Ревматоидный артрит и его диагностика Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит и его диагностика

Ревматоидный артрит (РА) § § Хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии Сложный мультифакторный патогенез Разнообразное клиническое течение; непредсказуемый прогноз Характеризуется: § Прогрессирующей деструкцией синовиальных суставов с деградацией хряща и кости § Повреждением связок и сухожилий § Снижение функциональной способности и качества жизни § Преждевременная смерть Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998; 27(suppl 1): S 18–S 24.

Ревматоидный артрит ( РА) § § § Аутоиммунное заболевание Хронический эрозивный артрит (синовит) Системное поражение внутренних органов § Эпидемиология • Распространенность у взрослых: 0. 5 -2% (у женщин старше 65 лет около 5%) • Заболеваемость: 50 -100 новых случаев на 100 000 населения в год • Соотношение женщины: мужчины 2 -3: 1 • Пик начала заболевания 30 -55 лет В России зарегистрировано более 300 000 больных РА ( 2007 г. ) у 12% - диагноз установлен впервые 1. Fox et al. Biodrugs 1999; 12(4): 301 Фоломеева О. и др. Ревматология 2008; 4 -13 2. 2. Ревматология. Национальное руководство. 2008 Под ред акад РАМН Е. Л. Насонова, акад РАМН В. А. Насоновой

Ревматоидный артрит – социально-значимое заболевание § У 80% пациентов с РА структурные изменения суставов (эрозии) возникают в течение 2 лет от начала заболевания § 40% пациентов с РА становятся нетрудоспособными в течение 5 лет § К 10 годам с момента постановки диагноза доля увеличивается до 50% 1. Балабанова Р. М. Ревматические болезни (Руководство по внутренним болезням) Под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бунчука. Медицина; 1997, с. 257 -95 2. Combe B. et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 34 -45

РА ухудшает связанное со здоровьем качество жизни Здоровые лица (n = 1851) Заболевания кожи (n = 86) * Заболевания легких (n = 159) * Заболевания сердца (n = 284) Артериальная гипертензия (n = 405) Проблемы со спиной (n = 117) Диабет (n = 102) * Ревматоидный артрит (n = 227) Мигрень (n = 77) ** * 0 20 40 60 80 Средний индекс подшкалы физического функционирования *P < 0. 001 vs здоровых лиц **P < 0. 05 vs здоровых лиц Arnold R, et al. Quality Life Res. 2004; 13: 883 -896. 100

Распределение затрат при РА

Классификация РА

Классификация РА (принята на заседании Пленума АРР 30/IX-2007) Основной диагноз: § § РА серопозитивный (М 05. 8) РА серонегативный (М 06. 0) Особые клинические формы РА: § Синдром Фелти (М 05. 0) § Болезнь Стилла взрослых (М 06. 4) Вероятный РА (М 05. 9; М 06. 4; М 06. 9)

Классификация РА продолжение (1) Клиническая стадия § § Очень ранняя стадия (РА<6 мес. ) Ранняя стадия (РА 6 -12 мес. ) Развернутая стадия (РА > 1 года при наличии типичной симптоматики РА) Поздняя стадия (РА 2 года и более + выраженная деструкция мелких (3 -4 стадии) и крупных суставов , наличие осложнений

Классификация РА продолжение (2) Активность болезни: § § 0 = ремиссия (DAS 28 < 2. 6) 1 = низкая (2. 6 < DAS 28 < 3. 2) 2 = средняя (DAS 28 3. 2 -5. 1) 3 = высокая (DAS 28>5. 1)

Классификация РА продолжение (3) Внесуставные проявления: § § § § Ревматоидные узелки Кожный васкулит (язвенно-некротический, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-ангиит) Васкулит других органов Нейропатия (мононеврит, полинейропатия) Плеврит (сухой, выпотной), перикардит (сухой, выпотной) Синдром Шегрена Поражение глаз (склерит, эписклерит, васкулит сетчатки)

Классификация РА продолжение (4) Инструментальная характеристика: § § Наличие эрозий (Rg, MRT, УЗИ): § Эрозивный § Неэрозивный Рентгенологическая стадия (1 -4) по Штейнброкеру

Классификация РА продолжение (5) Дополнительная иммунологическая характеристика: § § АЦЦП – позитивный АЦЦП – негативный

