РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Н А МАРТУСЕВИЧ АТЕРОСКЛЕРОЗ НАРУШЕНИЕ

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Н. А. МАРТУСЕВИЧ

АТЕРОСКЛЕРОЗ НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ СУСТАВОВ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ ОСТЕОПОРОЗ ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ СИСТЕМНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

РА – ОДНО ИЗ НАИБОЛЕЕ ТЯЖЕЛЫХ ИНВАЛИДИЗИРУЮЩИХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ при тяжелом течении РА(при наличии системных проявлений – 5 летняя выживаемость не превышает 50%); затраты на лечение (ежегодно затраты на лечение 1 пациента в развитых странах Европы составляют 15 тыс еврогод; в Москве в начале XXI века составила 1960 долларов в год)

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ это воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ распространенность: 0, 5 -1% ж › м: 2/ 1; средний возраст – 35 -45 лет ЭТИОЛОГИЯ 1. ТРИГГЕРЫ: ЭКЗОГЕННЫЕ: - вирусы (Эпштейн-Барр, парвовирус В 19, ретровирусы); - бактериальные суперантигены (микоплазма, микобактерии, кишечные бактерии); - токсины (в том числе комп. табака) -ЭНДОГЕННЫЕ: - коллаген II типа; - стрессорные белки и др. - цитруллинированные белки -НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ: травма, аллергены

АДЬЮВАНТНЫЕ: 1. Микробные (глюканы, липополисахариды; бактериальная ДНК) 2. Внешнесредовые (курение, компоненты минеральных масел, угольная пыль) АУТОАНТИГЕННЫЕ - белки коллагена (коллагены типов II, IX, X, XI, олигомерный матриксный белок хряща, протергликаны) ФАКТОР РИСКА: курение (более тяжелое течение РА)

2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ - HLA-DR 1 B 1 0401 (50 -61%) и 0404 (27 -37%) общий эпитоп (shared epitop – SE) -курение, алкоголь, злоупотребление кофеином - полиморфизм генов пептидиларгинин дезаминазы, белка тирозин фосфотазы N 22 - полиморфизм гена СТLA-4 antigen-4) 1. 2. 3. (cytotoxic T-lymphocyte- associated КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СУБТИПЫ РА Анти-ЦЦП- позитивный субтип. Развитие ассоциированно с SE, HLA-DRB 1, определенными аллелями генов PTPN 22 б CTLA-4, пептидиларгинин дезаминазы и выраженным взаимодействием генетических факторов и факторов внешней среды (курения) 2. Анти- ЦЦП- негативный субтип. 3. Его развитие связывают с носительством HLA- A 1, B 8, DR B 1 03 галотипа

ПАТОГЕНЕЗ РА- гетерогенное заболевание В основе – сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных иммунорегуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. n Суть патологического процесса – системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку сустава n Ведущий морфологический признак- формирование эктопического очага гиперплазии синовиальной ткани. n Ранний признак ревматоидного синовита- неоангиогенез n Развитие РА связано с генетически детерминированным Т-клеточным иммунным ответом против щирокого спектра потенциально патогенных антигенов. При РА преобладает Th 1 тип иммунного ответа ( ИЛ-1; ФНО-ά, ИЛ-7; 12; 17; 18; ИЛ-2) над Th 2 (антивоспалительные цитокины) n ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ ИЛ-1; 6; ФНО- ά,

1. Раняя стадия – доминируют явления воспаления (неспецифическое воспаление и синтез органонеспецифических антител. АЦЦП и РФ) 2. Развернутая стадия – хронизация, нарушение ангиогенеза, синтез цитокинов, металлопротеиназ 3. Поздняя стадия преобладают неиммунные автономные процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных фибробластов и дефектами апоптоза (паннус)

Стадии РА: 1. Начальные проявления (ранний РА – до 3 -х месяцев) 2. Развернутая стадия 3. Финальная стадия (доминируют невоспалительные, пролиферативные изменения

Ключевые клетки – СD 4+ Т лимфоциты, макрофаги; В-лимфоциты Ключевые цитокины – ФНО- , ИЛ-1

Патоморфология - формирование паннуса разрушение хряща, субхондральной кости

НАЧАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ РА 1. Классический вариант – симметричный полиартрит мелких суставов кистей (50 -60%); 2. Другие варианты: - моно – олигоартрит крупных суставов; - «палиндромный ревматизм» , - поражение периартикулярных структур; - по типу «ревматической полимиалгии»

