Скачать презентацию РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Н А МАРТУСЕВИЧ РА Скачать презентацию РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Н А МАРТУСЕВИЧ РА

RA_nov.ppt

  • Количество слайдов: 74

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Н. А. МАРТУСЕВИЧ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Н. А. МАРТУСЕВИЧ

РА – ОДНО ИЗ НАИБОЛЕЕ ТЯЖЕЛЫХ ИНВАЛИДИЗИРУЮЩИХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ при тяжелом течении РА(при наличии РА – ОДНО ИЗ НАИБОЛЕЕ ТЯЖЕЛЫХ ИНВАЛИДИЗИРУЮЩИХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ при тяжелом течении РА(при наличии системных проявлений – 5 летняя выживаемость не превышает 50%); затраты на лечение (ежегодно затраты на лечение 1 пациента в развитых странах Европы составляют 15 тыс еврогод; в Москве в начале XXI века составила 1960 долларов в год)

РА - факты Необратимые повреждения суставов развиваются на более ранних стадиях РА, чем это РА - факты Необратимые повреждения суставов развиваются на более ранних стадиях РА, чем это подразумевалось ранее – - у 25% пациентов эрозии выявляются уже при манифестации РА -у 90% пациентов с эрозивными поражениями, эрозии возникают в первые 2 года от начала РА Исходя из этого, стратегия лечения радикально меняется с предпочтением более агрессивной терапии на ранних стадиях заболевания Не уточненный диагноз или недостаточно активная терапия может реально обернутся «упущением времени» для пациента и большим минусом для врача

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ это воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ это воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ распространенность: 0, 5 -1% ж › м: 2/ 1; средний возраст – 35 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ распространенность: 0, 5 -1% ж › м: 2/ 1; средний возраст – 35 -45 лет ЭТИОЛОГИЯ 1. ТРИГГЕРЫ: ЭКЗОГЕННЫЕ: - вирусы (Эпштейн-Барр, парвовирус В 19, ретровирусы); - бактериальные суперантигены (микоплазма, микобактерии, кишечные бактерии); - токсины (в том числе комп. табака) -ЭНДОГЕННЫЕ: - коллаген II типа; - стрессорные белки и др. - цитруллинированные белки -НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ: травма, аллергены

2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ - HLA-DR 1 B 1 0401 (50 -61%) и 0404 (27 2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ - HLA-DR 1 B 1 0401 (50 -61%) и 0404 (27 -37%) общий эпитоп (shared epitop – SE) -курение, алкоголь, злоупотребление кофеином - полиморфизм генов пептидиларгинин дезаминазы, белка тирозин фосфотазы N 22 - полиморфизм гена СТLA-4 (cytotoxic Tlymphocyte- associated antigen-4)

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СУБТИПЫ РА 1. Анти-ЦЦП- позитивный субтип Развитие ассоциированно с SE, HLA-DRB 1, определенными КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СУБТИПЫ РА 1. Анти-ЦЦП- позитивный субтип Развитие ассоциированно с SE, HLA-DRB 1, определенными аллелями генов PTPN 22 б CTLA-4, пептидиларгинин дезаминазы и выраженным взаимодействием генетических факторов и факторов внешней среды (курения) 2. Анти- ЦЦП- негативный субтип. 3. Его развитие связывают с носительством HLA- A 1, B 8, DR B 1 03 галотипа

РА- гетерогенное заболевание В основе – сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов РА- гетерогенное заболевание В основе – сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Суть патологического процесса – системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку сустава Ведущий морфологический признак - формирование эктопического очага гиперплазии синовиальной ткани.

РА- гетерогенное заболевание Ранний признак ревматоидного синовитанеоангиогенез Развитие РА связано с генетически детерминированным Т-клеточным РА- гетерогенное заболевание Ранний признак ревматоидного синовитанеоангиогенез Развитие РА связано с генетически детерминированным Т-клеточным иммунным ответом против щирокого спектра потенциально патогенных антигенов. При РА преобладает Th 1 тип иммунного ответа ( ИЛ-1; ФНО-ά, ИЛ-7; 12; 17; 18; ИЛ-2) над Th 2 (антивоспалительные цитокины) ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ ИЛ-1; 6; ФНО- ά,

1. Раняя стадия – доминируют явления воспаления (неспецифическое воспаление и синтез органонеспецифических антител. АЦЦП 1. Раняя стадия – доминируют явления воспаления (неспецифическое воспаление и синтез органонеспецифических антител. АЦЦП и РФ) 2. Развернутая стадия – хронизация, нарушение ангиогенеза, синтез цитокинов, металлопротеиназ 3. Поздняя стадия преобладают неиммунные автономные процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных фибробластов и дефектами апоптоза (паннус)

