РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Н. А. МАРТУСЕВИЧРА – ОДНО ИЗ

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Н.А.МАРТУСЕВИЧ

РА – ОДНО ИЗ НАИБОЛЕЕ ТЯЖЕЛЫХ ИНВАЛИДИЗИРУЮЩИХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ при тяжелом течении РА(при наличии системных проявлений – 5 летняя выживаемость не превышает 50%); затраты на лечение (ежегодно затраты на лечение 1 пациента в развитых странах Европы составляют 15 тыс еврогод; в Москве в начале XXI века составила 1960 долларов в год)

РА - факты Необратимые повреждения суставов развиваются на более ранних стадиях РА, чем это подразумевалось ранее – - у 25% пациентов эрозии выявляются уже при манифестации РА -у 90% пациентов с эрозивными поражениями, эрозии возникают в первые 2 года от начала РА Исходя из этого, стратегия лечения радикально меняется с предпочтением более агрессивной терапии на ранних стадиях заболевания Не уточненный диагноз или недостаточно активная терапия может реально обернутся «упущением времени» для пациента и большим минусом для врача

это воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ распространенность: 0,5-1% ж › м: 2/ 1; средний возраст –35-45 лет ЭТИОЛОГИЯ 1.ТРИГГЕРЫ: ЭКЗОГЕННЫЕ: - вирусы (Эпштейн-Барр, парвовирус В 19, ретровирусы); - бактериальные суперантигены (микоплазма, микобактерии, кишечные бактерии); - токсины (в том числе комп. табака) -ЭНДОГЕННЫЕ: - коллаген II типа; - стрессорные белки и др. - цитруллинированные белки -НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ: травма, аллергены

2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ - HLA-DR1 B1 0401 (50-61%) и 0404 (27-37%) общий эпитоп (shared epitop – SE) -курение, алкоголь, злоупотребление кофеином - полиморфизм генов пептидиларгинин дезаминазы, белка тирозин фосфотазы N22 - полиморфизм гена СТLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen-4)

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СУБТИПЫ РА Анти-ЦЦП- позитивный субтип Развитие ассоциированно с SE, HLA-DRB1, определенными аллелями генов PTPN 22б CTLA-4, пептидиларгинин дезаминазы и выраженным взаимодействием генетических факторов и факторов внешней среды (курения) Анти- ЦЦП- негативный субтип. Его развитие связывают с носительством HLA- A1, B8, DR B1 03 галотипа

ПАТОГЕНЕЗ РА- гетерогенное заболевание В основе – сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Суть патологического процесса – системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку сустава Ведущий морфологический признак - формирование эктопического очага гиперплазии синовиальной ткани.

ПАТОГЕНЕЗ РА- гетерогенное заболевание Ранний признак ревматоидного синовита- неоангиогенез Развитие РА связано с генетически детерминированным Т-клеточным иммунным ответом против щирокого спектра потенциально патогенных антигенов. При РА преобладает Th1 тип иммунного ответа ( ИЛ-1; ФНО-ά, ИЛ-7; 12; 17; 18; ИЛ-2) над Th2 (антивоспалительные цитокины) ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ ИЛ-1; 6; ФНО- ά,

1.Раняя стадия – доминируют явления воспаления (неспецифическое воспаление и синтез органонеспецифических антител- АЦЦП и РФ) 2. Развернутая стадия – хронизация, нарушение ангиогенеза, синтез цитокинов, металлопротеиназ 3.Поздняя стадия преобладают неиммунные автономные процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных фибробластов и дефектами апоптоза (паннус)

Стадии РА: 1.Начальные проявления (ранний РА – до 3-х месяцев) 2.Развернутая стадия 3.Финальная стадия (доминируют невоспалительные, пролиферативные изменения

Ключевые клетки – СD4+ Т лимфоциты, макрофаги; В-лимфоциты Ключевые цитокины – ФНО-  , ИЛ-1

Патоморфология - формирование паннуса  разрушение хряща, субхондральной кости

НАЧАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ РА 1.Классический вариант – симметричный полиартрит мелких суставов кистей (50-60%); 2.Другие варианты: - моно – олигоартрит крупных суставов; - «палиндромный ревматизм», - поражение периартикулярных структур; - по типу «ревматической полимиалгии»

