РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛОПИДОГРЕЛУ МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ

«РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛОПИДОГРЕЛУ: МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ? » Кафедра профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Меситская Д. Ф. , Никитина Ю. М. , Копылов Ф. Ю. Конгресс «Человек и лекарство» 15 апреля 2013 года.

ПРИЧИНЫ СМЕРТНОСТИ НАСЕЛЕНИЯ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ за январь - ноябрь 2012 года: От всех причин – 153462 чел. От болезней системы кровообращения – 83250 чел. 54, 2%!!! - гипертонической болезни – 1, 1% - ишемической болезни – 27, 5% - инфаркта миокарда – 3, 3% - цереброваскулярных болезней - 17% - других болезней системы кровообращения – 5, 3% Министерство здравоохранения РФ: Ноябрь 2012 года http: //www. rosminzdrav. ru/demographics/2012 -11

ПРИЧИНЫ СМЕРТНОСТИ НАСЕЛЕНИЯ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ за январь - ноябрь 2012 года: От всех причин – 153462 чел. От болезней системы кровообращения – 83250 чел. 54, 2%!!! - гипертонической болезни – 1, 1% - ишемической болезни – 27, 5% - инфаркта миокарда – 3, 3% - цереброваскулярных болезней - 17% - других болезней системы кровообращения – 5, 3% Министерство здравоохранения РФ: Ноябрь 2012 года http: //www. rosminzdrav. ru/demographics/2012 -11

Исследование ISSIS-2 ISIS-2 Collaborative Group. Lancet. 1988; 2: 349 -360

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ CURE Риск ИМ, инсульта и СС смерти 0. 06 аспирин+ плацебо 0. 05 0. 04 аспирин+ клопидогрел 0. 03 0. 02 12 562 пациента 0. 01 21% RRR P 21% RR = 0. 003 N = 12, 562 0. 00 0 10 20 30 Дни наблюдения The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001; 345: 494 -502.

ОСНОВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КЛОПИДОГРЕЛА Исследование Больные Терапия Снижение смертности, ИМ, инсульта Длительность исследования CAPRIE 19 185 ИМ, инсульт, АПА Клопидогрел 75 мг //аспирин 325 мг 8, 7% 1 год 9 месяцев COMMIT 45 852 ИМ с ↑ ST и тромболизис Клопидогрел 75 мг//плацебо// аспирин 162 мг 9% 28 дней CURRENT – OASIS/7 25 087 ОКС с последующим ЧКВ Клопидогрел 600 мг + 150 мг (7 сут)// клопидогрел 300 мг +75 мг (7 сут) НД 42% 30 дней снижение тромбозов стента А. Б. Сумароков, Л. И. Бурячковская, 2012

ОСНОВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КЛОПИДОГРЕЛА Исследование Больные Терапия Снижение смертности, ИМ, инсульта Длительность исследования CURE 12 562 Нестабильная стенокардия, ОКС без ↑ ST Аспирин 325 мг + клопидогрел 75 мг//аспирин 325 мг 18, 4% 9 месяцев CREDO 2 116 ЧКВ при стабильной ИБС Аспирин 325 мг + клопидогрел 75 мг//аспирин 325 мг 26, 1% 12 месяцев CLARITY – TIMI 28 3 491 ИМ с ↑ ST Аспирин 75 -162 и тромболизис мг 38, 9% 8 дней CHARISMA 15 603 ССЗ или Аспирин 75 -162 множественные мг факторы риска +клопидогрел 7, 1% +клопидогрел 75 мг //плацебо 28 месяцев 75 мг //плацебо А. Б. Сумароков, Л. И. Бурячковская, 2012

Исследование TRITON-TIMI - 38 «Прасугрель в сравнении с клопидогрелем у больных с ОКС» , Н. А. Грацианский.