Стадии РА: 1. Начальные проявления (ранний РА – до 3 -х месяцев) 2. Развернутая Стадии РА: 1. Начальные проявления (ранний РА – до 3 -х месяцев) 2. Развернутая стадия 3. Финальная стадия (доминируют невоспалительные, пролиферативные изменения

Ключевые клетки – СD 4+ Т лимфоциты, макрофаги; В-лимфоциты Ключевые цитокины – ФНО- , Ключевые клетки – СD 4+ Т лимфоциты, макрофаги; В-лимфоциты Ключевые цитокины – ФНО- , ИЛ-1

Патоморфология - формирование паннуса разрушение хряща, субхондральной кости Патоморфология - формирование паннуса разрушение хряща, субхондральной кости

НАЧАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ РА 1. Классический вариант – симметричный полиартрит мелких суставов кистей (50 -60%); НАЧАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ РА 1. Классический вариант – симметричный полиартрит мелких суставов кистей (50 -60%); 2. Другие варианты: - моно – олигоартрит крупных суставов; - «палиндромный ревматизм» , - поражение периартикулярных структур; - по типу «ревматической полимиалгии»

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ Длительная спонтанная клиническая ремиссия < 10% случаев Интермиттирующее течение (15 -30%) Прогрессирующее ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ Длительная спонтанная клиническая ремиссия < 10% случаев Интермиттирующее течение (15 -30%) Прогрессирующее течение (60 -75%) Быстро прогрессирующее течение (10 -20% случаев)

Клиническая картина в развернутую стадию 1. Суставной синдром: -симметричный; -стойкий характер; - max болевого Клиническая картина в развернутую стадию 1. Суставной синдром: -симметричный; -стойкий характер; - max болевого синдрома ночью и в ранние утренние часы - сочетается с утренней скованностью (более 1 часа);

Продолжение - имеет излюбленную локализацию: - пястно-фаланговые; - проксимальные межфаланговые и II-V - плюсне-фаланговые Продолжение - имеет излюбленную локализацию: - пястно-фаланговые; - проксимальные межфаланговые и II-V - плюсне-фаланговые суставы; - суставы-исключения : - дистальные межфаланговые суставы - пястно-фаланговый сустав I пальца - проксимальный межфаланговый сустав V пальца;

характеризуется развитием мышечных атрофий, суставных девиаций, деформаций и анкилозов: - ульнарная девиация, «ласты моржа» характеризуется развитием мышечных атрофий, суставных девиаций, деформаций и анкилозов: - ульнарная девиация, «ласты моржа» - «бутоньерка» - «лебединая шея» - «пальцы в виде когтей» - «молоткообразные пальцы» - вальгусная деформация коленных суставов

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА РА Продолжение 2. Внесуставные проявления РА конституциональные: - слабость, похудание, - субфебрильная КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА РА Продолжение 2. Внесуставные проявления РА конституциональные: - слабость, похудание, - субфебрильная лихорадка; сердечно-сосудистая система : - перикардит, - вальвулит, - васкулит (коронарит), - аортит, - образование ревматоидных узелков, - раннее развитие атеросклероза легкие: - плеврит; - интерстициальный пневмонит; - облитерирующий бронхиолит, - ревматоидные узелки в легких (синдром Каплана), - изолированный легочной артериит (очень редко)

ревматоидные узелки ( скопление ИК + воспаление+ капсула); ревматоидные узелки ( скопление ИК + воспаление+ капсула);

ревматоидный васкулит: - дигитальный артериит (редко с развитием гангрены пальцев); - микроинфаркты в области ревматоидный васкулит: - дигитальный артериит (редко с развитием гангрены пальцев); - микроинфаркты в области ногтевого ложа; - язвы голеней; - дистальная сенсорная нейропатия; - синдром Рейно и др. нервная система: -синдромы карпального, тарзального каналов , - периферическая полинейропатия ( vasae nervorum); - множественный мононеврит; - компрессионная нейропатия ( срединный, локтевой, большеберцовый нервы ); - цервикальный миелит

мышцы - генерализованная амиотрофия; почки: -амилоидоз; - нефрит (редко), глаза: - склерит; -эписклерит, - мышцы - генерализованная амиотрофия; почки: -амилоидоз; - нефрит (редко), глаза: - склерит; -эписклерит, - кератит, - периферическая язвенная кератопатия периферическая лимфаденопатия; остеопороз; система крови: - анемия, - тромбоцитоз, - нейтропения