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ Длительная спонтанная клиническая ремиссия < 10% случаев Интермиттирующее течение (15-30%) Прогрессирующее течение (60-75%) Быстро прогрессирующее течение (10-20% случаев)

1. Суставной синдром: -симметричный; -стойкий характер; - max болевого синдрома ночью и в ранние утренние часы - сочетается с утренней скован- ностью (более 1 часа); Клиническая картина в развернутую стадию

- имеет излюбленную локализацию: - пястно-фаланговые; - проксимальные межфаланговые и II-V - плюсне-фаланговые суставы; - суставы-исключения : - дистальные межфаланговые суставы - пястно-фаланговый сустав I пальца - проксимальный межфаланговый сустав V пальца; Продолжение

характеризуется развитием мышечных атрофий, суставных девиаций, деформаций и анкилозов: - ульнарная девиация, «ласты моржа» - «бутоньерка» - «лебединая шея» - «пальцы в виде когтей» - «молоткообразные пальцы» - вальгусная деформация коленных суставов

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА РА Продолжение 2. Внесуставные проявления РА конституциональные: - слабость, похудание, - субфебрильная лихорадка; сердечно-сосудистая система : - перикардит, - вальвулит, - васкулит (коронарит), - аортит, - образование ревматоидных узелков, - раннее развитие атеросклероза легкие: - плеврит; - интерстициальный пневмонит; - облитерирующий бронхиолит, - ревматоидные узелки в легких (синдром Каплана), - изолированный легочной артериит (очень редко)

ревматоидные узелки ( скопление ИК + воспаление+ капсула);

ревматоидный васкулит: - дигитальный артериит (редко с развитием гангрены пальцев); - микроинфаркты в области ногтевого ложа; - язвы голеней; - дистальная сенсорная нейропатия; - синдром Рейно и др. нервная система: -синдромы карпального, тарзального каналов , - периферическая полинейропатия ( vasae nervorum); - множественный мононеврит; - компрессионная нейропатия ( срединный, локтевой, большеберцовый нервы ); - цервикальный миелит

мышцы - генерализованная амиотрофия; почки: -амилоидоз; - нефрит (редко), глаза: - склерит; -эписклерит, - кератит, - периферическая язвенная кератопатия периферическая лимфаденопатия; остеопороз; система крови: - анемия, - тромбоцитоз, - нейтропения

ОСОБЫЕ СИНДРОМЫ СИНДРОМ ФЕЛТИ встречающийся при РА симптомокомплекс, проявляющийся: - нейтропенией; - спленомегалией и гепатомегалией (не всегда), - тяжелым поражением суставов, - системными проявлениями (васкулит, невропатия, легочной фиброз, гепатомегалия, синдром Шегрена); -гиперпигментацией кожи нижних конеч- ностей и высоким риском инфекционных осложнений РФ+

СИНДРОМ СТИЛЛА У ВЗРОСЛЫХ воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся рецидивирующей гектической лихорадкой, артритом и макулопапулезной сыпью Диагностические критерии (M.Ohata et al.1992) Основные: 1.Лихорадка (t >39 C, более недели) 2.Артралгии более недели 3.Типичная сыпь 4.Лейкоцитоз (> 10000), 80% гранулоцитов. Второстепенные: 1.Боли в горле 2.Лимфаденопатия иили спленомегалия 3.Нарушение функции печени 4.Отсутствие РФ и АНФ. Необходимо исключить: 1. Инфекцию (сепсис и инфекционный мононуклеоз). 2.Злокачественные новообразования, особенно лимфому) 3.Другие ревматические заболевания (узелковый полиартериит, ревматоидный васкулит) Диагноз: 5 и более критериев (из них 2 основных)

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ 1.«ЛЕГКИЙ» (поражение 3-5 суставов, без системных проявлений, незначительное изменение лабораторных показателей) 2.УМЕРЕННО ТЯЖЕЛЫЙ (6-20 суставов, отсутствие внесуставных проявлений, Лабораторные показатели умеренно повышены) 3.ТЯЖЕЛЫЙ (> 20 суставов, быстрое нарушение функции суставов, наличие внесуставных проявлений, высокая лабораторная активность)

ОСЛОЖНЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА -разрывы сухожилий - подвывихи в атлантоосевом сочленении - синдром запястного канала - кисты Бейкера - асептические некрозы - гематологические нарушения ( аплазия костного мозга, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, миелодиспластический синдром) - амилоидоз