Классификация РА продолжение (6) Функциональные классы (международная классификация ACR, 1992) I II IV Пациент выполняет все 3 жизненно-важные функции: самообслуживание, профессиональные и непрофессиональные обязанности Пациент ограничен только в непрофессиональной деятельности (все элементы досуга, отдых, развлечения, занятия спортом) Ограничена непрофессиональная и профессиональная деятельность (работа и учеба, ведение домашнего хозяйства), но сохранена возможность самообслуживания Утрачены все 3 жизненно-важные функции, даже возможность самообслуживания

Классификация РА продолжение (7) Осложнения § § § § Вторичный системный амилоидоз Вторичный артроз Остеопороз (системный) Остеонекроз Туннельные синдромы Подвывих атланто-аксиального сустава, в том числе с миелопатией, нестабильность шейного отдела позвоночника Атеросклероз

Оценка активности РА

Индексы для оценки активности РА Параметр Индексы DAS Число припухших суставов Число болезненных суставов Острофазовые параметры Оценка активности РА больным Оценка активности РА врачом Подсчет Ранг DAS 28 CDAI SDAI 0 -28 0 -44 0 -28 0 -53 0 -28 СОЭ (lg) 0. 23 -1. 51 СОЭ (lg) 0. 49 -3. 22 СРБ (mg/d. L) 0 -10 ВАШ (см) - - ВАШ (см) Подсчет не сразу из-за СОЭ 0. 23 -9. 87 Подсчет не сразу из-за СОЭ 0. 49 -9. 4 Подсчет не сразу из-за СРБ 0, 1 -86 Подсчет сразу 0 -76 DAS – счет активности болезни, DAS 28 – счет активности болезни по 28 суставам, CDAI – клинический индекс активности, SDAI – простой индекс активности, ВАШ – визуально-аналоговая шкала

Инструменты для оценки активности РА Активность Инструмент Ранг Низкая Умеренная Высокая DAS 28 0 -9. 4 ≤ 3. 2 >3. 2 ≤ 5. 1 >5. 1 SDAI 0. 1 -86. 0 ≤ 11 >11 ≤ 26 >26 CDAI 0 -76 ≤ 10 >10 ≤ 22 >22 RADAI 0 -10 ≤ 2. 2 >2. 2 ≤ 4. 9 >4. 9 PAS/PASP 0 -10 ≤ 1. 9 >1. 9 ≤ 5. 3 >5. 3 RAPID 0 -30 ≤ 6 >6 ≤ 12 <12 PAS (Patient Activity Scale) – шкала активности по оценке больного RAPID (Routine Assessment Patients Index Data) – Индекс рутинного исследования больного

Критерии минимальной активности и ремиссии РА Параметры ЧБС=0; ЧВС=0; СОЭ≤ 10 мм/час DAS 28 WHO/ILAR пороги основных измерений: ЧБС≤ 1; ЧВС≤ 2; HAQ DI≤ 0, 5; СОЭ≤ 20 мм/час; оценка пациентом общего состояния (ВАШ)≤ 20 мм; оценка врачом общего состояния (ВАШ)≤ 20; оценка пациентом боли (ВАШ)≤ 20 мм; CDAI SDAI Критерии ремиссии ACR (1981 года): утренняя скованность ≤ 15 мин. ; утомляемость = 0; ЧБС=0; ЧВС=0; отсутствие боли; СОЭ<30 (жен. ); СОЭ < 20 (муж. ) по Wesrgren Минимальная активность Ремиссия - Все параметры < 2, 85 < 2, 4 5 параметров из 7 7 параметров из 7 ≤ 10 <11 ≤ 2, 8 ≤ 3, 3 - 5 параметров из 6

Критерии ремиссии § Ремиссия - «Отсутствие клинических симптомов и лабораторных нарушений, свидетельствующих о воспалении, рассматривается как ремиссия» . (Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит. В кн. : Ревматические болезни. Под. ред. Насоновой В. А. , Бунчука Н. В. , Медицина, 1997. - с. 284) § § § Морфологические (в гематологии, онкологии) Клинические объективные (ревматология) Клинические субъективные (психиатрия), часто с использованием шкал § § Критерии ремиссии при РА ACR: § Утренняя скованность 15 минут § Нет болей в суставах § Отсутствие болезненности суставов при пальпации и движениях § Отсутствие припухлости мягких тканей в области суставов и сухожилий § СОЭ <20 мм/ч у женщин и <15 мм/ч у мужчин EULAR: § DAS < 1, 6 § DAS 28 < 2, 6 §