Исследование PLATO Ticagrelor vs clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009

Согласно рекомендациям 2012 г. Европейского общества кардиологов в стандарты лечения больных с ОКС при ЧКВ, входит двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и ингибитором P 2 Y 12 рецепторов тромбоцитов (тикагрелор, прасугрел), при п/п или отсутствии - клопидогрел).

Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACCF/AHA) в стандарты лечения больных с ОКС, входит двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и ингибитором P 2 Y 12 рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, прасугрел и тикагрелор).

Не рано ли хоронить клопидогрел? Назначенные в США препараты в период с 01. 08. 2011 г. по 30. 09. 2012 г Тикагрелор – 1% Клопидогрел – 80% Прасугрел – 19% Clinical pharmacology of Colorado Medical University, 2012.

Термин «резистентность» к лекарственным препаратам применяется в случаях, когда препарат не оказывает адекватного воздействия на фармакологическую мишень.

Резистентность обусловлена: Ø полом Ø возрастом Ø характером питания Ø низкой приверженностью к терапии Ø возможным взаимодействием с лекарственными препаратами Ø ожирением Ø сахарным диабетом Ø курением Ø уровнем СРБ Ø генетическим полиморфизмом

Исследование Доза P. Gurbel et al. 300 мг I. Muller et al. 600 мг A. Lepantalo et al. Нет данных S. Matetzky et al. 300 мг D. Angiolillo et al. 300 мг V. Serebruany et al. 300 мг W. Samara et al. 300 мг Grossman et al. 300 мг T. Cuisset et al. 75 мг Д. Х. Айнетдинова 300 мг Н. С. Фролова 600 мг Л. Б. Ахмедярова 75 мг Резистентность 15 – 31% 5 – 11% 40% 25% 44% 4, 2 – 4, 8% 12, 9% 17, 5% 25% 18, 2 – 24, 1% 28% 32, 5%

Схема метаболизма клопидогрела www. Pharm. GKB. com

Метанализ Holmes M. V. и соавт. : влияние генотипа CYP 2 C 19 на функцию тромбоцитов и сердечнососудистые события Ø 32 исследования Ø более 40 тыс. пациентов Ø 3545 сердечно-сосудистых событий Ø 579 тромбозов стентов Ø 1413 случаев кровотечений Holmes MV et al, JAMA 2011; 306(24): 2704

Цель исследования Изучить влияние различных факторов, в том числе и полиморфизма генов, участвующих во всасывании, метаболизме клопидогрела и кодирующих рецепторы к АДФ, на агрегацию тромбоцитов и прогноз у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Задачи исследования: Определить агрегационную способность тромбоцитов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями до приема клопидогрела и на фоне постоянного приема клопидогрела через 7 -10 дней. Выявить частоту полиморфизмов генов, участвующих во всасывании (ABCB 1), метаболизме (CYP 2 C 9, CYP 2 C 19) и кодирующих рецепторы к АДФ (P 2 Y 12). Проанализировать частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимающих клопидогрел в течение 12 месяцев наблюдения. Оценить влияние полиморфизма генов на агрегационную способность тромбоцитов и прогноз у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями.

Материалы и методы ØВ исследование было включено 250 пациентов, которые получали клопидогрел Ø Средний возраст - 61 год (± 10, 06) Ø 70% мужчин и 30% женщин Ø Госпитализация в стационары города Москвы с октября 2011 по сентябрь 2012 года.

Структура заболеваний пациентов Атеросклероз сонных и артерий нижних конечностей - 10, 4% Нестабильная стенокардия 24, 8% 0. 00% 20. 00% 40. 00% 60. 00% Инфаркт миокарда с или без подъема сегмента ST 64, 8% 80. 00%

Общая характеристика пациентов Показатели Ожирение 1 -3 степени Сахарный диабет 2 го типа Степень артериальной гипертонии II степень III степень Курение Прием ацетилсалициловой кислоты до госпитализации Риск развития ишемической болезни сердца 1 – 2 фактора риска 3 фактора риска 4 и более факторов риска Число пациентов, n (%) 167 (66, 8%) 83 (33, 2%) 75 (30%) 36 (14, 4%) 157 (62, 8%) 104 (41, 6%) 28 (11, 2%) 57 (22, 8%) 165 (66%)

Функция тромбоцитов определялась методом оптической агрегометрии в межклинической коагуологической лаборатории Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Снижение агрегации тромбоцитов менее чем на 10%, было принято за критерий резистентности.