Общий и биохимический анализы крови: -анемия; -лейкоцитоз; -тромбоцитоз; -СОЭ; -нейтропения –при синдроме Фелти; повышение острофазовых показателей ( СРБ, 2- глобулинов, церулоплазмина ) -ферритин– увеличение сывороточной концентрации ферритина в 5 раз в сочетании со снижением его уровня гликозилированной формы является полезным маркером для диагностики болезни Стилла у взрослых (специфичность 90%) 2. Иммунологическое исследование: -РФ ( Ваалера-Розе- 1/32, латекс-тест, ДРФ)- 85%  уровня циркулирующих иммунных комплексов -антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти- ССР) - Лабораторное и инструментальное обследование

Продолжение АЦЦП – это аутоантитела, направленные против пептида, содержащего «нестандартную» аминокислоту цитруллин, которая обычно не присутствует в белках и пептидах. Цитруллин образуется из другой аминокислоты- аргинина -в результате ферментативного процесса. АЦЦП высокоспецифичными и чувствительными для РА (чувствительность – 75%, специфичность – 92% Чемерис Н.А., 2005);

3.Исследование синовиальной жидкости: -мутная; -снижена вязкость; -повышен уровень белка; - цитоз с превалированием сегментоядерных нейтрофилов –25-95%; -рагоциты; - РФ; Продолжение

4.Рентгенологическое исследование: припухлость мягких тканей; эпифизарный остеопороз; равномерное сужение суставных щелей; кисты; эрозии; анкилоз; подвывихи Продолжение

Лабораторное и инструментальное обследование 5. Артроскопия 6. МРТ 7.УЗИ суставов 8.Денситометрия

КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА РА, 1987 ACR

Продолжение

КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ КРИТЕРИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ACR/EULAR, 2010 г

Мелкие и крупные суставы, учитываемые при постановке диагноза РА

Продолжение Примечание: 1. подсчет баллов категорий А-D: пациенты набравшие 6 и более баллов из 10 классифицируются как имеющие определенный РА; 2. необходим как минимум один результат теста

АКТИВНОСТЬ РА DAS 28= 0,56 •  (чбс 28) + 0,28 • (чпс28) + 0,7• Ln СОЭ DAS 28 > 5,1 – высокая активность; DAS28< 5,1>3,2 – умеренная активность; DAS < 3,2 > 2,6 – низкая активность DAS < 2,6 – ремиссия

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ 1.Системные заболевания соединительной ткани 2.Псориатический артрит. 3.Полиартикулярная подагра 4Системные васкулиты и другие заболевания 5.Саркоидоз 6.Постстрептококковый артрит 7.Поствирусные артриты (парвовирус В 19, ВИЧ) 8. Паранеопластический синдром 9. Лайм боррелиоз

ЛЕЧЕНИЕ

Цели терапии: 1.Достижение ремиссии 2.Уменьшение выраженности симптомов артрита и внесуставных проявлений. 3.Предотвращение деструкции, нарушений функции и деформации суставов. 4.Сохранение (улучшение) качества жизни. 5. Увеличение продолжительности жизни. ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

ОДНО ИЗ ПРИОРИТЕТНЫХ НАПРАВЛЕНИЙ СОВРЕМЕННОЙ РЕВМАТОЛОГИИ – РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Начало заболевания Ранняя Развернутая Поздняя ОКНО ВОЗМОЖНОСТЕЙ 3 месяца 50% имеют рентгенологические изменения через два года

I.Противовоспалительные препараты 1. Нестероидные противовоспалительные препараты 2. Глюкокортикостероиды Немедикаментозное лечение: -отказ от курения -употребления алкоголя; -поддержание идеальной массы тела; -сбалансированная диета и др. Медикаментозная терапия

А.Синтетические: 1-й линии -метотрексат (+) -сульфасалазин (+) -лефлюномид(Арава)(+) -соли золота (тауредон)(+) 2-й линии -циклоспорин А (+) -гидроксихлорохин -азатиоприн -Д-пеницилламин Б.Биологические: - моноклональные антитела к ФНО- ( инфликсимаб); - р ФНО-75Р-FcIgG (этанерцепт); -рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 – ( анакинра ) - ритуксимаб (Мабтера) ингибитор активации В клеток - тоцилизумаб (актемра) II. Препараты, модулирующие течение болезни «базисные»

