РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Н. А. МАРТУСЕВИЧ
РА – ОДНО ИЗ НАИБОЛЕЕ ТЯЖЕЛЫХ ИНВАЛИДИЗИРУЮЩИХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ при тяжелом течении РА(при наличии системных проявлений – 5 летняя выживаемость не превышает 50%); затраты на лечение (ежегодно затраты на лечение 1 пациента в развитых странах Европы составляют 15 тыс еврогод; в Москве в начале XXI века составила 1960 долларов в год)
РА - факты Необратимые повреждения суставов развиваются на более ранних стадиях РА, чем это подразумевалось ранее – - у 25% пациентов эрозии выявляются уже при манифестации РА -у 90% пациентов с эрозивными поражениями, эрозии возникают в первые 2 года от начала РА Исходя из этого, стратегия лечения радикально меняется с предпочтением более агрессивной терапии на ранних стадиях заболевания Не уточненный диагноз или недостаточно активная терапия может реально обернутся «упущением времени» для пациента и большим минусом для врача
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ это воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ распространенность: 0, 5 -1% ж › м: 2/ 1; средний возраст – 35 -45 лет ЭТИОЛОГИЯ 1. ТРИГГЕРЫ: ЭКЗОГЕННЫЕ: - вирусы (Эпштейн-Барр, парвовирус В 19, ретровирусы); - бактериальные суперантигены (микоплазма, микобактерии, кишечные бактерии); - токсины (в том числе комп. табака) -ЭНДОГЕННЫЕ: - коллаген II типа; - стрессорные белки и др. - цитруллинированные белки -НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ: травма, аллергены
2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ - HLA-DR 1 B 1 0401 (50 -61%) и 0404 (27 -37%) общий эпитоп (shared epitop – SE) -курение, алкоголь, злоупотребление кофеином - полиморфизм генов пептидиларгинин дезаминазы, белка тирозин фосфотазы N 22 - полиморфизм гена СТLA-4 (cytotoxic Tlymphocyte- associated antigen-4)
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СУБТИПЫ РА 1. Анти-ЦЦП- позитивный субтип Развитие ассоциированно с SE, HLA-DRB 1, определенными аллелями генов PTPN 22 б CTLA-4, пептидиларгинин дезаминазы и выраженным взаимодействием генетических факторов и факторов внешней среды (курения) 2. Анти- ЦЦП- негативный субтип. 3. Его развитие связывают с носительством HLA- A 1, B 8, DR B 1 03 галотипа
РА- гетерогенное заболевание В основе – сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Суть патологического процесса – системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку сустава Ведущий морфологический признак - формирование эктопического очага гиперплазии синовиальной ткани.
РА- гетерогенное заболевание Ранний признак ревматоидного синовитанеоангиогенез Развитие РА связано с генетически детерминированным Т-клеточным иммунным ответом против щирокого спектра потенциально патогенных антигенов. При РА преобладает Th 1 тип иммунного ответа ( ИЛ-1; ФНО-ά, ИЛ-7; 12; 17; 18; ИЛ-2) над Th 2 (антивоспалительные цитокины) ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ ИЛ-1; 6; ФНО- ά,
1. Раняя стадия – доминируют явления воспаления (неспецифическое воспаление и синтез органонеспецифических антител. АЦЦП и РФ) 2. Развернутая стадия – хронизация, нарушение ангиогенеза, синтез цитокинов, металлопротеиназ 3. Поздняя стадия преобладают неиммунные автономные процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных фибробластов и дефектами апоптоза (паннус)
Стадии РА: 1. Начальные проявления (ранний РА – до 3 -х месяцев) 2. Развернутая стадия 3. Финальная стадия (доминируют невоспалительные, пролиферативные изменения
Ключевые клетки – СD 4+ Т лимфоциты, макрофаги; В-лимфоциты Ключевые цитокины – ФНО- , ИЛ-1
Патоморфология - формирование паннуса разрушение хряща, субхондральной кости
НАЧАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ РА 1. Классический вариант – симметричный полиартрит мелких суставов кистей (50 -60%); 2. Другие варианты: - моно – олигоартрит крупных суставов; - «палиндромный ревматизм» , - поражение периартикулярных структур; - по типу «ревматической полимиалгии»
ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ Длительная спонтанная клиническая ремиссия < 10% случаев Интермиттирующее течение (15 -30%) Прогрессирующее течение (60 -75%) Быстро прогрессирующее течение (10 -20% случаев)
Клиническая картина в развернутую стадию 1. Суставной синдром: -симметричный; -стойкий характер; - max болевого синдрома ночью и в ранние утренние часы - сочетается с утренней скованностью (более 1 часа);
Продолжение - имеет излюбленную локализацию: - пястно-фаланговые; - проксимальные межфаланговые и II-V - плюсне-фаланговые суставы; - суставы-исключения : - дистальные межфаланговые суставы - пястно-фаланговый сустав I пальца - проксимальный межфаланговый сустав V пальца;
характеризуется развитием мышечных атрофий, суставных девиаций, деформаций и анкилозов: - ульнарная девиация, «ласты моржа» - «бутоньерка» - «лебединая шея» - «пальцы в виде когтей» - «молоткообразные пальцы» - вальгусная деформация коленных суставов
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА РА Продолжение 2. Внесуставные проявления РА конституциональные: - слабость, похудание, - субфебрильная лихорадка; сердечно-сосудистая система : - перикардит, - вальвулит, - васкулит (коронарит), - аортит, - образование ревматоидных узелков, - раннее развитие атеросклероза легкие: - плеврит; - интерстициальный пневмонит; - облитерирующий бронхиолит, - ревматоидные узелки в легких (синдром Каплана), - изолированный легочной артериит (очень редко)
ревматоидные узелки ( скопление ИК + воспаление+ капсула);
ревматоидный васкулит: - дигитальный артериит (редко с развитием гангрены пальцев); - микроинфаркты в области ногтевого ложа; - язвы голеней; - дистальная сенсорная нейропатия; - синдром Рейно и др. нервная система: -синдромы карпального, тарзального каналов , - периферическая полинейропатия ( vasae nervorum); - множественный мононеврит; - компрессионная нейропатия ( срединный, локтевой, большеберцовый нервы ); - цервикальный миелит
мышцы - генерализованная амиотрофия; почки: -амилоидоз; - нефрит (редко), глаза: - склерит; -эписклерит, - кератит, - периферическая язвенная кератопатия периферическая лимфаденопатия; остеопороз; система крови: - анемия, - тромбоцитоз, - нейтропения
ОСОБЫЕ СИНДРОМЫ СИНДРОМ ФЕЛТИ встречающийся при РА симптомокомплекс, проявляющийся: - нейтропенией; - спленомегалией и гепатомегалией (не всегда), - тяжелым поражением суставов, - системными проявлениями (васкулит, невропатия, легочной фиброз, гепатомегалия, синдром Шегрена); -гиперпигментацией кожи нижних конечностей и высоким риском инфекционных осложнений РФ+
СИНДРОМ СТИЛЛА У ВЗРОСЛЫХ воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся рецидивирующей гектической лихорадкой, артритом и макулопапулезной сыпью Диагностические критерии (M. Ohata et al. 1992) Основные: 1. Лихорадка (t >39 C, более недели) 2. Артралгии более недели 3. Типичная сыпь 4. Лейкоцитоз (> 10000), 80% гранулоцитов. Второстепенные: 1. Боли в горле 2. Лимфаденопатия иили спленомегалия 3. Нарушение функции печени 4. Отсутствие РФ и АНФ. Необходимо исключить: 1. Инфекцию (сепсис и инфекционный мононуклеоз). 2. Злокачественные новообразования, особенно лимфому) 3. Другие ревматические заболевания (узелковый полиартериит, ревматоидный васкулит) Диагноз: 5 и более критериев (из них 2 основных)
ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ 1. «ЛЕГКИЙ» (поражение 3 -5 суставов, без системных проявлений, незначительное изменение лабораторных показателей) 2. УМЕРЕННО ТЯЖЕЛЫЙ (6 -20 суставов, отсутствие внесуставных проявлений, Лабораторные показатели умеренно повышены) 3. ТЯЖЕЛЫЙ (> 20 суставов, быстрое нарушение функции суставов, наличие внесуставных проявлений, высокая лабораторная активность)
ОСЛОЖНЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА -разрывы сухожилий - подвывихи в атлантоосевом сочленении - синдром запястного канала - кисты асептические Бейкера некрозы - гематологические нарушения ( аплазия костного мозга, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, миелодиспластический синдром) - амилоидоз
Лабораторное и инструментальное обследование 1. Общий и биохимический анализы крови: -анемия; -лейкоцитоз; -тромбоцитоз; - СОЭ; -нейтропения –при синдроме Фелти; повышение острофазовых показателей ( СРБ, 2 - глобулинов, церулоплазмина ) -ферритин– увеличение сывороточной концентрации ферритина в 5 раз в сочетании со снижением его уровня гликозилированной формы является полезным маркером для диагностики болезни Стилла у взрослых (специфичность 90%) 2. Иммунологическое исследование: -РФ ( Ваалера-Розе- 1/32, латекс-тест, ДРФ)- 85% уровня циркулирующих иммунных комплексов -антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти- ССР) -
Продолжение АЦЦП – это аутоантитела, направленные против пептида, содержащего «нестандартную» аминокислоту цитруллин, которая обычно не присутствует в белках и пептидах. Цитруллин образуется из другой аминокислоты- аргинина -в результате ферментативного процесса. АЦЦП высокоспецифичными и чувствительными для РА (чувствительность – 75%, специфичность – 92% Чемерис Н. А. , 2005);
Продолжение 3. Исследование синовиальной жидкости: -мутная; -снижена -повышен вязкость; уровень белка; - цитоз с превалированием сегментоядерных нейтрофилов – 25 -95%; -рагоциты; - РФ;
Продолжение 4. Рентгенологическое исследование: припухлость мягких тканей; эпифизарный остеопороз; равномерное сужение суставных щелей; кисты; эрозии; анкилоз; подвывихи
Лабораторное и инструментальное обследование 5. Артроскопия 6. МРТ 7. УЗИ суставов 8. Денситометрия
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА РА, 1987 ACR Критерий Описание 1. Утренняя скованность В суставах или околосуставных областях длительностью не менее 1 часа 2. Артрит 3 и более суставных областей Припухлость мягких тканей или выпот, определяемые врачом в 3 х или более областях из 14 следующих: проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные, плюсне-фаланговые (6 недель и более) 3. Артрит суставов кистей Припухлость в области проксимальных межфаланговых, пястнофаланговых или лучезапястных суставов (в течение 6 недель) 4. Симметричный артрит Одновременное вовлечение одноименных суставных Областей с обеих сторон из перечисленных в п. 2 5. Ревматоидные узелки Подкожные узелки, располагающиеся над костными выступами, разгибательными поверхностями конечностей или околосуставными областями, определяемые врачом
Продолжение 6. Ревматоидный фактор Повышенное количество ревматоидного фактора в сыворотке крови (любым методом, который дает положительный результат не более, чем у 5% здоровых людей) 7. Рентгенологические изменения Изменения, характерные для РА, на ренгенограммах кистей и лучезапястных суставов в прямой проекции, включающие костные эрозии или значительную декальцификацию костей в пораженных суставах или околосуставных областях Примечание: Критерии с 1 по 4 -й должны быть не менее 6 недель
КЛАССИФИКАЦИОННЫЕ КРИТЕРИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ACR/EULAR, 2010 г Классификационные Баллы признаки А. Вовлечение суставов 1 крупный сустав 2 -10 крупных суставов 1 -3 мелких суставов (с и/или без вовлечения крупных суставов) 0 1 2 4 -10 мелких суставов (с и/или без вовлечения крупных суставов) 3 10 суставов (как минимум один мелкий сустав) 5 В. Иммунология² Отрицательный РФ и отрицательный АЦЦП 0 Незначительно повышенный РФ или незначительно повышенный АЦЦП 2 Значительно повышенный РФ или значительно повышенный АЦЦП 3
Мелкие и крупные суставы, учитываемые при постановке диагноза РА
Продолжение Классификационные признаки Балл ы С. Показатели острой фазы воспаления² Нормальные показатели СРБ и СОЭ 0 Повышенный уровень СРБ и СОЭ 1 D. Продолжительность симптомов менее 6 недель 0 более 6 недель 1 Примечание: 1. подсчет баллов категорий А-D: пациенты набравшие 6 и более баллов из 10 классифицируются как имеющие определенный РА; 2. необходим как минимум один результат теста
