Реверсия коагуляционного статуса и восстановление свертывания крови при

Реверсия коагуляционного статуса и восстановление свертывания крови при неотложных состояниях Змачинский В. А. 2010 Кафедра клинической гематологии Бел. МАПО

Основные вопросы Осложнения терапии гепаринами Реверсия антикоагулянтного эффекта гепаринов 3. Осложнения терапии антагонистов витамина К 4. Реверсия антикоагулянтного эффекта антагонистов витамина К 1. 2.

Осложнения терапии антикоагулянтами Кровотечение связанное с передозировкой антикоагулянтов– самое частое ятрогенное осложнение Причины передозировки – 1. биоаккумуляция препарата 2. неадекватный лабораторный контроль 3. неправильный расчет дозы

Основные группы антикоагулянтов, используемых в клинике в настоящее время Гепарины НФГ, НМГ – дальтепарин, эноксапарин, надропарин Антагонисты витамина К варфарин Ингибиторы фактора Ха фондапаринукс Прямые ингибиторы тромбина лепирудин

Гепарины Индуцируя конформационные изменения Антитромбина III ускоряют его активность по инактивации факторов свертывания крови Нефракционированный гепарин ингибирует факторы IIa, Xa, IXa, XIa Низкомолекулярные гепарины ингибируют факторы Xa, IIa

Схема свертывания крови Внутренний механизм XII, XI Внешний механизм IXa VII IXa TF VIIa VIIIa X Xa Va II Фибриноген IIa XIII Фибрин

Осложнения терапии гепаринами Малые кровотечения Большие кровотечения - кровотечения ассоциированные с высоким риском смерти (тяжелые внутричерепные, тяжелые гастроинтестинальные), кровотечения с тяжелыми последствиями (внутриглазные, внутричерепные) Фатальные кровотечения - кровотечения ассоциированные со смертельным исходом

Осложнения терапии гепаринами (Фатальные кровотечения)

Осложнения терапии гепаринами (большие кровотечения)

Осложнения терапии гепаринами + эффективность Анализ группы гепаринов в ретроспективном исследовании пациентов после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов и хирургического лечения переломов бедра. Адаптировано из Shorr AF et al. Thromb Res. 2007; 121(1): 17 -24. % Частота событий Shorr AF, Kwong LM, Sarnes M et al. Venous thromboembolism after orthopedic surgery: implications of the choice for prophylaxis. Thromb Res. 2007; 121(1): 17 -24.

Осложнения терапии гепаринами при операциях на органах брюшной полости 3, 4% % 2, 4% 2, 2% 2, 0% Частота геморрагических событий 1, 6% 1, 3% 1, 0% 34/1425 49/1433 Большие кровотечения 14/1425 0, 8% 29/1433 Кровотечения, потребовавшие оперативного лечения 12/1425 19/1433 Кровотечения, потребовавшие ревизии раны Далтепарин п/к по 5000 ЕД один раз в сутки Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, et al. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg 2005; 92: 1212– 1220 23/1425 31/1433 Другие кровотечения Фондапаринукс п/к по 2, 5 мг один раз в сутки

Аккумуляция увеличивает риск кровотечения Фармакокинетика c аккумуляцией (схема) Анти Ха-активность Риск кровотечения Терапевтический интервал Время Фармакокинетика НМГ при почечной недостаточности, избыточном или недостаточном весе, беременности или детском возрасте является менее известной

50% госпитализированных пожилых пациентов имеют нарушение функции почек У 20% пациентов в ОРИТ тяжелое нарушение функции почек 2 Dentali et al. Prevalence of renal failure and use of antithrombotic prophylaxis among medical inpatients at increased risk of venous thromboembolic events. Thrombosis Research (2008) 123, 67– 71. Tilleul P et al. Prophylactic low-molecular-weight heparin: Prescription practice in an intensive care unit. Journal of Critical Care (2006) 21, 173– 178.

Далтепарин не аккумулируется при КК <30 мл/мин (КК средний 18, 9 мл/мин) Douketis J et al. Arch Intern Med 2008; 168: 1805 -1812. Анти Ха-активность , МЕ/мл Время после введения далтепарина, часы

Основные вопросы Осложнения терапии гепаринами Реверсия антикоагулянтного эффекта гепаринов 3. Осложнения терапии антагонистов витамина К 4. Реверсия терапии антагонистами витамина К 1. 2.