ОСОБЫЕ СИНДРОМЫ СИНДРОМ ФЕЛТИ встречающийся при РА симптомокомплекс, проявляющийся: - нейтропенией; - спленомегалией и ОСОБЫЕ СИНДРОМЫ СИНДРОМ ФЕЛТИ встречающийся при РА симптомокомплекс, проявляющийся: - нейтропенией; - спленомегалией и гепатомегалией (не всегда), - тяжелым поражением суставов, - системными проявлениями (васкулит, невропатия, легочной фиброз, гепатомегалия, синдром Шегрена); -гиперпигментацией кожи нижних конечностей и высоким риском инфекционных осложнений РФ+

 СИНДРОМ СТИЛЛА У ВЗРОСЛЫХ воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся рецидивирующей гектической лихорадкой, артритом СИНДРОМ СТИЛЛА У ВЗРОСЛЫХ воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся рецидивирующей гектической лихорадкой, артритом и макулопапулезной сыпью Диагностические критерии (M. Ohata et al. 1992) Основные: 1. Лихорадка (t >39 C, более недели) 2. Артралгии более недели 3. Типичная сыпь 4. Лейкоцитоз (> 10000), 80% гранулоцитов. Второстепенные: 1. Боли в горле 2. Лимфаденопатия иили спленомегалия 3. Нарушение функции печени 4. Отсутствие РФ и АНФ. Необходимо исключить: 1. Инфекцию (сепсис и инфекционный мононуклеоз). 2. Злокачественные новообразования, особенно лимфому) 3. Другие ревматические заболевания (узелковый полиартериит, ревматоидный васкулит) Диагноз: 5 и более критериев (из них 2 основных)

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ 1. «ЛЕГКИЙ» (поражение 3 -5 суставов, без системных проявлений, незначительное изменение ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ 1. «ЛЕГКИЙ» (поражение 3 -5 суставов, без системных проявлений, незначительное изменение лабораторных показателей) 2. УМЕРЕННО ТЯЖЕЛЫЙ (6 -20 суставов, отсутствие внесуставных проявлений, Лабораторные показатели умеренно повышены) 3. ТЯЖЕЛЫЙ (> 20 суставов, быстрое нарушение функции суставов, наличие внесуставных проявлений, высокая лабораторная активность)

ОСЛОЖНЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА -разрывы сухожилий - подвывихи в атлантоосевом сочленении - синдром запястного канала ОСЛОЖНЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА -разрывы сухожилий - подвывихи в атлантоосевом сочленении - синдром запястного канала - кисты асептические Бейкера некрозы - гематологические нарушения ( аплазия костного мозга, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, миелодиспластический синдром) - амилоидоз

Лабораторное и инструментальное обследование 1. Общий и биохимический анализы крови: -анемия; -лейкоцитоз; -тромбоцитоз; - Лабораторное и инструментальное обследование 1. Общий и биохимический анализы крови: -анемия; -лейкоцитоз; -тромбоцитоз; - СОЭ; -нейтропения –при синдроме Фелти; повышение острофазовых показателей ( СРБ, 2 - глобулинов, церулоплазмина ) -ферритин– увеличение сывороточной концентрации ферритина в 5 раз в сочетании со снижением его уровня гликозилированной формы является полезным маркером для диагностики болезни Стилла у взрослых (специфичность 90%) 2. Иммунологическое исследование: -РФ ( Ваалера-Розе- 1/32, латекс-тест, ДРФ)- 85% уровня циркулирующих иммунных комплексов -антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти- ССР) -

Продолжение АЦЦП – это аутоантитела, направленные против пептида, содержащего «нестандартную» аминокислоту цитруллин, которая обычно Продолжение АЦЦП – это аутоантитела, направленные против пептида, содержащего «нестандартную» аминокислоту цитруллин, которая обычно не присутствует в белках и пептидах. Цитруллин образуется из другой аминокислоты- аргинина -в результате ферментативного процесса. АЦЦП высокоспецифичными и чувствительными для РА (чувствительность – 75%, специфичность – 92% Чемерис Н. А. , 2005);

Продолжение 3. Исследование синовиальной жидкости: -мутная; -снижена -повышен вязкость; уровень белка; - цитоз с Продолжение 3. Исследование синовиальной жидкости: -мутная; -снижена -повышен вязкость; уровень белка; - цитоз с превалированием сегментоядерных нейтрофилов – 25 -95%; -рагоциты; - РФ;

Продолжение 4. Рентгенологическое исследование: припухлость мягких тканей; эпифизарный остеопороз; равномерное сужение суставных щелей; кисты; Продолжение 4. Рентгенологическое исследование: припухлость мягких тканей; эпифизарный остеопороз; равномерное сужение суставных щелей; кисты; эрозии; анкилоз; подвывихи

Лабораторное и инструментальное обследование 5. Артроскопия 6. МРТ 7. УЗИ суставов 8. Денситометрия Лабораторное и инструментальное обследование 5. Артроскопия 6. МРТ 7. УЗИ суставов 8. Денситометрия

КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА РА, 1987 ACR Критерий Описание 1. Утренняя скованность В суставах или околосуставных КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА РА, 1987 ACR Критерий Описание 1. Утренняя скованность В суставах или околосуставных областях длительностью не менее 1 часа 2. Артрит 3 и более суставных областей Припухлость мягких тканей или выпот, определяемые врачом в 3 х или более областях из 14 следующих: проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные, плюсне-фаланговые (6 недель и более) 3. Артрит суставов кистей Припухлость в области проксимальных межфаланговых, пястнофаланговых или лучезапястных суставов (в течение 6 недель) 4. Симметричный артрит Одновременное вовлечение одноименных суставных Областей с обеих сторон из перечисленных в п. 2 5. Ревматоидные узелки Подкожные узелки, располагающиеся над костными выступами, разгибательными поверхностями конечностей или околосуставными областями, определяемые врачом

 Продолжение 6. Ревматоидный фактор Повышенное количество ревматоидного фактора в сыворотке крови (любым методом, Продолжение 6. Ревматоидный фактор Повышенное количество ревматоидного фактора в сыворотке крови (любым методом, который дает положительный результат не более, чем у 5% здоровых людей) 7. Рентгенологические изменения Изменения, характерные для РА, на ренгенограммах кистей и лучезапястных суставов в прямой проекции, включающие костные эрозии или значительную декальцификацию костей в пораженных суставах или околосуставных областях Примечание: Критерии с 1 по 4 -й должны быть не менее 6 недель

КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ КРИТЕРИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ACR/EULAR, 2010 г Классификационные Баллы признаки А. Вовлечение суставов 1 КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ КРИТЕРИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ACR/EULAR, 2010 г Классификационные Баллы признаки А. Вовлечение суставов 1 крупный сустав 2 -10 крупных суставов 1 -3 мелких суставов (с и/или без вовлечения крупных суставов) 0 1 2 4 -10 мелких суставов (с и/или без вовлечения крупных суставов) 3 10 суставов (как минимум один мелкий сустав) 5 В. Иммунология² Отрицательный РФ и отрицательный АЦЦП 0 Незначительно повышенный РФ или незначительно повышенный АЦЦП 2 Значительно повышенный РФ или значительно повышенный АЦЦП 3

Мелкие и крупные суставы, учитываемые при постановке диагноза РА Мелкие и крупные суставы, учитываемые при постановке диагноза РА

Продолжение Классификационные признаки Балл ы С. Показатели острой фазы воспаления² Нормальные показатели СРБ и Продолжение Классификационные признаки Балл ы С. Показатели острой фазы воспаления² Нормальные показатели СРБ и СОЭ 0 Повышенный уровень СРБ и СОЭ 1 D. Продолжительность симптомов менее 6 недель 0 более 6 недель 1 Примечание: 1. подсчет баллов категорий А-D: пациенты набравшие 6 и более баллов из 10 классифицируются как имеющие определенный РА; 2. необходим как минимум один результат теста

АКТИВНОСТЬ РА DAS 28= 0, 56 • (чбс 28) + 0, 28 • (чпс28) АКТИВНОСТЬ РА DAS 28= 0, 56 • (чбс 28) + 0, 28 • (чпс28) + 0, 7 • Ln СОЭ DAS 28 > 5, 1 – высокая активность; DAS 28< 5, 1>3, 2 – умеренная активность; DAS < 3, 2 > 2, 6 – низкая активность DAS < 2, 6 – ремиссия

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ 1. Системные заболевания соединительной ткани 2. Псориатический артрит. 3. Полиартикулярная подагра 4 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ 1. Системные заболевания соединительной ткани 2. Псориатический артрит. 3. Полиартикулярная подагра 4 Системные васкулиты и другие заболевания 5. Саркоидоз 6. Постстрептококковый артрит 7. Поствирусные артриты (парвовирус В 19, ВИЧ) 8. Паранеопластический синдром 9. Лайм боррелиоз

ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЧЕНИЕ

ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Цели терапии: 1. Достижение ремиссии 2. Уменьшение выраженности симптомов артрита и ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Цели терапии: 1. Достижение ремиссии 2. Уменьшение выраженности симптомов артрита и внесуставных проявлений. 3. Предотвращение деструкции, нарушений функции и деформации суставов. 4. Сохранение (улучшение) качества жизни. 5. Увеличение продолжительности жизни.