НПВП

НПВП ПРИ РА Назначают всем пациентам при наличии болевого синдрома в суставах: -оказывают симптоматический противовоспалительный и анальгетический эффекты - не влияют на прогрессирование деструкции суставов

безопасности (с коротким Т ½; ЖКТ-ЦОГ-2); Нейтрально действующие на хрящ (ацеклофенак, мелоксикам, нимесулид); сопутствующих заболеваний (ЯБ; ИБС; ХСН); - ЯБ- селективные (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) взаимодействия с другими лекарственными препаратами - снижают гипотензивный эффект: -ингибиторов АПФ, -АБ, мочегонных; - повышают токсический эффект метотрексата (особенно диклофенак, ацетилсалициловая к-та); эффективности (индивидуальный подбор) стоимости ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ НПВП ПРИ РА

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ -противовоспалительный, -иммуносупрессивный и -антиэрозивный (при раннем РА)эффекты ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ I.Per os ГКС< 10 мгсут 1. С целью снижения активности: - до начала действия базисных препаратов; 2. Неэффективности базисной терапии. 3. С целью достижения ремиссии при серонегативном варианте в пожилом возрасте (схожим с ревматической полимиалгией) 4. Наличии вторичного синдрома Шегрена 5. > 10 мг.в сут – наличии системных проявлений

II.ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ - развитие васкулита; - нейтропения при с. Фелти - синдром Стилла у взрослых III.ЛОКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ -для подавления артрита вначале болезни или обострений синовита (не чаще 3 раза в год в один сустав); -приводит к временному улучшению; Вводят бетаметазон (дипроспан)

«БАЗИСНАЯ» ТЕРАПИЯ 1.Препараты базисной терапии назначаются всем больным РА. 2. Замедляют рентгенологическое прогрессирование заболевания. 3. Обладают рядом побочных эффектов (мониторинг) 4.Эффект отсрочен (1,5 мес-6 мес).

5.Эффект зависит от продолжительности болезни. Оптимальные сроки- в течение первых 3-х месяцев. 6. Существуют различные схемы терапии БПВП: - монотерапия; - одномоментная комбинированная; -последовательная комбинированная (step-up); - step-down ПРИМЕРЫ: метотрексат +ГКС до 10 мг/сут; метотрексат 12,5 мг/нед +сульфасалазин; метотрексат 7,5-10 мг/нед+ инфликсимаб;

МЕТОТРЕКСАТ золотой стандарт в лечении серопозитивного РА Механизм действия: в малых дозах - блокада дистальных фолатзависимых ферментов с повышением уровня аденозина; в больших дозах – антагонист фолиевой кислоты Время достижения эффекта: 2 -3 месяца Применяемые дозы -- с 5-7,5 до 10 –15 мг 1 раз в неделю –дробно с интервалом 12 часов (макс. доза –25 мг/нед) Побочные эффекты: 1. Реакции, связанные с дефицитом фолатов:стоматит супрессия кроветворения 2.”Идиосинкразические” или аллергические:пневмонит 3. Реакции, связанные с накоплением глютаминированных метаболитов:поражение печени

МЕТОТРЕКСАТ Не назначают: при низких уровнях Hb, лейкоцитов, заболеваниях печени, иммунодефицитных состояниях, беременности, обострении язвенной болезни МОНИТОРИНГ: ОАК; АЛТ, АСТ (1 раз в нед до достижения стабильной дозы, затем-каждый месяц); мочевина, креатинин каждые 6-12 мес Рекомендации по применению: -использовать НПВП короткого действия; -избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (диклофенака); -в день приема М заменять НПВП на ГКС в низких дозах; -принимать фолиевую кислоту ; - исключить прием алкоголя; -принимать противозачаточные препараты

Сульфасалазин Обладает противовоспалительным; антибактериальным и иммунокорригирующим эффектом ПОКАЗАНИЯ: -у пациентов с наличием противопоказаний к применению метотрексата; -в составе комбинированной терапии; Время достижения эффекта:2 -3 месяца Схема терапии: нач. доза-1таб./сут – 0,5 гсут (увеличивается на 1 таб в неделю) среднетерапевтическая 2-3 г/сут, поддерживающая 1-2 г/сут; Побочные эффекты: диспепсические явления, кожные высыпания, головные боли, лейкопения, мегалобластная анемия, преходящая олигоспермия Не назначают: при гиперчувствительности, печеночной или почечной недостаточности, анемии, кормлении грудью, а также в возрасте до 5 лет. МОНИТОРИНГ: ОАК каждые 2 недели, затем –каждые 6 недель; АЛТ, АСТ – каждые 6 недель; мочевина, креатинин –каждые 3 мес