Патогенез РА

Время Патогенез ревматоидного артрита § § § Воспаление синовиальной мембраны Миграция лимфоцитов в область воспаления Секреция простагландинов и лейкотриенов Накопление медиаторов воспаления и продуктов распада в капсуле Усиление отека Усиление боли, вовлечение нервных окончаний Формирование паннуса и ускорение процесса Синовиальная жидкость теряет «смазывающие» свойства Разрушение хряща Сужение просвета сустава Начало разрушения кости Деформация и потеря подвижности в суставе Ревматология. Национальное руководство. 2008 Под ред акад РАМН Е. Л. Насонова, акад РАМН В. А. Насоновой

Клеточные изменения при РА Терапия Активация иммунных клеток M Th 1 Классические базисные: (Ам. Х, СЗ, SZ, Цс. А) M Клеточная миграция/пролиферация Th 1 M M Th 1 F F FB F F F M F F Продукция растворимых медиаторов IL-2 TNF IFN Антипролиферативные: (MTX, LEF, AZA, CF) IL-1 Антицитокины и растворимые рецепторы: (TNFα, IL-1, IL-6) Межклеточные взаимодействия Моноклональные АТ: (антимолекулы адгезии, -рецепторы, -хемокины) F Хондроциты Остеокласты Хрящ Кость M. Cutolo, 2006, Seville, Spain

Патогенез ревматоидного артрита Генетически предрасположенная аутоиммунная реактивность Повреждение сустава Периферия Активация антигенпредставляющих клеток Синовит Постоянно прогрессирующий иммунный ответ Лимфатический узел Миграция клеток Ко-стимуляция Привлечение клеток и медиаторов воспаления T=T лимфоциты. B=B лимфоциты. DC=дендритная клетка. MΦ=макрофаг. Adapted from Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med. 2001; 344: 907– 16.

Активированные T-лимфоциты запускают иммунный процесс результатом которого является воспаление и деструкцию тканей сустава АПК CD 80/86 ГКГ+Антиген CD 28 Антигенраспознающий рецептор T-лимфоцита (TCR) T-лимфоцит RANKлиганд Активированный макрофаг ФНО-α ИФН-γ Активированный B-лимфоцит ИЛ-2 Аутоантитела (РФ и др. ) ИЛ-6 ФНО-α ИЛ-1 RANK Остеокласт Хондроцит Матриксные металлопротеиназы (ММП) АПК=антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки, B-лимфоциты, Воспаление и деструкция тканей макрофаги). Adapted from Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med. 2001; 344: 907– 16.

Двухэтапный процесс активации T-зависимых B-лимфоцитов Этап 1 Сигнал 1: TCR Сигнал 2: CD 28 АПК Активированный B-лимфоцит может представлять антигены T-лимфоцитам Плазматическая клетка вырабатывает антитела T-лимфоцит B-лимфоцит Этап 2 CD 154 -CD 40 ИЛ-4 Антиген Adapted from Abbas et al. Cellular and Molecular Immunology.

Роль В-лимфоцитов § § § B клетки действуют как антиген презентирующие клетки (APCs), презентирующие антиген на Т клетки B клетки секретируют антитела (иммуноглобулины) В клетки продуцируют цитокины

Роль В клеток при РА: продукция аутоантител § § § Ревматоидный фактор § Антитела к Fc Ig. G § Фиксация и активация комплемента Анти-глюкоза 6 фосфатная изомераза фосфотаза Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) Edwards J. C. at al. Immunology. 1999; 97: 188 -196

Источники медиаторов, участвующих в развитии воспаления Тропонин Т и I МВ КФК Цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 ФНО- ) Сердце Сосуды § § ICAM-1 VCAM-1 E-селектин Р-селектин Макрофаг (окруженный лимфоцитами) ЛП-ФЛПА 2 секреторная ФЛПА 2 Острофазовый ответ Жировая ткань § СРБ § фибриноген § SAA

С-реактивный белок как маркер воспаления § Определяется с помощью относительно простых стандартизованных (ВОЗ) количественных методов § Стабильная концентрации во времени (быстро возвращается исходному уровню после завершения инфекции) § § Высокая чувствительность в отношении выявления воспаления § § Аддитивный эффект с другими факторами риска Ассоциация с исходом воспалительных процессов § РА: деструкция суставов и развитие остеопороза § Остеоартроз: деструкция хряща § Атеросклероз: сосудистые катастрофы Маркер эффективности терапии (противовоспалительные препараты, статины)