ОДНО ИЗ ПРИОРИТЕТНЫХ НАПРАВЛЕНИЙ СОВРЕМЕННОЙ РЕВМАТОЛОГИИ – РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА 50% имеют рентгенологические ОДНО ИЗ ПРИОРИТЕТНЫХ НАПРАВЛЕНИЙ СОВРЕМЕННОЙ РЕВМАТОЛОГИИ – РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА 50% имеют рентгенологические изменения через два года Н а ч а л о з а б о л е в а н и я Ранняя Развернутая ОКНО ВОЗМОЖНОСТЕЙ 3 месяца Поздняя

Немедикаментозное лечение: -отказ от курения -употребления алкоголя; -поддержание идеальной массы тела; -сбалансированная диета и Немедикаментозное лечение: -отказ от курения -употребления алкоголя; -поддержание идеальной массы тела; -сбалансированная диета и др. Медикаментозная терапия I. Противовоспалительные препараты 1. Нестероидные противовоспалительные препараты 2. Глюкокортикостероиды

II. Препараты, модулирующие течение болезни «базисные» А. Синтетические: 1 -й линии -метотрексат (+) -сульфасалазин II. Препараты, модулирующие течение болезни «базисные» А. Синтетические: 1 -й линии -метотрексат (+) -сульфасалазин (+) -лефлюномид(Арава)(+) -соли золота (тауредон)(+) 2 -й линии -циклоспорин А (+) -гидроксихлорохин -азатиоприн -Д-пеницилламин Б. Биологические: - моноклональные антитела к ФНО- ( инфликсимаб); - р ФНО-75 Р-Fc. Ig. G (этанерцепт); -рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 – ( анакинра ) - ритуксимаб (Мабтера) ингибитор активации В клеток - тоцилизумаб (актемра)

НПВП НПВП

НПВП ПРИ РА Назначают всем пациентам при наличии болевого синдрома в суставах: -оказывают симптоматический НПВП ПРИ РА Назначают всем пациентам при наличии болевого синдрома в суставах: -оказывают симптоматический противовоспалительный и анальгетический эффекты - не влияют на прогрессирование деструкции суставов

ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ НПВП ПРИ РА безопасности (с коротким Т ½; ЖКТ-ЦОГ-2); Нейтрально действующие на ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ НПВП ПРИ РА безопасности (с коротким Т ½; ЖКТ-ЦОГ-2); Нейтрально действующие на хрящ (ацеклофенак, мелоксикам, нимесулид); сопутствующих заболеваний (ЯБ; ИБС; ХСН); - ЯБ- селективные (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) взаимодействия с другими лекарственными препаратами - снижают гипотензивный эффект: -ингибиторов АПФ, -АБ, мочегонных; - повышают токсический эффект метотрексата (особенно диклофенак, ацетилсалициловая к-та); эффективности (индивидуальный подбор) стоимости

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ -противовоспалительный, -иммуносупрессивный и -антиэрозивный (при раннем РА)эффекты ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ I. Per os ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ -противовоспалительный, -иммуносупрессивный и -антиэрозивный (при раннем РА)эффекты ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ I. Per os ГКС< 10 мгсут 1. С целью снижения активности: - до начала действия базисных препаратов; 2. Неэффективности базисной терапии. 3. С целью достижения ремиссии при серонегативном варианте в пожилом возрасте (схожим с ревматической полимиалгией) 4. Наличии вторичного синдрома Шегрена 5. > 10 мг. в сут – наличии системных проявлений

II. ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ - развитие васкулита; - нейтропения при с. Фелти - синдром Стилла у II. ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ - развитие васкулита; - нейтропения при с. Фелти - синдром Стилла у взрослых III. ЛОКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ -для подавления артрита вначале болезни или обострений синовита (не чаще 3 раза в год в один сустав); -приводит к временному улучшению; Вводят бетаметазон (дипроспан)

 «БАЗИСНАЯ» ТЕРАПИЯ 1. Препараты базисной терапии назначаются всем больным РА. 2. Замедляют рентгенологическое «БАЗИСНАЯ» ТЕРАПИЯ 1. Препараты базисной терапии назначаются всем больным РА. 2. Замедляют рентгенологическое прогрессирование заболевания. 3. Обладают рядом побочных эффектов (мониторинг) 4. Эффект отсрочен (1, 5 мес-6 мес).

5. Эффект зависит от продолжительности болезни. Оптимальные сроки- в течение первых 3 -х месяцев. 5. Эффект зависит от продолжительности болезни. Оптимальные сроки- в течение первых 3 -х месяцев. 6. Существуют различные схемы терапии БПВП: - монотерапия; - одномоментная комбинированная; -последовательная комбинированная (step-up); - step-down ПРИМЕРЫ: метотрексат +ГКС до 10 мг/сут; метотрексат 12, 5 мг/нед +сульфасалазин; метотрексат 7, 5 -10 мг/нед+ инфликсимаб;