Это синтетическое производное изоксазола. В организме трансформируется в активный метаболит малонониттриламид (А 77 1726). Иммуносупрессивный; противовоспалительный и антипролиферативный эффекты По эффективности не уступает метотрексату м сульфасалазину; -превосходит эти препараты по влиянию на качество жизни -частота побочных эффектов ниже, чем у ПОКАЗАНИЕ: недостаточная эффективность или переносимость метотрексата Лефлюномид (Арава)

Препараты золота (Тауредон) Противовоспалительный Иммуномодулирующий эффект Побочные эффекты: -цитопенические реакции; -золотой дерматит; -гепатит; -нефрит Назначение: 50 мг тауредона 1 раз в неделю до достижения 1 г золота (в среднем 20 уколов); затем1 раз в 2; 3 недели и 1 раз в месяц длительно

Рекомендации EULAR по стратегии ведения пациентов с РА

Терминология и характеристика Моноклональные антитела и их фрагменты: VH фрагмент (14 kDa) Одноцепочечный (оц)Fv (28 kDa) Fab фрагмент (55 kDa) Пегилированный Fab фрагмент (20-60 kDa и больше) Биспецифические-оцFv (55 kDa) и диатела (50 kDa) Димер оцFv IgG антитела Рецептор/лигандные рекомбинантные белки Biologic therapies (син. Targeted therapy, Biologics, Biologic response modifiers) Генно-инженерные биологические препараты Специфически ингибируют воспаление и/или иммунный ответ 1 2 3 4 5 6 7 8 Глюкокортикоиды и цитотоксики – неспецифическая иммуносупрессия

Предполагаемые «мишени» для генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите × × × × × × ИЛ-6 ФНО- ИЛ-1 АутоАт РФ/аЦЦП ИЛ-6 Smolen JS. Nature Rev Drug Dis 2003;2:473-88. Воспаление/деструкция Синтез цитокинов Пролиферация Эффекторные механизмы Центральные механизмы Т клетки В клетки Макрофаги Остеокласты Хондроциты

РИТУКСИМАБ (Rituximab, MabThera) Генно-инженерные химерные анти-CD20 моноклональные антитела - Вариабильные участки тяжелых 451 аминокислота) и легких (213 аминокислот) цепей иммуноглобулина мышиного происхождения - Константный участок каппа цепи IgG1 человека - Афинность к CD20 антигену – 8.0 нмоль Длительный Т 1/2 - После 2-х инфузий по 1000 мг t 1/2 19-22 сут Разрабатывался для лечения для лечения CD20+ не-Ходжскинских B клеточных лимфом (низкой градации или фоликулярной) (FDA, 1997) Ритуксимаб СD20 белок В-лимфоцит

Механизм действия ритуксимаба АЗКЦ (ЕК клетки, макрофаги) Аутоантитела Аутоантигены ИЛ-10 Аутореактивный Т клеточный рецептор Комплекс АутоаАг/ ГКГ Аутореактивная В клетка Аутореактивная Т клетка T2 B клетка CD4+Foxp3+ Т рег КЗЦ Апоптоз Bour-Jordan H & Bluestone JA. J Clin Invest 2007; 117: 3642-3644 Ритуксимаб

Фактор некроза опухоли Рецепторы фактора некроза опухоли Сигнал, инициирующий воспалительный ответ

Ингибиторы ФНО Инфликсимаб Этанерцепт Адалимумаб Цетролизумаб Голимумаб Мышиный Fv Fc1 человека Гуманизированный Fv (мышиная CDEs) Полиэтилен гликоль Fv человека Fc1 человека Fc1 человека Fc1 человека Fv человека ПЕГ ПЕГ ФНОРII человека