Реверсия терапии гепаринами Для реверсии гипокоагуляции, вызванной гепаринами применяется нейтрализация гепарина протамина сульфатом. Протамина сульфат — белковый препарат животного происхождения. Нейтрализует действие НФГ и НМГ за счёт образования с ними неактивных комплексов (антитромботическая активность низкомолекулярных гепаринов нейтрализуется частично). Показанием к применению протамина сульфата является геморрагический синдром, связанный с применением НФГ или НМГ

Реверсия передозировки НФГ Антидот Доза Особенности введения Оценка ответа Протамина сульфат В 1 мл 1 % раствора содержится 750 ЕД протамина сульфата; 1. Внутривенно медленно (< 5 мг/мин) 1. остановка кровотечения 2. АПТВ 1 мг (75 ЕД) нейтрализует ~ 100 ЕД гепарина. Пример: Для пациента с кровотечением после в/венного болюсного введения 5000 ЕД НФГ необходимо 50 мг протамина сульфата 2. 50% дозы вводится болюсно, остаток титруется

Реверсия НФГ Если пациент получает непрерывную в/венную инфузию раствора гепарина доза протамина сульфата определяется с учетом времени полувыведения гепарина (60 -90 минут) Точной формулы расчета не существует Вводится ~ 2 -кратная доза НФГ вводимого в течение часа (50% дозы медленно болюсно (< 5 мг/мин), затем титрование) Пример: для инактивации гепарина вводимого в дозе 1250 ЕД/ч необходимо 30 мг протамина сульфата (15 мг болюс, 15 мг титрование)

Реверсия передозировки НМГ Нет доказанных методов нейтрализации НМГ (ISTH 2008) Антидот Доза Особенности введения Оценка ответа Протамина сульфат в пределах 8 часов после введения НМГ 1 мг протамина сульфата на 100 анти. Ха НМГ Если кровотечение продолжается рекомендуемая доза протамина сульфата 0, 5 мг на 100 анти-Ха НМГ 1. Внутривенно медленно (< 5 мг/мин), 1. остановка кровотечения 2. анти-Ха активность 2. 50% дозы вводится болюсно, остаток титруется

НМГ по разному нейтрализуются % 74% 57, 7% Степень нейтрализации анти Ха-активности протамина сульфатом, % Степень сульфатирования, % 36, 8% 54, 2% 34, 7% 32, 3% 0% далтепарин надропарин эноксапарин фондапаринукс Степень нейтрализации анти Ха-активности протамина сульфатом Степень сульфатирования Crowter MA, Berry LR et al. Mechanisms responsible for the failure of protamine to inactivate low-molecular-weight heparin. British Journal of Haematology, 2002, 116, 178 -186. 0%

Избежать геморрагических осложнений • Пожилой возраст • Сахарный диабет • Риск кровотечения • Патология почек (хроническая, острая/полиорганная недостаточность) Избегать антикоагулянтов, которые аккумулируются Более низкие дозы антикоагулянтов Аккумулируются эноксапарин, надропарин, фондапаринукс2, 3 Снижение частоты кровотечений не достоверно 1 Может увеличиваться частота тромбозов 2 Назначать далтепарин или НФГ 2, 3 Контролировать уровень препарата или его антикоагулянтную активность Применимо для НФГ 3 1. Lim W et al. Ann Intern Med 2006; 144: 673 -684. 2. Schmid P, Fischer AG, Wuillemin WA Low-molecular-weight heparin in patients with renal insufficiency. Swi ss Med Wkly 2009; 139 (31– 32): 438 – 452. 3. Geerts W. H. , Bergqvist D. , Pineo G. F. Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence – Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition). // Chest. - 2008. Vol. 133. - P. 381 -453;

Основные вопросы Осложнения терапии гепаринами Реверсия антикоагулянтного эффекта гепаринов 3. Осложнения терапии антагонистов витамина К 4. Реверсия терапии антагонистами витамина К 1. 2.

Осложнения терапии антагонистами витамина К Выраженный геморрагический синдром встречается у 2 -5% больных, получающих терапию антагонистами витамина К (ВКА) Во Франции ежегодно > 17000 больных госпитализируются с кровотечениями обусловленными терапией ВКА, из них ~ 4000 – 5000 с летальными исходами (L Drouet, ISICEM symposium, 2007) В Германии - каждое 10 -12 внутричерепное кровоизлияние связано с приемом ВКА (T. Steiner, ISICEM symposium, 2007)

Антагонисты витамина К (ВКА) Антагонисты витамина К ингибируют γкарбоксилирование факторов свертывания крови II, VII, IX, X, а также протеинов C и S

• При отсутствии карбоксильной группы факторы свертывания не способны связываться с Ca++ и фосфолипидными мембранами IIa - - + + Ca Platelet

Схема свертывания крови Стандартное снижение уровня факторов при АНД-терапии II, IX, X ~ 20 -30%, VII~3 -5% Внутренний механизм XII, XI Внешний механизм IXa VII IXa TF VIIa VIIIa PC, PS X Xa Va II Фибриноген IIa XIII Фибрин

Основные вопросы Осложнения терапии гепаринами Реверсия антикоагулянтного эффекта гепаринов 3. Осложнения терапии антагонистов витамина К 4. Реверсия терапии антагонистами витамина К 1. 2.