МЕТОТРЕКСАТ золотой стандарт в лечении серопозитивного РА Механизм действия: в малых дозах - блокада МЕТОТРЕКСАТ золотой стандарт в лечении серопозитивного РА Механизм действия: в малых дозах - блокада дистальных фолатзависимых ферментов с повышением уровня аденозина; в больших дозах – антагонист фолиевой кислоты Время достижения эффекта: 2 -3 месяца Применяемые дозы -- с 5 -7, 5 до 10 – 15 мг 1 раз в неделю –дробно с интервалом 12 часов (макс. доза – 25 мг/нед) Побочные эффекты: 1. Реакции, связанные с дефицитом фолатов: стоматит супрессия кроветворения 2. ”Идиосинкразические” или аллергические: пневмонит 3. Реакции, связанные с накоплением глютаминированных метаболитов: поражение печени

МЕТОТРЕКСАТ Не назначают: при низких уровнях Hb, лейкоцитов, заболеваниях печени, иммунодефицитных состояниях, беременности, обострении МЕТОТРЕКСАТ Не назначают: при низких уровнях Hb, лейкоцитов, заболеваниях печени, иммунодефицитных состояниях, беременности, обострении язвенной болезни МОНИТОРИНГ: ОАК; АЛТ, АСТ (1 раз в нед до достижения стабильной дозы, затем-каждый месяц); мочевина, креатинин каждые 6 -12 мес Рекомендации по применению: -использовать НПВП короткого действия; -избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (диклофенака); -в день приема М заменять НПВП на ГКС в низких дозах; -принимать фолиевую кислоту ; - исключить прием алкоголя; -принимать противозачаточные препараты

Сульфасалазин Обладает противовоспалительным; антибактериальным и иммунокорригирующим эффектом ПОКАЗАНИЯ: -у пациентов с наличием противопоказаний к Сульфасалазин Обладает противовоспалительным; антибактериальным и иммунокорригирующим эффектом ПОКАЗАНИЯ: -у пациентов с наличием противопоказаний к применению метотрексата; -в составе комбинированной терапии; Время достижения эффекта: 2 -3 месяца Схема терапии: нач. доза-1 таб. /сут – 0, 5 гсут (увеличивается на 1 таб в неделю) среднетерапевтическая 2 -3 г/сут, поддерживающая 1 -2 г/сут; Побочные эффекты: диспепсические явления, кожные высыпания, головные боли, лейкопения, мегалобластная анемия, преходящая олигоспермия Не назначают: при гиперчувствительности, печеночной или почечной недостаточности, анемии, кормлении грудью, а также в возрасте до 5 лет. МОНИТОРИНГ: ОАК каждые 2 недели, затем –каждые 6 недель; АЛТ, АСТ – каждые 6 недель; мочевина, креатинин –каждые 3 мес

Лефлюномид (Арава) Это синтетическое производное изоксазола. В организме трансформируется в активный метаболит малонониттриламид (А Лефлюномид (Арава) Это синтетическое производное изоксазола. В организме трансформируется в активный метаболит малонониттриламид (А 77 1726). Иммуносупрессивный; противовоспалительный и антипролиферативный эффекты По эффективности не уступает метотрексату м сульфасалазину; -превосходит эти препараты по влиянию на качество жизни -частота побочных эффектов ниже, чем у ПОКАЗАНИЕ: недостаточная эффективность или переносимость метотрексата

Препараты золота (Тауредон) Противовоспалительный Иммуномодулирующий эффект Побочные эффекты: -цитопенические реакции; -золотой дерматит; -гепатит; -нефрит Препараты золота (Тауредон) Противовоспалительный Иммуномодулирующий эффект Побочные эффекты: -цитопенические реакции; -золотой дерматит; -гепатит; -нефрит Назначение: 50 мг тауредона 1 раз в неделю до достижения 1 г золота (в среднем 20 уколов); затем 1 раз в 2; 3 недели и 1 раз в месяц длительно

Рекомендации EULAR по стратегии ведения пациентов с РА Рекомендации EULAR по стратегии ведения пациентов с РА

Терминология и характеристика Biologic therapies (син. Targeted therapy, Biologics, Biologic Генно-инженерные биологические response modifiers) Терминология и характеристика Biologic therapies (син. Targeted therapy, Biologics, Biologic Генно-инженерные биологические response modifiers) препараты Моноклональные антитела и их фрагменты: 1. Биспецифические-оц. Fv (55 k. Da) и диатела (50 k. Da) 6. Димер оц. Fv 7. 8. Ig. G антитела Рецептор/лигандные рекомбинантные белки 5 Пегилированный Fab фрагмент (20 -60 k. Da и больше) 5. 4 Fab фрагмент (55 k. Da) 4. 3 Одноцепочечный (оц)Fv (28 k. Da) 3. 2 VH фрагмент (14 k. Da) 2. 1 6 7 8 Специфически ингибируют воспаление и/или иммунный ответ Глюкокортикоиды и цитотоксики – неспецифическая иммуносупрессия