АКТИВНОСТЬ РА DAS 28= 0, 56 • (чбс 28) + 0, 28 • (чпс28) + 0, 7 • Ln СОЭ DAS 28 > 5, 1 – высокая активность; DAS 28< 5, 1>3, 2 – умеренная активность; DAS < 3, 2 > 2, 6 – низкая активность DAS < 2, 6 – ремиссия
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ 1. Системные заболевания соединительной ткани 2. Псориатический артрит. 3. Полиартикулярная подагра 4 Системные васкулиты и другие заболевания 5. Саркоидоз 6. Постстрептококковый артрит 7. Поствирусные артриты (парвовирус В 19, ВИЧ) 8. Паранеопластический синдром 9. Лайм боррелиоз
ЛЕЧЕНИЕ
ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Цели терапии: 1. Достижение ремиссии 2. Уменьшение выраженности симптомов артрита и внесуставных проявлений. 3. Предотвращение деструкции, нарушений функции и деформации суставов. 4. Сохранение (улучшение) качества жизни. 5. Увеличение продолжительности жизни.
ОДНО ИЗ ПРИОРИТЕТНЫХ НАПРАВЛЕНИЙ СОВРЕМЕННОЙ РЕВМАТОЛОГИИ – РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА 50% имеют рентгенологические изменения через два года Н а ч а л о з а б о л е в а н и я Ранняя Развернутая ОКНО ВОЗМОЖНОСТЕЙ 3 месяца Поздняя
Немедикаментозное лечение: -отказ от курения -употребления алкоголя; -поддержание идеальной массы тела; -сбалансированная диета и др. Медикаментозная терапия I. Противовоспалительные препараты 1. Нестероидные противовоспалительные препараты 2. Глюкокортикостероиды
II. Препараты, модулирующие течение болезни «базисные» А. Синтетические: 1 -й линии -метотрексат (+) -сульфасалазин (+) -лефлюномид(Арава)(+) -соли золота (тауредон)(+) 2 -й линии -циклоспорин А (+) -гидроксихлорохин -азатиоприн -Д-пеницилламин Б. Биологические: - моноклональные антитела к ФНО- ( инфликсимаб); - р ФНО-75 Р-Fc. Ig. G (этанерцепт); -рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 – ( анакинра ) - ритуксимаб (Мабтера) ингибитор активации В клеток - тоцилизумаб (актемра)
НПВП
НПВП ПРИ РА Назначают всем пациентам при наличии болевого синдрома в суставах: -оказывают симптоматический противовоспалительный и анальгетический эффекты - не влияют на прогрессирование деструкции суставов
ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ НПВП ПРИ РА безопасности (с коротким Т ½; ЖКТ-ЦОГ-2); Нейтрально действующие на хрящ (ацеклофенак, мелоксикам, нимесулид); сопутствующих заболеваний (ЯБ; ИБС; ХСН); - ЯБ- селективные (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) взаимодействия с другими лекарственными препаратами - снижают гипотензивный эффект: -ингибиторов АПФ, -АБ, мочегонных; - повышают токсический эффект метотрексата (особенно диклофенак, ацетилсалициловая к-та); эффективности (индивидуальный подбор) стоимости
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ -противовоспалительный, -иммуносупрессивный и -антиэрозивный (при раннем РА)эффекты ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ I. Per os ГКС< 10 мгсут 1. С целью снижения активности: - до начала действия базисных препаратов; 2. Неэффективности базисной терапии. 3. С целью достижения ремиссии при серонегативном варианте в пожилом возрасте (схожим с ревматической полимиалгией) 4. Наличии вторичного синдрома Шегрена 5. > 10 мг. в сут – наличии системных проявлений
II. ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ - развитие васкулита; - нейтропения при с. Фелти - синдром Стилла у взрослых III. ЛОКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ -для подавления артрита вначале болезни или обострений синовита (не чаще 3 раза в год в один сустав); -приводит к временному улучшению; Вводят бетаметазон (дипроспан)
«БАЗИСНАЯ» ТЕРАПИЯ 1. Препараты базисной терапии назначаются всем больным РА. 2. Замедляют рентгенологическое прогрессирование заболевания. 3. Обладают рядом побочных эффектов (мониторинг) 4. Эффект отсрочен (1, 5 мес-6 мес).