Пути реверсии при терапии ВКА Витамин К - восстановление синтеза de novo факторов II, VII, IX, X, PS, PC СЗП - замещение дефицита факторов II, VII, IX, X, PS, PC Концентрат факторов протромбинового комплекса (КПК) - замещение дефицита факторов II, VII, IX, X, PS, PC

Реверсия ВКА Восстановление уровня факторов свертывания крови Target levels (%) Coagulation factor Factor half-life in vivo (h) Minor bleeding, surgery Major bleeding, surgery Factor II ~ 72 15 - 40 40 Factor VII 4 -6 5 - 10 30 Factor IX 18 - 30 20 - 50 80 - 100 Factor X 24 - 48 10 - 20 30

Витамин К Неэффективен в ургентных случаях Начало синтеза de novo через 4 -6 ч после в/венного введения min 24 ч после приема per os

СЗП Перегрузка объемом. V инфузии ~ 30 мл/кг т. е. для больного 80 кг – 2, 4 л Вероятность вирусной контаминации Высокий уровень анафилатоксинов С 3 а и С 5 а. Длительное время на разморозку (~ 40 мин) и инфузию (2000 мл - ~ 60 -90 мин) Длительное время восстановления факторов свертывания (от момента диагноза до коррекции МНО время > 2 ч) Необходимость групповой совместимости

Концентраты протромбинового комплекса Препарат Содержание факторов II VII Содержание антикоагулянт ов IX X C S МЕ/м л относи т ф IX, % Октаплекс 11 -38 98 9 -24 66 25 100 18 -30 96 7 -31 7 -32 Уман Комплекс 25 100 нет 0 25 100 20 80 нет нет Фейба Имеется, количество не известно (активный) 500, 1000, 2500 на флакон Имеется, количество не известно

Коррекция повышенных значений МНО или спонтанных кровотечений у больных, получающих ВКА (рекомендации ISTH 2008) Состояние больного Необходимые назначения МНО < 5. 0 нет кровотечения снижение дозы или пропуск дозы, мониторинг МНО, возобновление с уменьшением дозы, МНО>5. 0 но <9. 0 нет кровотечения пропуск 1 или 2 доз, мониторинг МНО, возобновление с коррекцией дозы, вит К 1 -2, 5 мг перорально (при угрозе кровотечения). При необходимости быстрой реверсии (операция) вит К < 5 мг перорально, может быть необходима дополнительная доза 1 -2, 0 мг перорально МНО>9. 0 нет значительного кровотечения отмена варфарина, вит К 2, 5 -5, 0 мг перорально, мониторинг МНО, коррекция дозы при достижении терапевтического уровня МНО, повторение вит К при необходимости через 12 ч серьезное кровотечение отмена варфарина, вит К 10, 0 мг в/вено, СЗП, КПК, любое повышение МНО r. VIIa, повторение вит К при необходимости через 12 ч Угрожающее жизни кровотечение отмена варфарина, вит К 10, 0 мг в/вено, СЗП, КПК, r. VIIa, повторение вит К при необходимости через 12 ч

Время реверсии факторов свертывания крови (Yasaka M. et al Thromb. Res. 2002; 108: 25 -30)

Доза Октаплекса для коррекции терапии ВКА Доза базируется на количестве введенного фактора IX Индивидуальные дозы 25 -50 МЕ/кг, зависят от веса тела и уровня МНО max 3000 МЕ 120 мл (обеспечивает ~100% восстановление факторов ПК) Yasaka M, Thromb Res 2005; 115: 455– 9 при МНО<5. 0 достаточно 500 МЕ (~7 МЕ/кг)

Выводы Осложнения антикоагулянтной терапии представляют высокую угрозу здоровью и жизни пациента Протамина сульфат является основным средством для реверсии терапии гепаринами Препараты протромбинового комплекса – наиболее оптимальный путь реверсии терапии антагонистами витамина К

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