 Предполагаемые «мишени» для генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите Синтез цитокинов Пролиферация × Предполагаемые «мишени» для генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите Синтез цитокинов Пролиферация × Т клетки Центральные механизмы × В клетки Макрофаги ××× ИЛ-6 ФНО- РФ/а. ЦЦП ИЛ-6 ИЛ-1 Остеокласты Smolen JS. Nature Rev Drug Dis 2003; 2: 473 -88. Ауто. Ат Хондроциты Воспаление/деструкция × Эффекторные механизмы

РИТУКСИМАБ (Rituximab, Mab. Thera) Генно-инженерные химерные анти-CD 20 моноклональные антитела - Вариабильные участки тяжелых РИТУКСИМАБ (Rituximab, Mab. Thera) Генно-инженерные химерные анти-CD 20 моноклональные антитела - Вариабильные участки тяжелых 451 аминокислота) и легких (213 аминокислот) цепей иммуноглобулина мышиного происхождения - Константный участок каппа цепи Ig. G 1 человека - Афинность к CD 20 антигену – 8. 0 нмоль Длительный Т 1/2 - После 2 -х инфузий по 1000 мг Ритуксимаб СD 20 белок В-лимфоцит t 1/2 19 -22 сут Разрабатывался для лечения CD 20+ не. Ходжскинских B клеточных лимфом (низкой градации или фоликулярной) (FDA, 1997)

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ РИТУКСИМАБА АЗКЦ (ЕК клетки, макрофаг и) Ритуксим КЗ Ц Апопт оз аб МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ РИТУКСИМАБА АЗКЦ (ЕК клетки, макрофаг и) Ритуксим КЗ Ц Апопт оз аб Аутоантитела Аутореактивная Т клетка Аутореактивная В клетка Аутореактивный Т клеточный рецептор Комплекс Аутоа. Аг/ ГКГ CD 4+Foxp 3+ Т рег Аутоантигены ИЛ-10 T 2 B клетка Bour-Jordan H & Bluestone JA. J Clin Invest 2007; 117: 3642 -3644

Фактор некроза опухоли Рецепторы фактора некроза опухоли Сигнал, инициирующий воспалительный ответ Фактор некроза опухоли Рецепторы фактора некроза опухоли Сигнал, инициирующий воспалительный ответ

Ингибиторы ФНО Инфликсимаб ФНОРII человека Мышиный Fv Адалимумаб Этанерцепт Fc 1 человека Цетролизумаб Fv Ингибиторы ФНО Инфликсимаб ФНОРII человека Мышиный Fv Адалимумаб Этанерцепт Fc 1 человека Цетролизумаб Fv человека Fc 1 человека Голимумаб Fv человека Гуманизированный Fv (мышиная CDEs) ПЕГ Полиэтилен гликоль Fc 1 человека

ИНФЛИКСИМАБ Химерные (мышь/человек) моноклональные антитела к ФНО- Связываются с ФНО с высокой авидностью и ИНФЛИКСИМАБ Химерные (мышь/человек) моноклональные антитела к ФНО- Связываются с ФНО с высокой авидностью и афинностью (Kd-100 p. M) Образуют стабильный комплекс с ФНО Подавляют биологическую активность свободного и мембран-ассоциированного ФНО Не взаимодействуют с лимфотоксином (ФНО ) Лизируют (или индуцирует апоптоз) ФНО-продуцирующих клеток Мышь-человек Анти-ФНО Гены Генная антитела Легкая Тяжелая конструкция Человек Гены цепь SP 210 клетки

АДАЛИМУМАБ Полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО- Высоко специфичен в отношении ФНО Обладает низкой АДАЛИМУМАБ Полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО- Высоко специфичен в отношении ФНО Обладает низкой иммуногенностью Не отличим от человеческого Ig. G 1

Адалимумаб ((Хумира) способ введения Подкожные инъекции 40 мг 1 раз в 2 недели Могут Адалимумаб ((Хумира) способ введения Подкожные инъекции 40 мг 1 раз в 2 недели Могут выполняться пациентом самостоятельно в домашних условиях после предварительного обучения технике инъекций. Удобный фиксатор для пальцев пациентов с артритом Широкий поршневой упор Атравматичная игла Готовый к использованию шприц

Ингибиторы ФНО Моноклональные АТ • Инфликсимаб • Адалимумаб Растворимый рецептор • Этанерцепт • Связывается Ингибиторы ФНО Моноклональные АТ • Инфликсимаб • Адалимумаб Растворимый рецептор • Этанерцепт • Связывается с растворимой и мембранной формами ФНО и ЛТ • Не фиксирует комплемент и не вызывает лизиса клеток Прерывание сигнала • Связываются с растворимой и мембранной формами ФНО • Не связываются с ЛТ • Фиксируют комплемент и вызывают лизис клеток

