения нового в 2, 4 раз чаще при наличии мышечной ригидности У кого чаще встречается снижение уровня бодрствования в 4, 3 раз чаще при наличии обеднения мимики ?

У кого чаще встречается снижение или отсутствие социальной активности в 2, 2 чаще при наличии обеднения мимики в 1, 9 чаще при наличии тремора ?

У кого чаще встречается обеднение содержания мышления в 2, 5 чаще при наличии тремора в 2, 3 чаще при наличии мышечной ригидности ?

Четыре пути дофаминовой передачи при шизофрении Мезокортикальный путь обучение и память Мезолимбический путь эмоции Избыток дофамина = Повышение активности: продуктивная симптоматика Дефицит дофамина = Снижение активности: негативная симптоматика, когнитивные нарушения Тубероинфундибулярный путь регуляция пролактина. Интактен Нигростриарный путь двигательная регуляция Stahl SM. Essential Psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers; 1 st ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2002 Интактен

Добавим антипсихотик Мезокортикальный путь обучение и память Дальнейшее ослабление эффекта дофамина = усиление негативной симптоматики и когнитивных нарушений Тубероинфундибулярный путь регуляция пролактина. Дефицит дофамина гиперпролактинемия Stahl SM. Essential Psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers; 1 st ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2002 Мезолимбический путь эмоции Ослабление эффекта дофамина = редукция продуктивной симптоматики Нигростриарный путь двигательная регуляция Дефицит эффекта дофамина = ЭПС

Продуктивные симптомокомплексы в программе АНКОРПСИ ДА – дофамин, АЦ – ацетилхолин, ГИ – гистамин, НА - норадреналин

Механизмы действия антипсихотиков, способствующие снижению активности нейронов Примечание: да – дофаминовые рецепторы, на – норадреналиновые рецепторы, ги – гистаминовые рецепторы, ац – ацетилхолиновые рецепторы, се – серотониновые рецепторы; * – с учетом метаболитов, ** – в высоких дозах, *** – в низких дозах; цветом выделены высокопотентные фармакологические свойства

Хлорпромазиновые эквиваленты Препараты хлорпромазиновые эквиваленты (в мг) по данным разных авторов средний [1] [2] [3] [4] [5] [6] рисперидон 1 1 2 2 – 1, 3 1, 5 палиперидон 1, 5 – – 1, 5 флуфеназин 2 2 2, 9 2, 2 галоперидол 2 1, 7 2 2 3 3, 3 2, 3 флупентиксол 3 1, 7 – – 2 5 2, 9 оланзапин 4 3, 3 5 5 – 3, 3 4, 1 сертиндол 3, 3 – 5, 6 4, 5 трифлуоперазин 5 3, 3 2 2 5 10 4, 6 перфеназин 5 8 8 8 16, 7 9, 1 зуклопентиксол 20 5 – – – 25 16, 7 перициазин – 8 – – 24 66, 7 32, 9 алимемазин – – – 33 33, 0 зипрасидон 40 26, 7 60 60 – 50 47, 3 клозапин 100 67 50 50 61, 2 хлорпротиксен – 83 – – – 50 66, 5 левомепромазин – 66, 7 – – – 66, 7 тиоридазин 100 83 – 100 – 66, 7 87, 4 хлорпромазин 100 100, 0 промазин – – 100, 0 кветиапин 150 125 75 75 – 100 105, 0 амисульприд* 100 116, 3 – – – 100 105, 4 сульпирид* – 133, 3 – – 200 177, 8 *- в высоких дозах 1 - Targeting treatment-refractory schizophrenia. Consensus statement. A multidimensional outcomes approach to the diagnosis and management of incomplete recovery 2010. http: //www. trsconsensus. com. au 2 - Gardner D. M. , Murphy. A. L. O’Donnell H. , Centorrino F. , Baldessarini R. J. International Consensus Study of Antipsychotic Dosing // Am. J. Psychiatry. 2010. Vol. 167, N 6. P. 686– 693. 3 - Woods SW Chlorpromazine equivalent doses for the newer atypical antipsychotics. Journal of Clinical Psychiatry 2003; 64: 663 -667. 4 - Danivas V. , Venkatasubramanian G. Current perspectives on chlorpromazine equivalents: Comparing apples and oranges // Indian J. Psychiatry. 2013. Vol. 55. P. 207– 208. 5 - Atkins M. , Burgess A. , Bottomley C. , Riccio M. Chlorpromazine equivalents: a consensus of opinion for both clinical and research applications // Psychiatr. Bull. 1997. Vol. 21. P 224– 226. 6 - Фалкай П. , Уоброк Т. , Либерман Д. , Глентой Б. , Гаттас В. Ф. , Мюллер Г. Лечение острого периода шизофрении рекомендации Всемирной Федерации Обществ Биологической Психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению шизофрении // Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2011. № 1. С. 5– 20.