5. Эффект зависит от продолжительности болезни. Оптимальные сроки- в течение первых 3 -х месяцев. 6. Существуют различные схемы терапии БПВП: - монотерапия; - одномоментная комбинированная; -последовательная комбинированная (step-up); - step-down ПРИМЕРЫ: метотрексат +ГКС до 10 мг/сут; метотрексат 12, 5 мг/нед +сульфасалазин; метотрексат 7, 5 -10 мг/нед+ инфликсимаб;
МЕТОТРЕКСАТ золотой стандарт в лечении серопозитивного РА Механизм действия: в малых дозах - блокада дистальных фолатзависимых ферментов с повышением уровня аденозина; в больших дозах – антагонист фолиевой кислоты Время достижения эффекта: 2 -3 месяца Применяемые дозы -- с 5 -7, 5 до 10 – 15 мг 1 раз в неделю –дробно с интервалом 12 часов (макс. доза – 25 мг/нед) Побочные эффекты: 1. Реакции, связанные с дефицитом фолатов: стоматит супрессия кроветворения 2. ”Идиосинкразические” или аллергические: пневмонит 3. Реакции, связанные с накоплением глютаминированных метаболитов: поражение печени
МЕТОТРЕКСАТ Не назначают: при низких уровнях Hb, лейкоцитов, заболеваниях печени, иммунодефицитных состояниях, беременности, обострении язвенной болезни МОНИТОРИНГ: ОАК; АЛТ, АСТ (1 раз в нед до достижения стабильной дозы, затем-каждый месяц); мочевина, креатинин каждые 6 -12 мес Рекомендации по применению: -использовать НПВП короткого действия; -избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (диклофенака); -в день приема М заменять НПВП на ГКС в низких дозах; -принимать фолиевую кислоту ; - исключить прием алкоголя; -принимать противозачаточные препараты
Сульфасалазин Обладает противовоспалительным; антибактериальным и иммунокорригирующим эффектом ПОКАЗАНИЯ: -у пациентов с наличием противопоказаний к применению метотрексата; -в составе комбинированной терапии; Время достижения эффекта: 2 -3 месяца Схема терапии: нач. доза-1 таб. /сут – 0, 5 гсут (увеличивается на 1 таб в неделю) среднетерапевтическая 2 -3 г/сут, поддерживающая 1 -2 г/сут; Побочные эффекты: диспепсические явления, кожные высыпания, головные боли, лейкопения, мегалобластная анемия, преходящая олигоспермия Не назначают: при гиперчувствительности, печеночной или почечной недостаточности, анемии, кормлении грудью, а также в возрасте до 5 лет. МОНИТОРИНГ: ОАК каждые 2 недели, затем –каждые 6 недель; АЛТ, АСТ – каждые 6 недель; мочевина, креатинин –каждые 3 мес
Лефлюномид (Арава) Это синтетическое производное изоксазола. В организме трансформируется в активный метаболит малонониттриламид (А 77 1726). Иммуносупрессивный; противовоспалительный и антипролиферативный эффекты По эффективности не уступает метотрексату м сульфасалазину; -превосходит эти препараты по влиянию на качество жизни -частота побочных эффектов ниже, чем у ПОКАЗАНИЕ: недостаточная эффективность или переносимость метотрексата
Препараты золота (Тауредон) Противовоспалительный Иммуномодулирующий эффект Побочные эффекты: -цитопенические реакции; -золотой дерматит; -гепатит; -нефрит Назначение: 50 мг тауредона 1 раз в неделю до достижения 1 г золота (в среднем 20 уколов); затем 1 раз в 2; 3 недели и 1 раз в месяц длительно