ИНФЛИКСИМАБ Химерные (мышь/человек) моноклональные антитела к ФНО- Связываются с ФНО с высокой авидностью и афинностью (Kd-100 pM) Образуют стабильный комплекс с ФНО Подавляют биологическую активность свободного и мембран-ассоциированного ФНО Не взаимодействуют с лимфотоксином (ФНО) Лизируют (или индуцирует апоптоз) ФНО-продуцирующих клеток Мышь Человек Мышь-человек Анти-ФНО Гены Гены Генная антитела конструкция Легкая Тяжелая цепь цепь SP210 клетки

АДАЛИМУМАБ Полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО- Высоко специфичен в отношении ФНО Обладает низкой иммуногенностью Не отличим от человеческого IgG1

Адалимумаб ((Хумира) способ введения Подкожные инъекции 40 мг 1 раз в 2 недели Могут выполняться пациентом самостоятельно в домашних условиях после предварительного обучения технике инъекций.

Ингибиторы ФНО Растворимый рецептор Этанерцепт Моноклональные АТ Инфликсимаб Адалимумаб Связывается с растворимой и мембранной формами ФНО и ЛТ Не фиксирует комплемент и не вызывает лизиса клеток Прерывание сигнала Связываются с растворимой и мембранной формами ФНО Не связываются с ЛТ Фиксируют комплемент и вызывают лизис клеток

Актемра (Тоцилизумаб) Гуманизированное моноклональное антитело Связывается с мембранным и растворимым ИЛ-6Р Блокирует связывание ИЛ-6 с рецептором Блокирует сигнализацию ИЛ-6Р и активацию гена Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8 (Suppl 2):S5

Интерлейкин-6: плеотропный цитокин Макрофаги В клетки Т клетки Синцитотрофобласт Фибробласт Кератиноцит Моноцит Эндотелиальная Мезангиальная клетка Мегакариоцит Гемопоэтическая Остеокласт В клетка Гепатоцит Т клетка РС 12 клетка Миеломная Кератиноцит Мезангиальная стволовая клетка клетка клетка клетка Образование Формирование Активация Синтез Дифференцировка Дифференцировка Пролиферация тромбоцитов ростовых Ig нейрональных клеток колоний СРБ SAA и др. ИЛ-6 Naka N, et al. Arthritis Res 2002; 4: (Suppl 3):S233-242

Тоцилизумаб (Tocilizumab)– гуманизированные антитела к рецептору ИЛ-6 Антигенность +++ + +/- у человека

Тоцилизумаб, связываясь как с мИЛ-6Р, так и рИЛ-6Р ингибирует передачу сигнала, индуцированного ИЛ-6 мИЛ-6Р gp130 Мембранная сигнализация Транс-сигнализация рИЛ-6Р gp130

Фаза 1 Клинический диагноз РА Назначение метотрексата ЛЕФЛЮНОМИД, ЗОЛОТО, СУЛЬФАСАЛАЗИН Нет противопоказан к назначению метотрексата Противопоказания для метотрексата НЕТ Переход Ко II фазе ДА Продолжение Достижение ремиссии или низкой активности через 3-6 мес Комбинирование с непродолжительным курсом ГКС в малых или бол дозах + +

Фаза 2 Недостаточный эффект или развитие побочных реакций Присоединение биолог агентов (инг ФНОά) ЛЕФЛЮНОМИД, ЗОЛОТО, СУЛЬФАСАЛАЗИН в виде монотерапии или комбинированной терапии Прогностически неблаг факторы Неблагоприятн факт отсутств Достижение ремиссии или низкой активности через 3-6 мес НЕТ Переход Ко IIIфазе ДА Продолжение Достижение ремиссии или низкой активности через 3-6 мес НЕТ

Фаза 3 Изменить биологическую терапию: -второй ингибитор ФНО; или Ритуксимаб Тоцилизумаб абатацепт Достижение ремиссии или низкой активности через 3-6 мес НЕТ ДА Продолжение Недостаточный эффект или развитие побочных реакций на 2 фазе Биологические агенты + синтетические БМ

Хирургическое лечение Показания к к экстренной операции -сдавление нерва вследствие синовита или теносиновита; -угрожающий или совершившийся разрыв сухожилия; -атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой -тяжелые анкилозы или дислокации нижней челюсти Относительные показания к операции: -значительное ограничение движений в суставе; -тяжелая деформация суставов. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ 1.Синовэктомия 2.Артродез 3.Эндопротезирование суставов