Где располагаются препараты? антипсихотический эффект рост уровня пролактина экстрапирамид- ные расстройства кветиапин оланзапин 65% рисперидон 72% галоперидол 78% процент заблокированных D 2 рецепторов Дробижев М. Ю. , Овчинников А. А. Антипсихотики: меняем старые поколения на новую классификацию? Социальная и клиническая Психиатрия 2010; 20(2): 80 -87.

Какой из препаратов скорее уложит больного на койку? госпитализация перициазин, левомепромазин, седативный эффект хлорпромазин, клозапин, тиоридазин алимемазин

Антипсихотики и артериальное давление вазодилатация посредством ингибирования постсинаптических α 1 -адренорецепторов сосудов Гипотонический эффект хлорпромазин тиоридазин дроперидол клозапин сертиндол кветиапин рисперидон

Действие на H 1 гистаминовые рецепторы вызывает увеличение веса Изменение веса (кг/10 нед. ) 4 Spearman 0. 72; p<0. 01 3 2 1 0 Клозапин 1. 2 Оланзапин 2 Кветиапин 11 Рисперидон 15 Арипипразол 29. 7 Зипразидон 43 Галоперидол 1800 Уменьшение аффинитета к H 1 рецепторам (Ki n. M) Adapted from Kroeze et al. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 519.

Варианты один нейролептик, набор свойств которого и их сила приближаются к требуемым для лечения всех продуктивных симптомов (оланазапин) два нейролептика (один для бреда, галлюцинаций, другой для психомоторного возбуждения, импульсивности, формальных нарушений мышления) нейролептик и бензодиазепин

Негативные симптомокомплексы в программе АНКОРПСИ ДА – дофамин, АЦ – ацетилхолин, ГИ – гистамин, НА - норадреналин

Механизмы действия антипсихотиков, способствующие повышению активности нейронов * - с учетом метаболитов, ** - в низких дозах да – дофаминовые рецепторы, на – норадреналиновые рецепторы, ац – ацетилхолиновые рецепторы, се – серотониновые рецепторы

Характеристики остальных механизмов действия недостаточно изучены нет дифференциации на высоко- и низкопотентные часто конкурируют между собой и с основными фармакологическими свойствами за одни и те же нейроны

Когда в условиях конкуренции остальным механизмам проявиться легче? им противостоит слабое основное фармакологическое свойство остальных механизмов несколько (чем больше тем лучше)

Нейролептики для лечения негативных симптомов арипипразол > зипрасидон, кветиапин, сертиндол > клозапин > оланзапин

Основные характеристики терапии корректорами средние: доза 212, 5± 94, 0 мг длительность приема 0, 6± 0, 6 года средние: амантадин бипериден доза 4, 8± 1, 5 мг длительность приема 1, 2± 1, 2 года средние: тригексифенидил доза 5, 2± 1, 6 мг длительность приема 4, 2± 4, 4 года Доли больных (%), получавших корректор

Корректоры используют Бипериден Тригексофенидил Амантадин только для монотерапии чаще для монотерапии в монотерапии и в комбинации при любых симптомах, за исключением обеднения мимики и слезотечения чаще при обеднении мимики, треморе, гримасах (симптомымишени) чаще причудливых положениях конечностей или торса (симптоммишень) Бипериден – базовый корректор?

Побочные эффекты нейролептиков приеме: Биперидена 3% Тригексифенидила 8% 1% 34% 27% 62% полностью прошли Амантадина 22% 43% слабые умеренные 18% 41% выраженные

Экстрапирамидные побочные эффекты в программе АНКОРПСИ ДА – дофамин, АЦ – ацетилхолин, НА - норадреналин

Лирическая пауза. Сколько лет больной должен принимать галоперидол, чтобы у него гарантировано обеднела мимика 1. 5 2. 6 3. 7 4. 8 5. 9 ?

Лирическая пауза. Сколько лет больной должен принимать галоперидол, чтобы он гарантировано вытаращил глаза 1. 6 2. 8 3. 10 4. 12 5. 14 ?