1. Полиморфизм транспортного гена ABCB 1 (гликопротеин P). 2. Полиморфизм гена CYP 2 C 9 системы цитохрома P – 450. 3. Полиморфизм гена CYP 2 C 19 (*2, *3, *17) системы цитохрома P – 450.

Лекарственные препараты, принимаемые пациентами во время исследования Группы лекарственных средств Число пациентов, n (%) Ацетилсалициловая кислота Бета-адреноблокаторы Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Блокаторы рецепторов к ангиотензину II Блокаторы кальциевых каналов Диуретики Антагонисты альдостерона Нитраты Статины Гастропротекторы 234 (93, 6%) 227 (90, 8%) 17 1 (68, 4%) 1 4 (5, 6%) 3 5 (14%) 75 (30%) 45 (18%) 67 (26, 8%) 244 (97, 6%) 128 (51, 2%)

Результаты исследования: 1. Выявлено 26% пациентов, резистентных к терапии клопидогрелом. 2. Не выявлено влияние пола, возраста, наличия ожирения или гипертонической болезни и полиморфизма транспортного гена ABCB 1 на феномен резистентности к терапии клопидогрелом.

Результаты исследования: 3.

Результаты исследования: 4. Феномен резистентности в различных подгруппах не зависит от первоначальной дозы клопидогрела: 600 (при чрескожных коронарных вмешательствах), 300 или 75 мг. 5. Прием аторвастатина (p=0, 4) и омепразола (p=0, 3) не оказывает влияния на эффективность антиагрегантной терапии.

Результаты исследования: 6. p=0, 09

Результаты исследования: 7. Пациенты с сахарным диабетом 2 -го типа достоверно чаще резистентны к терапии клопидогрелом (p=0, 05).

Результаты исследования: 8. Носительство *2/*2 и *3/*3 полиморфизма CYP 2 C 9 выявлено у 7 (2, 8%) пациентов – не оказывает влияния на чувствительность к терапии клопидогрелом.

Результаты исследования: 9. Носительство CYP 2 C 19*2 генотипа цитохрома P-450 выявлено у 9 (3, 6%) пациентов и достоверно чаще ассоциировано с резистентностью к клопидогрелу (p=0, 025).

p=0, 5

Результаты исследования: 10. Сердечно-сосудистые события (смерть, повторный инфаркт миокарда и тромбоз стента) в течение 12 месяцев наблюдения, достоверно чаще возникает у пациентов, резистентных к терапии клопидогрелом (p<0, 0001).

p<0, 0001

курение сахарный диабет 2 типа GG-полиморфизм гена CYP 2 C 19*2 Резистентность к клопидогрелу Сердечно-сосудистая смертность Инфаркт миокарда Тромбоз стентов

курение сахарный диабет 2 типа GG-полиморфизм гена CYP 2 C 19*2 Резистентность к клопидогрелу другие факторы ? Сердечно-сосудистая смертность Инфаркт миокарда Тромбоз стентов

Заключение Впервые в РФ проведено исследование по резистентности к клопидогрелу у 250 пациентов. ü Впервые проведен мультифакторный анализ с изучением более 3 генов. ü Подтверждено влияние на резистентность носительство гомозиготного варианта CYP 2 C 19*2 гена. ü Факт резистентности к терапии клопидогрелом достоверно влияет на годичную выживаемость пациентов с ССЗ. ü

Спасибо за внимание!