Иммунопатологические механизмы РА Разрушение матрикса Аутоантитела BLy. S APRI L В кл ММП Ритуксимаб ИЛ 1 ЛТ -Р ФНО- АП К ИЛ 15 RANKL ИЛ 22 Остеокласт Th 17 Активированный макрофаг ИЛ 23 ИЛ 21 ИЛ 18 ИЛ 17 ФНО- Деструкция кости ИЛ-6/р-ИЛ 6 Р Разрушение матрикса ММП Ф И Б Р Р О Б Л А С Т ИЛ-8, RANTES Другие хемокины Фиброблас т ИЛ-33 FM Brennan, IB Mc. Innes, J Clin Invest 2008 November 3

Иммуноглобулины и РА Место связи с антигеном Легкая цепь Весомая цепь Иммуноглобулин человека состоит из 2 -х легких цепей (лямбда или каппа) и 2 -х весомых цепей (альфа, дельта, гамма, эпсилон или мю) Место связи с антигеном

Активация макрофагов в суставе

Образование паннуса

Деструкция кости и хряща

Синовиальная оболочка в норме

Синовиальная оболочка при РА: пролиферация клеток, палисадообразное строение клеток кроющего слоя, васкулиты

Воспалительный каскад § § § Активация Т-клеток индуцирует серию межклеточных реакций 1 Лимфоциты и макрофаги освобождают провоспалительные цитокины1, 2 Цитокины индуцируют синовиальную пролиферацию и освобождение деструктивных энзимов 1, 2 B Cell Макрофаг T Cell Паннус IL-1 Хряш TNF 1. Rosenberg AE, in Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, Robbins Pathologic Basis of Disease. 5 th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company, 1994, pp 12131271. 2. Goronzy JJ, Weyand CM, in Klippel JH (ed), Primer on the Rheumatic Diseases. 11 th ed. Atlanta, Ga: Arthritis Foundation, 1997, pp 155 -161.

Цитокины и воспаление § Являются натуральными медиаторами клеточных функций 1 § Индуцируют продукцию других цитокинов 2 § Редуцируют воспаление, связываясь с рецепторами поверхности клетки и предупреждая активацию клеток 3 IL-1 Растворимый TNF рецептор TNF ТНФ-рецептор на поверхности клетки 1. Arend WP, Dayer J, in Kelley WN, Harris ED Jr, Ruddy S et al, Textbook of Rheumatology. Vol 1. 4 th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company, 1993, pp 227 -247. 2. Baumgartner SW. South Med J 93: 753 -759, 2000. 3. Moreland LW. Cleve Clin J Med 66: 367 -374, 1999.

Фактор некроза опухоли (ФНО) ФНО посылает сигнал в клетку с помощью ФНО-рецепторов ФНО Рецептор к ФНО Joost J et al in. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 10 th ed. 2001, Medical immunology, Section 1. Basic immunology. 10. Cytokines

Различные роли ФНО

Основные эффекты ИЛ-6 АКТГ, лихорадка, кахексия, анорексия тромбогенез гепатоциты интерлейкин-6 дифференцировка В-клеток антитела ингибиция ИЛ-1 и ФНО- Острофазовые белки § СРБ § фибриноген § и др. гипертрофия миокарда дифференцировка нейрональных клеток

Цитокины и атеротромбоз Провоспалительные стимулы, стресс Моноциты/макрофаги ЛП-ФЛПА 2 секреторная ФЛПА 2 Сердце Интерлейкин-6 интерлейкин-1 ФНО- печень «Острофазовый» ответ § СРБ § фибриноген § SAA § ЛВП Жировая ткань Эндотелий Тромбоциты агрегация Атеротромбоз Молекулы адгезии § ICAM-1 § VCAM-1 § E-селектин § Р-селектин § ФВАг

Триада ревматоидного артрита: активность – деструкция – потеря функции (J. Smolen, 2004) деструкция активность НПВП Глюкокортикоиды БПВП Биологические агенты (TNF-блокаторы, IL-1 ra) НПВП – нестероидные противовоспалит ельные Короткое Длительное препараты Потеря функции действие БПВП – базисные противовоспалит Обратимая Необратимая ельные Время препараты ингибиция Антидеструктивные агенты