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ n Длительная спонтанная клиническая ремиссия < 10% случаев n Интермиттирующее течение (15 -30%) n Прогрессирующее течение (60 -75%) n Быстро прогрессирующее течение (10 -20% случаев)

Клиническая картина в развернутую стадию 1. Суставной синдром: -симметричный; -стойкий характер; - max болевого синдрома ночью и в ранние утренние часы - сочетается с утренней скованностью (более 1 часа);

Продолжение - имеет излюбленную локализацию: - пястно-фаланговые; - проксимальные межфаланговые и II-V - плюсне-фаланговые суставы; - суставы-исключения : - дистальные межфаланговые суставы - пястно-фаланговый сустав I пальца - проксимальный межфаланговый сустав V пальца;

характеризуется развитием мышечных атрофий, суставных девиаций, деформаций и анкилозов: - ульнарная девиация, «ласты моржа» - «бутоньерка» - «лебединая шея» - «пальцы в виде когтей» - «молоткообразные пальцы» - вальгусная деформация коленных суставов

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА РА Продолжение 2. Системные проявления РА конституциональные: - слабость, похудание, - субфебрильная лихорадка; сердечно-сосудистая система : - перикардит, - вальвулит, - васкулит (коронарит), - аортит, - образование ревматоидных узелков, - раннее развитие атеросклероза легкие: - плеврит; - интерстициальный пневмонит; - облитерирующий бронхиолит, - ревматоидные узелки в легких (синдром Каплана), - изолированный легочной артериит (очень редко)

ревматоидные узелки ( скопление ИК + воспаление+ капсула);

ревматоидный васкулит: - дигитальный артериит (редко с развитием гангрены пальцев); - микроинфаркты в области ногтевого ложа; - язвы голеней; - дистальная сенсорная нейропатия; - синдром Рейно и др. нервная система: -синдромы карпального, тарзального каналов , - периферическая полинейропатия ( vasae nervorum); - множественный мононеврит; - компрессионная нейропатия ( срединный, локтевой, большеберцовый нервы ); - цервикальный миелит

мышцы - генерализованная амиотрофия; почки: -амилоидоз; - нефрит (редко), глаза: - склерит; -эписклерит, - кератит, - периферическая язвенная кератопатия периферическая лимфаденопатия; остеопороз; система крови: - анемия, - тромбоцитоз, - нейтропения

ОСОБЫЕ СИНДРОМЫ СИНДРОМ ФЕЛТИ встречающийся при РА симптомокомплекс, проявляющийся: - нейтропенией; - спленомегалией и гепатомегалией (не всегда), - тяжелым поражением суставов, - системными проявлениями (васкулит, невропатия, легочной фиброз, гепатомегалия, синдром Шегрена); -гиперпигментацией кожи нижних конечностей и высоким риском инфекционных осложнений РФ+

СИНДРОМ СТИЛЛА У ВЗРОСЛЫХ воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся рецидивирующей гектической лихорадкой, артритом и макулопапулезной сыпью Диагностические критерии (M. Ohata et al. 1992) Основные: 1. Лихорадка (t >39 C, более недели) 2. Артралгии более недели 3. Типичная сыпь 4. Лейкоцитоз (> 10000), 80% гранулоцитов. Второстепенные: 1. Боли в горле 2. Лимфаденопатия иили спленомегалия 3. Нарушение функции печени 4. Отсутствие РФ и АНФ. Необходимо исключить: 1. Инфекцию (сепсис и инфекционный мононуклеоз). 2. Злокачественные новообразования, особенно лимфому) 3. Другие ревматические заболевания (узелковый полиартериит, ревматоидный васкулит) Диагноз: 5 и более критериев (из них 2 основных)

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ 1. «ЛЕГКИЙ» (поражение 3 -5 суставов, без системных проявлений, незначительное изменение лабораторных показателей) 2. УМЕРЕННО ТЯЖЕЛЫЙ (6 -20 суставов, отсутствие внесуставных проявлений, Лабораторные показатели умеренно повышены) 3. ТЯЖЕЛЫЙ (> 20 суставов, быстрое нарушение функции суставов, наличие внесуставных проявлений, высокая лабораторная активность)

ОСЛОЖНЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО -разрывы АРТРИТА сухожилий - подвывихи в атлантоосевом сочленении - синдром запястного канала - кисты Бейкера - асептические некрозы - гематологические нарушения ( аплазия костного мозга, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, миелодиспластический синдром) - амилоидоз

Лабораторное и инструментальное обследование 1. Общий и биохимический анализы крови: -анемия; -лейкоцитоз; -тромбоцитоз; - СОЭ; -нейтропения –при синдроме Фелти; повышение острофазовых показателей ( СРБ, 2 - глобулинов, церулоплазмина ) -ферритин– увеличение сывороточной концентрации ферритина в 5 раз в сочетании со снижением его уровня гликозилированной формы является полезным маркером для диагностики болезни Стилла у взрослых (специфичность 90%) 2. Иммунологическое исследование: -РФ ( Ваалера-Розе- 1/32, латекс-тест, ДРФ)- 85% уровня циркулирующих иммунных комплексов -антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти- ССР) -

АЦЦП – это аутоантитела, направленные против пептида, содержащего «нестандартную» аминокислоту цитруллин, которая обычно не присутствует в белках и пептидах. Цитруллин образуется из другой аминокислоты- аргинина -в результате ферментативного процесса. АЦЦП высокоспецифичными и чувствительными для РА (чувствительность – 75%, специфичность – 92% Чемерис Н. А. , 2005); Продолжение

Продолжение 3. Исследование синовиальной жидкости: -мутная; -снижена -повышен вязкость; уровень белка; цитоз с превалированием сегментоядерных нейтрофилов – 25 -95%; -рагоциты; - РФ;

Продолжение 4. Рентгенологическое исследование: припухлость мягких тканей; эпифизарный остеопороз; равномерное сужение суставных щелей; кисты; эрозии; анкилоз; подвывихи

Лабораторное и инструментальное обследование 5. Артроскопия 6. МРТ 7. УЗИ суставов 8. Денситометрия

КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА РА, 1987 ACR Критерий Описание 1. Утренняя скованность В суставах или околосуставных областях длительностью не менее 1 часа 2. Артрит 3 и более суставных областей Припухлость мягких тканей или выпот, определяемые врачом в 3 х или более областях из 14 следующих: проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные, плюсне-фаланговые (6 недель и более) 3. Артрит суставов кистей Припухлость в области проксимальных межфаланговых, пястнофаланговых или лучезапястных суставов (в течение 6 недель) 4. Симметричный артрит Одновременное вовлечение одноименных суставных Областей с обеих сторон из перечисленных в п. 2 5. Ревматоидные узелки Подкожные узелки, располагающиеся над костными выступами, разгибательными поверхностями конечностей или околосуставными областями, определяемые врачом

Продолжение 6. Ревматоидный фактор Повышенное количество ревматоидного фактора в сыворотке крови (любым методом, который дает положительный результат не более, чем у 5% здоровых людей) 7. Рентгенологические изменения Изменения, характерные для РА, на ренгенограммах кистей и лучезапястных суставов в прямой проекции, включающие костные эрозии или значительную декальцификацию костей в пораженных суставах или околосуставных областях Примечание: Критерии с 1 по 4 -й должны быть не менее 6 недель

АКТИВНОСТЬ РА DAS 28= 0, 56 • (чбс 28) + 0, 28 • (чпс28) + 0, 7 • Ln СОЭ DAS 28 > 5, 1 – высокая активность; DAS 28< 5, 1>3, 2 – умеренная активность; DAS < 3, 2 > 2, 6 – низкая активность DAS < 2, 6 – ремиссия

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ 1. Системные заболевания соединительной ткани 2. Псориатический артрит. 3. Полиартикулярная подагра 4 Системные васкулиты и другие заболевания 5. Саркоидоз 6. Постстрептококковый артрит 7. Поствирусные артриты (парвовирус В 19, ВИЧ) 8. Паранеопластический синдром 9. Лайм боррелиоз

ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Цели терапии: 1. Достижение ремиссии 2. Уменьшение выраженности симптомов артрита и внесуставных проявлений. 3. Предотвращение деструкции, нарушений функции и деформации суставов. 4. Сохранение (улучшение) качества жизни. 5. Увеличение продолжительности жизни.