Рекомендации EULAR по стратегии ведения пациентов с РА
Терминология и характеристика Biologic therapies (син. Targeted therapy, Biologics, Biologic Генно-инженерные биологические response modifiers) препараты Моноклональные антитела и их фрагменты: 1. Биспецифические-оц. Fv (55 k. Da) и диатела (50 k. Da) 6. Димер оц. Fv 7. 8. Ig. G антитела Рецептор/лигандные рекомбинантные белки 5 Пегилированный Fab фрагмент (20 -60 k. Da и больше) 5. 4 Fab фрагмент (55 k. Da) 4. 3 Одноцепочечный (оц)Fv (28 k. Da) 3. 2 VH фрагмент (14 k. Da) 2. 1 6 7 8 Специфически ингибируют воспаление и/или иммунный ответ Глюкокортикоиды и цитотоксики – неспецифическая иммуносупрессия
Предполагаемые «мишени» для генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите Синтез цитокинов Пролиферация × Т клетки Центральные механизмы × В клетки Макрофаги ××× ИЛ-6 ФНО- РФ/а. ЦЦП ИЛ-6 ИЛ-1 Остеокласты Smolen JS. Nature Rev Drug Dis 2003; 2: 473 -88. Ауто. Ат Хондроциты Воспаление/деструкция × Эффекторные механизмы
РИТУКСИМАБ (Rituximab, Mab. Thera) Генно-инженерные химерные анти-CD 20 моноклональные антитела - Вариабильные участки тяжелых 451 аминокислота) и легких (213 аминокислот) цепей иммуноглобулина мышиного происхождения - Константный участок каппа цепи Ig. G 1 человека - Афинность к CD 20 антигену – 8. 0 нмоль Длительный Т 1/2 - После 2 -х инфузий по 1000 мг Ритуксимаб СD 20 белок В-лимфоцит t 1/2 19 -22 сут Разрабатывался для лечения CD 20+ не. Ходжскинских B клеточных лимфом (низкой градации или фоликулярной) (FDA, 1997)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ РИТУКСИМАБА АЗКЦ (ЕК клетки, макрофаг и) Ритуксим КЗ Ц Апопт оз аб Аутоантитела Аутореактивная Т клетка Аутореактивная В клетка Аутореактивный Т клеточный рецептор Комплекс Аутоа. Аг/ ГКГ CD 4+Foxp 3+ Т рег Аутоантигены ИЛ-10 T 2 B клетка Bour-Jordan H & Bluestone JA. J Clin Invest 2007; 117: 3642 -3644
Фактор некроза опухоли Рецепторы фактора некроза опухоли Сигнал, инициирующий воспалительный ответ
Ингибиторы ФНО Инфликсимаб ФНОРII человека Мышиный Fv Адалимумаб Этанерцепт Fc 1 человека Цетролизумаб Fv человека Fc 1 человека Голимумаб Fv человека Гуманизированный Fv (мышиная CDEs) ПЕГ Полиэтилен гликоль Fc 1 человека
ИНФЛИКСИМАБ Химерные (мышь/человек) моноклональные антитела к ФНО- Связываются с ФНО с высокой авидностью и афинностью (Kd-100 p. M) Образуют стабильный комплекс с ФНО Подавляют биологическую активность свободного и мембран-ассоциированного ФНО Не взаимодействуют с лимфотоксином (ФНО ) Лизируют (или индуцирует апоптоз) ФНО-продуцирующих клеток Мышь-человек Анти-ФНО Гены Генная антитела Легкая Тяжелая конструкция Человек Гены цепь SP 210 клетки
АДАЛИМУМАБ Полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО- Высоко специфичен в отношении ФНО Обладает низкой иммуногенностью Не отличим от человеческого Ig. G 1
Адалимумаб ((Хумира) способ введения Подкожные инъекции 40 мг 1 раз в 2 недели Могут выполняться пациентом самостоятельно в домашних условиях после предварительного обучения технике инъекций. Удобный фиксатор для пальцев пациентов с артритом Широкий поршневой упор Атравматичная игла Готовый к использованию шприц