Стадии ревматоидного артрита RF Синовиальное воспаление IL-4 IL-6 IL-10 Plasma cell Th 0 Th 2 Macrophage IFN-g Interferon-g IL-12 B cell Synovium Деструкция суставов IL-4 IL-10 CD 4 + T cell CD 11 CD 69 OPGL CD 11 CD 69 Osteoclast Fibroblast Chondrocyte Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage Утрата функции TNF- IL-1 IL-6

Разрушение суставов при РА Норма Синовиальная оболочка Ревматоидный артрит Синовит Эрозия костей Хрящ Паннус Синовиальная жидкость Капсула Разрушение хряща (сужение суставной щели) Feldmann M, et al. Annu Rev Immunol. 1996; 14: 397 -440.

Суставные проявления РА § § § Острый период Опухание суставов Боль в суставах Общее недомогание Снижение энергичности Утренняя скованность § § Chen S, et al. Drug Topics. 2000; April 3: 47 -56. Отдаленные последствия Стойкое повреждение сухожилий, связок, хряща, костей Деформация суставов Вывихи суставов Функциональная недостаточность

РА – системное заболевание Сопровождается: § Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний 1 § Поражение легких2 § Увеит и другие варианты поражения органа зрения 3 § Остеопороз 4, 5 1 Sattar N, et al. Circulation. 2003; 108: 2957 -2963; 2 Doyle JJ, et al. Clin Rheumatol. 2000; 19: 217 -221; 3 Cojocaru VM, et al. Oftalmologia. 2006; 50: 56 -61; 4 Orwoll ES, et al. Osteoporos Int. 2000; 11: 815 -821. 5 Sinigaglia L, et al. J Rheumatol. 2000; 27: 2582 -2589.

Внесуставные проявления РА § § § § Ревматоидные узелки Сердечно-сосудистые: васкулит, перикардит Легочные: гранулема, интерстициальный фиброз, плеврит Глазные: склерит, ирит Неврологические: компрессионная нейропатия, васкулит Кожные: язва голени, пальмарная эритема Гематологические: гранулоцитопения (синдром Фелти), лейкоцитоз (синдром Стилла взрослых), гипервязкость Почечные/печеночные: нефрит, амилоидоз, гепатомегалия Harris ED Jr. In: Kelley WN et al, eds. Textbook of Rheumatology. 5 th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997: 898– 932. Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998; 27(suppl 1): S 18–S 24.

Поражение легких при РА § § § Диффузный интерстициальный фиброз легких (ДИФЛ) Альвеолит Гранулема (ревматоидный узелок) Плеврит (сухой или экссудативный) Облитерирующий бронхиолит (крайне редко)

Поражение глаз при РА (редко) § § § Эписклерит Ирит Кератоконьюнктивит (при синдроме Шегрена) Осложнение – склеромаляция, прободение роговицы, энуклеация

Ревматоидные узелки в области глаз Эписклерит при РА

Особые клинические формы РА

Патогенетические механизмы синдрома Фелти Нарушения гуморального иммунитета Системные проявления Антитела к нейтрофилам Нарушения клеточного иммунитета Усиление акт-ти Т-суп ЦИК Нарушение ф-и нейтрофилов АЗКЦ Комплемент -зависимый цитолиз Фагоцитоз ЦИК спленомегалия усиленное разрушение нейтрофилов в селезенке гиперспленизм инфекция гранулоцитопения Подавление функции костномозговых клеток Снижение продукции фактора стимулирующего кроветворение

Клинические проявления синдрома Фелти Ревматоидный артрит Ревматоидные узелки Сухой кератоконъюнктивит Лимфоаденопатия Полинейропатия Язвы голени Синдром повышенной вязкости Инфекционные осложнения нейтропения спленомегалия Гепатомегалия Синдром портальной гипертензии Синдром Фелти

Внесуставные проявления при синдроме Фелти § § § § § Ревматоидные узелки – 75% Потеря веса – 70% Синдром Шегрена – 55% Лимфоаденопатия – 35% Язва голени – 25% Плеврит – 20% Кожная пигментация – 15% Нейропатия – 15% Эписклерит – 10%