Немедикаментозное лечение: -отказ от курения -употребления алкоголя; -поддержание идеальной массы тела; -сбалансированная диета и др. Медикаментозная терапия I. Противовоспалительные препараты 1. Нестероидные противовоспалительные препараты 2. Глюкокортикостероиды

II. Препараты, модулирующие течение болезни «базисные» А. Синтетические: 1 -й линии -метотрексат (+) -сульфасалазин (+) -лефлюномид(Арава)(+) 2 -й линии -соли золота (тауредон)(+) -циклоспорин А (+) -гидроксихлорохин -азатиоприн -Д-пеницилламин Б. Биологические: - моноклональные антитела к ФНО- ( инфликсимаб); - р ФНО-75 Р-Fc. Ig. G (этанерцепт); -рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 – ( анакинра ) - ритуксимаб (Мабтера) ингибитор активации В елеток - тоцилизумаб (актемра)

НПВП

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВП ЦОГ-НЕЗАВИСИМЫЙ - подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов; - угнетение активации NF- B (фактора транскрипции), регулирующего синтез «провоспалительных» медиаторов; -активация PPARs (рецепторов пролифератора –активатора пероксисом) !!! -подавление пролиферации и индукция апоптоза опухолевых клеток ЦОГ-ЗАВИСИМЫЙ Механизм терапевтического и токсического действия НПВП обусловлен ингибицией циклооксигеназы – ключевого фермента в запуске арахидонового каскада с синтезом простагландиновпротивовоспалительных (ЦОГ-2) и физиологических (ЦОГ-1)

МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ ФОСФОЛИПИДЫ Фосфолипаза А 2 АРАХИДОНОВАЯ К-ТА Циклооксигеназа Липооксигеназа (ЦОГ-1; ЦОГ-2) Простациклин ПГ-I 2 Простагландины ПГ-D 2, Е 2, ПГF 2 Тромбоксан (ТХА 2 ) Лейкотриены

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦОГ В НОРМЕ ЦОГ-1 ЖКТ • Пищевод; желудок; • Кишечник; печень • Поджелудочная железа ПОЧКИ • Интерстиций ЦОГ-2 МОЗГ Нейроны СОСУДИСТЫЙ ТОНУС ПОЧКИ Корковый слой ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА • Мозговой слой • Собирательные канальцы КЛЕТКИ КРОВИ Тромбоциты РЕПРОДУКТИВНАЯ СИСТЕМА Яичники матка КОСТНАЯ СИСТЕМА

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (Н-НПВП) - диклофенак; ибупрофен; пироксикам СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (СНПВП) КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП - мелоксикам (мелоксам; мовалис); - нимесулид (найз; нимесил); - этодолак ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫЕ: - целекоксиб (целебрекс), - вальдекоксиб, - эторикоксиб, - лумиракоксиб СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 - низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ (ЦОГ-2 < ЦОГ-1) • ЖКТ (НПВП гастропатия, диспепсия, энтеропатия, гепатотоксический эффект (цитолиз, холестаз) • Сердечно-сосудистая система (АГ, прогрессирование ХСН; склонность к тромбообразованию) • Почки (интерстициальный нефрит, задержка Na) ФАКТОРЫ РИСКА НПВП-ГАСТРОПАТИИ n Возраст >65; n Тяжелое поражение ЖКТ в анамнезе; n Ко-морбидные заболевания (ССС); n Прием высоких доз НПВП; n Сочетанный прием нескольких НПВП; n Прием ГКС и антикоагулянтов; n Н. pylory

НПВП ПРИ РА Назначают всем пациентам при наличии болевого синдрома в суставах: -оказывают симптоматический противовоспалительный и анальгетический эффекты - не влияют на прогрессирование деструкции суставов

ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ НПВП ПРИ РА n n n безопасности (с коротким Т ½; ЖКТ-ЦОГ-2); Нейтрально действующие на хрящ (мелоксикам, нимесулид); сопутствующих заболеваний (ЯБ; ИБС; ХСН); - ЯБ- селективные (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) n взаимодействия с другими лекарственными препаратами - снижают гипотензивный эффект: -ингибиторов АПФ, -АБ, мочегонных; - повышают токсический эффект метотрексата (особенно диклофенак, ацетилсалициловая к-та); n эффективности (индивидуальный подбор) n стоимости

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ -противовоспалительный, -иммуносупрессивный и -антиэрозивный (при раннем РА)эффекты ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ I. Per os ГКС< 10 мгсут 1. С целью снижения активности: - до начала действия базисных препаратов; 2. Неэффективности базисной терапии. 3. С целью достижения ремиссии при серонегативном варианте в пожилом возрасте (схожим с ревматической полимиалгией) 4. Наличии вторичного синдрома Шегрена 5. > 10 мг. в сут – наличии системных проявлений

II. ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ - развитие васкулита; - нейтропения при с. Фелти - синдром Стилла у взрослых III. ЛОКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ -для подавления артрита вначале болезни или обострений синовита (не чаще 3 раза в год в один сустав); -приводит к временному улучшению; Вводят бетаметазон (дипроспан)

«БАЗИСНАЯ» ТЕРАПИЯ 1. Препараты базисной терапии назначаются всем больным РА. 2. Замедляют рентгенологическое прогрессирование заболевания. 3. Обладают рядом побочных эффектов (мониторинг) 4. Эффект отсрочен (1, 5 мес-6 мес).

5. Эффект зависит от продолжительности болезни. Оптимальные сроки- в течение первых 3 -х месяцев. 6. Существуют различные схемы терапии БПВП: - монотерапия; - одномоментная комбинированная; -последовательная комбинированная (step-up); - step-down ПРИМЕРЫ: метотрексат +ГКС до 10 мг/сут; метотрексат 12, 5 мг/нед +сульфасалазин; метотрексат 7, 5 -10 мг/нед+ инфликсимаб;

МЕТОТРЕКСАТ n золотой стандарт в лечении серопозитивного РА Механизм действия: в малых дозах - блокада дистальных фолатзависимых ферментов с повышением уровня аденозина; в больших дозах – антагонист фолиевой кислоты Время достижения эффекта: 1 -2 месяца Применяемые дозы -- с 5 -7, 5 до 10 – 15 мг 1 раз в неделю –дробно с интервалом 12 часов (макс. доза – 25 мг/нед) Побочные эффекты: 1. Реакции, связанные с дефицитом фолатов: стоматит супрессия кроветворения 2. ”Идиосинкразические” или аллергические: пневмонит 3. Реакции, связанные с накоплением глютаминированных метаболитов: поражение печени

МЕТОТРЕКСАТ Не назначают: при низких уровнях Hb, лейкоцитов, заболеваниях печени, иммунодефицитных состояниях, беременности, обострении язвенной болезни МОНИТОРИНГ: ОАК; АЛТ, АСТ (1 раз в нед до достижения стабильной дозы, затем-каждый месяц); мочевина, креатинин каждые 6 -12 мес Рекомендации по применению: -использовать НПВП короткого действия; -избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (диклофенака); -в день приема М заменять НПВП на ГКС в низких дозах; -принимать фолиевую кислоту ; - исключить прием алкоголя; -принимать противозачаточные препараты

Сульфасалазин n Обладает противовоспалительным; антибактериальным и иммунокорригирующим эффектом ПОКАЗАНИЯ: -у пациентов с наличием противопоказаний к применению метотрексата; -в составе комбинированной терапии; Время достижения эффекта: 1 -2 месяца Схема терапии: нач. доза-1 таб. /сут – 0, 5 гсут (увеличивается на 1 таб в неделю) среднетерапевтическая 2 -3 г/сут, поддерживающая 1 -2 г/сут; Побочные эффекты: диспепсические явления, кожные высыпания, головные боли, лейкопения, мегалобластная анемия, преходящая олигоспермия Не назначают: при гиперчувствительности, печеночной или почечной недостаточности, анемии, кормлении грудью, а также в возрасте до 5 лет. МОНИТОРИНГ: ОАК каждые 2 недели, затем –каждые 6 недель; АЛТ, АСТ – каждые 6 недель; мочевина, креатинин –каждые 3 мес

Лефлюномид (Арава) n Иммуносупрессивный; противовоспалительный и антипролиферативный эффекты n По эффективности не уступает метотрексату м сульфасалазину; -превосходит эти препараты по влиянию на качество жизни -частота побочных эффектов ниже, чем у ПОКАЗАНИЕ: недостаточная эффективность или переносимость метотрексата

Хирургическое лечение Показания к к экстренной операции -сдавление нерва вследствие синовита или теносиновита; -угрожающий или совершившийся разрыв сухожилия; -атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой -тяжелые анкилозы или дислокации нижней челюсти Относительные показания к операции: -значительное ограничение движений в суставе; -тяжелая деформация суставов. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ 1. Синовэктомия 2. Артродез 3. Эндопротезирование суставов