Ингибиторы ФНО Моноклональные АТ • Инфликсимаб • Адалимумаб Растворимый рецептор • Этанерцепт • Связывается с растворимой и мембранной формами ФНО и ЛТ • Не фиксирует комплемент и не вызывает лизиса клеток Прерывание сигнала • Связываются с растворимой и мембранной формами ФНО • Не связываются с ЛТ • Фиксируют комплемент и вызывают лизис клеток
Актемра (Тоцилизумаб) Гуманизированное моноклональное антитело Связывается с мембранным и растворимым ИЛ-6 Р Блокирует связывание ИЛ-6 с рецептором Блокирует сигнализацию ИЛ-6 Р и активацию гена Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006; 8 (Suppl 2): S 5
Интерлейкин-6: плеотропный цитокин Макрофаги В клетки Т клетки Эндотелиальная Мезангиальная Синцитотрофобласт Фибробласт Кератиноцит Моноцит клетка а ИЛ-6 Мегакариоцит Гемопоэтическая Остеокласт Кератиноцит стволовая Мезангиальная клетка В клетка Образование Формирование Пролиферация тромбоцитов ростовых колоний Синтез Активация Naka N, et al. Arthritis Res 2002; 4: (Suppl 3): S 233 -242 СРБ SAA и др. Ig Гепатоцит Т клетка РС 12 клетка Миеломная клетка Дифференцировка нейрональных клеток
Тоцилизумаб (Tocilizumab)– гуманизированные антитела к рецептору ИЛ-6 Моноклональные анти-ИЛ-6 Р антитела Химерные анти-ИЛ-6 Р Гуманизированные анти-ИЛ-6 Р моноклональные мыши нальные антитела Вариабельная область Константная область Гуманизированная область Антигенность у человека +++ + +/-
Тоцилизумаб, связываясь как с м. ИЛ-6 Р, так и р. ИЛ-6 Р ингибирует передачу сигнала, индуцированного ИЛ-6 ИЛ 6 р. ИЛ-6 Р м. ИЛ-6 Р gp 130 Мембранная сигнализация. Транс-сигнализация
Фаза 1 Нет противопоказан к назначению Клинический метотрексата диагноз РА Противопоказания для метотрексата + + Комбинирование ЛЕФЛЮНОМИД, ЗОЛОТО, Назначение метотрексата с непродолжительным курсом СУЛЬФАСАЛАЗИН ГКС в малых или бол дозах Переход Ко II фазе НЕТ Достижение ремиссии или низкой активности через ДА Продолжение 3 -6 мес
Фаза 2 Прогностически неблаг факторы Недостаточный эффект или развитие побочных реакций Присоединение биолог агентов (инг ФНОά) НЕТ Переход Ко IIIфазе НЕТ Неблагоприятн факт отсутств ЛЕФЛЮНОМИД, ЗОЛОТО, СУЛЬФАСАЛАЗИН в виде монотерапии или комбинированной терапии Достижение ремиссии или низкой активности через 3 -6 мес ДА Продолжение
Фаза 3 Биологические агенты + синтетические БМ Недостаточный эффект или развитие побочных реакций на 2 фазе Изменить биологическую терапию: -второй ингибитор ФНО; или Ритуксимаб Тоцилизумаб абатацепт Достижение ремиссии или низкой активности через 3 -6 мес НЕТ ДА Продолжение
Хирургическое лечение Показания к к экстренной операции -сдавление нерва вследствие синовита или теносиновита; -угрожающий или совершившийся разрыв сухожилия; -атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой -тяжелые анкилозы или дислокации нижней челюсти Относительные показания к операции: -значительное ограничение движений в суставе; -тяжелая деформация суставов. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ 1. Синовэктомия 2. Артродез 3. Эндопротезирование суставов