Лабораторные признаки синдром Фелти § § § § § Нейтропения Высокие титры Ig. M ревматоидного фактора Поликлональная гипериммуноглобулинемия: резкое увеличение концентрации Ig. M Положительная реакция на АНФ Снижение концентрации С 3 и С 4 компонентов комплемента Криоглобулинемия Высокий уровень ЦИК Внутрицитоплазматические включения иммуноглобулинов и комплемента в нейтрофилы Обнаружение антител на поверхности нейтрофилов

Дифференциальная диагностика синдрома Фелти § § § Лекарственный агранулоцитоз Аутоиммунная нейтропения Амилоидоз Цирроз печени Лимфопролиферативные заболевания

Синдром Стилла взрослых Ведущие и обязательные симптомы: § § § лихорадка до 390 эритематозно-папулезная мультиформная сыпь артралгии (миальгии), артрит ускорение СОЭ лейкоцитоз со сдвигом формулы влево отсутствие РФ и АНФ

Синдром Стилла взрослых Частые симптомы: § § § § боль в горле лимфоаденопатия спленомегалия гепатомегалия серозиты повышение активности печеночных анемия, диспротеинемия повышение СРБ ферментов

Синдром Стилла взрослых § § § Редкие симптомы: миокардит интерстициальное поражение легких перитонит тромбоцитоз Крайне редкие симптомы: нефрит энцефалит

Синдром Стилла взрослых: частота клинических проявлений (%) Признак Женский пол Возраст к началу РА- 16 -35 (годы) >50 Эпизод болезни в детстве Лихорадка >390 Артралгии, миальгии Артриты Деструктивный артрит B. Lammle (1983) n=119 A. Ohta (1987) n=228 50 88 3, 5 18 93 99 94 33, 6 52 75, 8 4, 3 18, 9 95, 7 99, 6 31

Синдром Стилла взрослых: частота клинических проявлений (%) Признак Снижение массы тела >10% Фарингит Лимфоаденопатия Спленомегалия Гепатомегалия Плеврит Перикардит Пневмонит B. Lammle (1983) n=119 A. Ohta (1987) n=228 34 52 53 46 27 23 28 8 38, 3 57, 9 60, 3 51, 7 40, 6 24, 6 27, 8 12, 8

Синдром Стилла взрослых: диагностические критерии § Достоверный диагноз: § § наличие всех 4 больших критериев Предположительный диагноз: § Лихорадка+артрит+1 оставшийся большой критерий § Лихорадка+артрит+1 и более малых критериев § § Большие критерии: Лихорадка Преходящая макуло-папулезная, эритематозная сыпь Артрит (поли-, олигоартрит) Нейтрофильный лейкоцитоз

Синдром Стилла взрослых: диагностические критерии (продолжение) § § § § § Малые критерии: Серозиты Боли в горле Нарушение функции печени Лимфоаденопатия Спленомегалия Висцериты Отрицательный РФ и АНФ Rg-признаки поражения л/зап. сустава Отсутствие признаков бактериальной, вирусной, паразитарной или грибковой инфекции, отсутствие микрооганизмов и кристаллов в крови и синовиальной жидкости

Клиническое течение РА Активность РА/ ФН Хроническое прогрессирующее Острое начало Хроническое рецидивирующее время Adapted from: Henderson, Edwards, Pettipher. Mechanisms and Models in Rheumatoid Arthritis. © 1995 Academic Press Limited.

Маски Ревматоидного артрита § Rg деструктивный артрит: псориатический артрит, подагра, узелковый артроз § Позитивный РФ: хр. гепатит, СКВ, саркоидоз, подострый бактериальный эндокардит, туберкулез § Артрит с узловыми образованиями: подагра, гранулематоз Вегенера, синдром Чарг-Стросса, гиперлипопротеинемия § Артриты пястнофаланговых и л/запястных суставов: гемохроматоз, псевдоподагра

Диагностика РА

Диагностические критерии РА (ACR, 1987) § § § § Утренняя скованность > 1 часа ( 6 недель) Припухлость не менее 3 суставов ( 6 недель) Артриты лучезапястных, проксимальных межфаланговых или пястно-фаланговых суставов ( 6 недель) Симметричные артриты Рентгенологические изменения кисти, типичные для РА Подкожные узелки Ревматоидный фактор Больные должны соответствовать 7 критериям; чувствительность 93%, специфичность 91%