Механизмы действия антипсихотиков, способствующие снижению активности нейронов Примечание: да – дофаминовые рецепторы, на – норадреналиновые рецепторы, ги – гистаминовые рецепторы, ац – ацетилхолиновые рецепторы, се – серотониновые рецепторы; * – с учетом метаболитов, ** – в высоких дозах, *** – в низких дозах; цветом выделены высокопотентные фармакологические свойства

Механизм действия корректоров дефицит дофамина бипериден тригексифенидил амантадин избыток ацетилхолина В основе большинства побочных эффектов – лежит дисбаланс между активирующей активностью ацетилхолина (Ach) и ингибирующей активностью дофамина (DA) в базальных ганглиях De. Ruiter J. , 2000

Если к антипсихотику добавить амантадин? Мезокортикальный путь обучение и память Дальнейшее ослабление эффекта дофамина = усиление негативной симптоматики и когнитивных нарушений Тубероинфундибулярный путь регуляция пролактина. Дефицит дофамина гиперпролактинемия Stahl SM. Essential Psychopharmacology of antipsychotics and mood stabilizers; 1 st ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2002 Мезолимбический путь эмоции Ослабление эффекта дофамина = редукция продуктивной симптоматики Нигростриарный путь двигательная регуляция Дефицит эффекта дофамина = ЭПС

Селективность холинолитиков Селективность М 1 Бипериден (Акинетон) Минимальная периферическая активность: антагонизм к «нужным» рецепторов высокий профиль безопасности Тригексифенидил (Циклодол) М 2, М 3 Ebel H. // Neurol. Psychiat. Brain Res. – 1994. – Vol. 2. – P. 140 -151. Максимальная периферическая активность: антагонизм к «ненужным» рецепторам низкий профиль безопасности (зависимость, центральные и периферические атропиноподобные эффекты и т. д. практически не употребляются в Западной Европе и США

Результаты назначения биперидена в качестве первого корректора: 28 пациентов (возраст – 40, 0 ± 18, 1 года, 13 мужч. , 15 женщ. ) у 6 из них в начале две (2, 3 ± 1, 8) в/м инъекции (5, 8 ± 2, 0 мг) С самого начала per os - 22 пациента лечение продолжалось 3 месяца, средняя суточная доза биперидена - 4, 9 ± 1, 6 мг. 4% 14% 36% 82% 62% полностью прошли 43% 21% слабые умеренные выраженные

Перевод пациентов с тригексифенидила или амантадина на бипериден 112 пациентов (возраст – 42, 5 ± 11, 3, 60 мужч. , 52 женщ. ) 12 случаях бипериден первоначально применялся в/м (5, 4 ± 1, 3 мг), и еще в одном– в/в (10 мг) с самого начала per os - 99 случаев (88, 4%) лечение продолжалось 3 месяца, средняя суточная доза биперидена - 4, 9 ± 1, 6 мг основные причины перевода 16% 56% плохая переносимость низкая эффективность 28% обе причины

Результаты перевода на бипериден (тяжесть побочных эффектов нейролептиков) на фоне тригексифенидила и амантадина на фоне биперидена 3% 12% 41% 23% 10% 47% полностью прошли 64% слабые умеренные выраженные

Результаты перевода на бипериден (побочные эффекты самих корректоров) тригексифенидила и амантадина биперидена 1% 8% 24% 22% 91% 53% отсутствуют слабые умеренные выраженные

Проект Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению шизофрении Проект - 07. 11. 2013. Обсуждение на сайте Российского Общества Психиатров - psychiatr. ru Московский научно-исследовательский институт психиатрии ПРОЕКТ ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ШИЗОФРЕНИИ

Несколько последних вопросов как определить антипсихотик, который быстрее вызовет акатизию как снизить активность норадреналиновых нейронов как лечить акатизию ?

Действуем через ГАМКА-рецептор ГАМКА рецептор ГАМК-нейрон активен ГАМКБ рецептор пресинаптический на чужом нейроне ГАМК нейромедиатор не выходит из нейрона Cruz H. G. , Ivanova T. , Lunn M. -L. , Stoffel M. , Slesinger P. A. , Lüscher C. Bi-directional effects of GABAB receptor agonists on the mesolimbic dopamine system Nature Neuroscience 7, 153 - 159 (2004)

Шкала переносимости-эффективности препаратов, действующих на ГАМКА-рецепторы Переносимость 100% афобазол мексидол ладастен Эффективность 0% Переносимость 0% барбитураты бензодиазепины Эффективность 100%