Актемра (Тоцилизумаб) Гуманизированное моноклональное антитело Связывается с мембранным и растворимым ИЛ-6 Р Блокирует связывание Актемра (Тоцилизумаб) Гуманизированное моноклональное антитело Связывается с мембранным и растворимым ИЛ-6 Р Блокирует связывание ИЛ-6 с рецептором Блокирует сигнализацию ИЛ-6 Р и активацию гена Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006; 8 (Suppl 2): S 5

Интерлейкин-6: плеотропный цитокин Макрофаги В клетки Т клетки Эндотелиальная Мезангиальная Синцитотрофобласт Фибробласт Кератиноцит Моноцит Интерлейкин-6: плеотропный цитокин Макрофаги В клетки Т клетки Эндотелиальная Мезангиальная Синцитотрофобласт Фибробласт Кератиноцит Моноцит клетка а ИЛ-6 Мегакариоцит Гемопоэтическая Остеокласт Кератиноцит стволовая Мезангиальная клетка В клетка Образование Формирование Пролиферация тромбоцитов ростовых колоний Синтез Активация Naka N, et al. Arthritis Res 2002; 4: (Suppl 3): S 233 -242 СРБ SAA и др. Ig Гепатоцит Т клетка РС 12 клетка Миеломная клетка Дифференцировка нейрональных клеток

Тоцилизумаб (Tocilizumab)– гуманизированные антитела к рецептору ИЛ-6 Моноклональные анти-ИЛ-6 Р антитела Химерные анти-ИЛ-6 Р Тоцилизумаб (Tocilizumab)– гуманизированные антитела к рецептору ИЛ-6 Моноклональные анти-ИЛ-6 Р антитела Химерные анти-ИЛ-6 Р Гуманизированные анти-ИЛ-6 Р моноклональные мыши нальные антитела Вариабельная область Константная область Гуманизированная область Антигенность у человека +++ + +/-

Тоцилизумаб, связываясь как с м. ИЛ-6 Р, так и р. ИЛ-6 Р ингибирует передачу Тоцилизумаб, связываясь как с м. ИЛ-6 Р, так и р. ИЛ-6 Р ингибирует передачу сигнала, индуцированного ИЛ-6 ИЛ 6 р. ИЛ-6 Р м. ИЛ-6 Р gp 130 Мембранная сигнализация. Транс-сигнализация

Фаза 1 Нет противопоказан к назначению Клинический метотрексата диагноз РА Противопоказания для метотрексата + Фаза 1 Нет противопоказан к назначению Клинический метотрексата диагноз РА Противопоказания для метотрексата + + Комбинирование ЛЕФЛЮНОМИД, ЗОЛОТО, Назначение метотрексата с непродолжительным курсом СУЛЬФАСАЛАЗИН ГКС в малых или бол дозах Переход Ко II фазе НЕТ Достижение ремиссии или низкой активности через ДА Продолжение 3 -6 мес

Фаза 2 Прогностически неблаг факторы Недостаточный эффект или развитие побочных реакций Присоединение биолог агентов Фаза 2 Прогностически неблаг факторы Недостаточный эффект или развитие побочных реакций Присоединение биолог агентов (инг ФНОά) НЕТ Переход Ко IIIфазе НЕТ Неблагоприятн факт отсутств ЛЕФЛЮНОМИД, ЗОЛОТО, СУЛЬФАСАЛАЗИН в виде монотерапии или комбинированной терапии Достижение ремиссии или низкой активности через 3 -6 мес ДА Продолжение

Фаза 3 Биологические агенты + синтетические БМ Недостаточный эффект или развитие побочных реакций на Фаза 3 Биологические агенты + синтетические БМ Недостаточный эффект или развитие побочных реакций на 2 фазе Изменить биологическую терапию: -второй ингибитор ФНО; или Ритуксимаб Тоцилизумаб абатацепт Достижение ремиссии или низкой активности через 3 -6 мес НЕТ ДА Продолжение

Хирургическое лечение Показания к к экстренной операции -сдавление нерва вследствие синовита или теносиновита; -угрожающий Хирургическое лечение Показания к к экстренной операции -сдавление нерва вследствие синовита или теносиновита; -угрожающий или совершившийся разрыв сухожилия; -атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой -тяжелые анкилозы или дислокации нижней челюсти Относительные показания к операции: -значительное ограничение движений в суставе; -тяжелая деформация суставов. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ 1. Синовэктомия 2. Артродез 3. Эндопротезирование суставов