Диагностические критерии РА ACR / EULAR 2010 Поражение суставов 0 -5 баллов 1 средний/крупный сустав 0 2 -10 средних/крупных суставов 1 1 -3 мелких сустава 2 4 -10 мелких суставов 3 > 10 мелких суставов Счет ≥ 6 баллов указывает на определенный РА 5 Серология 0 -3 балла РФ – отр. АЦЦП – отр. 0 РФ и/или АЦЦП позитивный тест в низких титрах 2 РФ и/или АЦЦП позитивный тест в высоких титрах 3 Длительность симптомов 0 -1 балл < 6 недель 0 > 6 недель 1 Острофазовые показатели 0 -1 балл Нормальные и СОЭ, и СРБ 0 Повышение или СОЭ, или СРБ 1 РФ – ревматоидный фактор АЦЦП – антитела к циклическому цитрулинированному пепдиду

Ранний артрит § Очень ранний РА (обычно первые 3 мес. от появления симптоматики) § Ранний РА (или «ранний установившийся РА» ) – первые 1 -2 года болезни (когда можно определить первые признаки прогрессирования болезни) § Недифференцированный артрит (НА) – воспалительное поражение суставов, не соответствующее (еще? ) классификационным критериям РА

Общий процент больных с хотя бы одним позитивным тестом аутоантител до начала артрита RF – ревматоидный фактор Anti-CCP – антитела к циклическому цитрулинированному пепдиду (АЦЦП) Nielen et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 380– 386

Ранний РА = хронический РА § § § Инфильтрация клеток § Tak et al. Arthritis Rheum 1997; 40: 217– 225 Молекулы адгезии § Tak et al. Clin Immunol Immunopathol 1995; 77: 236– 242 Цитокины § Smeets et al. J Pathol 1998; 186: 75– 81 Энзимы § Tak et al. Arthritis Rheum 1994; 37: 1735– 1743 Матриксные металлопротеазы § Katrib et al. Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 988– 994 Контроль активности болезни и лечение с момента появления первых симптомов!

Фибробластоподобные синовиоциты в ревматоидной синовии Макрофаги в ревматоидной синовии Т-клетки в ревматоидной синовии В-клетки в ревматоидной синовии Агрегаты лимфоцитов в ревматоидной синовии Плазматические клетки в ревматоидной синовии

Ранняя диагностика: что нового? § МРТ § Антитела к циклическому цитрулинированному пептиду

МРТ (в сравнении с Rg): достоинства и недостатки § § Недостатки Больше времени Более дорого Меньше суставов Меньше апробирован M Østergaard, 2006 Достоинства § § § Нет ионизирующей радиации Более чувствителен (эрозии) Много более чувствителен для мягких тканей, включая оценку воспаления суставов (синовита)

Rg, МРТ и УЗИ Østergaard, Szkudlarek. Scand J Rheumatol 2003; 32: 63– 73

МРТ и Rg: данные исследований 78% новых эрозий при Rg были выявлены при МРТ на 1 или более лет раньше (медиана 2 года) M Østergaard, 2006

Почему нужны лучшие методы! § § § Rg визуализирует только очень поздние изменения длительной активности болезни Следует увеличивать эффективность лечения Идеальное лечение: § нет воспаления, § нет прогрессирования деструкции За 6 месяцев следует знать эффективность терапии Необходимы методы, дающие более быстрый и более детальный ответ: § о воспалении § о деструкции Может быть это МРТ? M Østergaard, 2006

Возможности МРТ (и УЗИ) могут достоверно визуализировать многие патологические изменения (синовит, костные эрозии, отек кости [только МРТ], энтезиты, etc. ) Комитетом OMERACT cозданы надежные критерии оценки МРТ : счет RAMRIS (rhematoid arthritis MRI score) M Østergaard, 2006

Стандартная оценка МРТ для суставов при РА § Счет в сравнении со стандартом МРТ исследования: § Синовита § Отека кости § Костной эрозии Копия атласа: mo@dadlnet. dk M Østergaard, 2006

АЦЦП и Ревматоидный фактор (РФ) РФ и АЦЦП у больных с ранним РА и НА (n=211): § § АЦЦП специфичнее для РА, чем РФ совместное определение РФ и АЦЦП существенно повышает специфичность Специфичность: § РФ «+» - 74, 1% § АЦЦП «+» - 80, 9% § РФ+АЦЦП «+» - 93, 6% Каратеев Д. Е. и соавт. , 2008

Предикторы тяжелого течения РА DR 1+ RF+ CCP+ RA Van der Helm, van Mil et al. Res Ther 2005; 7: R 949 DR 1 RFCCP-

Прогрессирование РА § Развитие деструктивного артрита § Поражение периартикулярных тканей кисти с формированием стойких деформаций ( «бутоньерка» , «лебединая шея» ) § Прогрессирующее поражение внутренних органов (почки, легкие, печень, селезенка)

Факторы риска ранней костной деструкции при РА Высокая активность в дебюте DR 4, DR 2, Dw 4 СОЭ РФ+ артриты СРБ DAS Факторы риска ранней потери функции при РА РФ+ Счет HAQ Женский пол Возраст>65 Число БС и ВС

Воспалительные маркеры прогрессирования РА § Острофазный ответ – неспецифическая реакция на воспаление 1 § Увеличение белков острой фазы в плазме 1 § ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО : мощные индукторы острофазного ответа 2 § Уровень белков острой фазы – показатель активности воспаления 3 § Чаще всего измеряют СОЭ и СРБ 1 1 Arvidsson NG, et al. Ups J Med Sci. 1998; 103: 35 -42; 2 Whicher JT, Dieppe PA. Clin Immunol Allergy. 1985; 5: 425: 446; 3 Wollheim FA, Eberhardt KB. Baillières Clin Rheumatol. 1992; 6: 69 -93.

Можно ли выделить больных быстропрогрессирующим РА? § Оценить прогрессирование болезни бывает трудно § Пациенты группы риска прогрессирования могут остаться незамеченными § Факторы риска быстрого прогрессирования 1 § Начало в более раннем возрасте § Повышение СОЭ и СРБ § Число припухших суставов 1 Smolen J, et al. Arthritis Rheum. 2006; 54: 702 -710.

Выделение больных быстропрогрессирующим РА Клинические данные § Начало в молодом возрасте 1 § Отсутствие ответа на 2 БПВП за 6 мес2 § ≥ 4 припухших суставов 1 § Счет DAS ≥ 4. 21 1 Smolen Дополнительные методы § Эрозии на рентгенограммах или МРТ 1, 3 § Повышение СРБ (≥ 0. 6 мг/дл)1 § Повышение СОЭ (28 мм/ч)1 1 Smolen J, et al. Arthritis Rheum. 2006; 54: 702 -710; 2 Quinn MA, et al. Arthritis Rheum. 2005; 52: 27 -35; 3 Visser H, et al. Arthritis Rheum. 2002; 46: 357 -365.

Рентгенологические проявления § § § Ранняя стадия § Припухлость мягкий тканей Средняя стадия § Околосуставной остеопороз § Сужение межсуставных щелей § Костные эрозии Поздняя стадия § Множественные эрозии § Деформации § Остеолиз § Анкилоз Bower AC. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. Vol 1. 2 nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1998; 5: 5. 1– 5. 8. Resnick D et al. In: Kelley WN et al, eds. Textbook of Rheumatology. 5 th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997: 626– 685.

Стадии РА По Штейнброкеру (Steinbroker): • практически норма I стадия • околосуставной остеопороз • сужение суставной щели и/или единичные II стадия эрозии ( 10) • околосуставной остеопороз • сужение суставной щели множественные эрозии III стадия (>10) и/или остеолиз (хотя бы 1 области) • + анкилоз (хотя бы 1 области) IV стадия

Модифицированный метод Sharp Схема исследования суставов Сужение щели Эрозии Исследование 40 суставов Исследование 44 суставов Сужение щели: 0 – норма 1 – очаговое или сомнительное 2 – > 50% исходного 3 – < 50% от исходного или подвывихи 4 – анкилоз или подвывихи van der Heijde, MFM. Bailliere’s Clin Rheum. 1996; 10: 435 -53. Эрозии: 1 – дискретные 2 – 4 в зависимости от поверхности 5 – полный коллапс

Прогрессирование деструкции за 7 лет болезни

Диагностика и главные цели лечения Врач первичного звена Ревматолог § Раннее установление диагноза § Регистрация исходной активности и структурных повреждения § Оценка прогноза Начало лечения Обучение больных Начало лечения БПВП в течение первых 3 -х месяцев Продумать НПВП Продумать локальную или системную малыми дозами терапию стероидами § Физиотерапия/трудотерапия § § Периодическая оценка активности РА Адекватный ответ со снижением активности Неадекватный ответ (сохранение активности через 3 мес. максимальной терапии) Альтернативный режим лечения ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46: 328– 346.