реты» цитопротекторов и ности их взаимодействия оморбидных состояниях В. В. Афанасьев, Кафедра скорой медицинской помощи СЗГМУ имени И. И. Мечникова Отдел ангионеврологии ФЦКСЭ им. В. А. Алмазова Астрахань 2015
кардиология Метаболический синдром, ИБС: триметазидин, милдронат, мексидол ХСН: цитофлавин, глиатилин пульмонология Пневмония, эмпиема (реамберин, цитофлавин); Гепатиты (в т. ч. лекарственные), циррозы Цитопротекторы введены в составпечени: актовегин, клиническ гепатология глиатилин, мексидол, цитофлавин, цераксон Клинические проявления соматогенной фазы (астенические рекомендаций многих дисциплин в качестве токсикология состояния) средств «метаболической» терапии, особенн Снижение эндогенной и экзогенной интоксикации при онкология проведении многокомпонентной химиотерапии лиц с коморбидными состояниями гастроэнтерол ЯБЖ, с-м раздражённой кишки, ЖКБ и т. д. онкология Снижение эндогенной и экзогенной интоксикации проведении многокомпонентной химиотерапии неврология Миелоишемия, ХИМ, все варианты когнитивной дисфункции, постинсульные осложнения хирургия ОЗНК урология ЭД, предоперационная подготовка на операциях мочевого пузыря
ОИМ: актовегин (Boyarkin, et al, 1977) ХСН: цитофлавин, глиатилин (Афанасьев В. В. , Лукьянова, 2006) Сегодня цитопротекторы применяются практически при всех критических состояниях кардиореанимация анестезиология Анестезиологическое пособие у б-х высокого риска реамберин, (Гелис, 2007; Сидоренко, 2007) солкосерил (Колесниченко И. И. и соавт, 1977); Профилактика постнаркозной когнитивной дисфункции глиатилин, цитофлавин (Овезов А. М, Афанасьев, 2010). ИИ: актовегин, глиатилин, мексидол, цитофлавин, ИИ цераксон (Суслина З. Н. , Скоромец А. А, Одинак М. М, Скворцова В. И, Румянцева С. А. , нейрореанимация Баранцевич Е. Р. , Силина Е. Л. , Дзяк Л. А. , Афанасьев В. В. , Климанцев С. А, 1999 – 2012). ГИ и САК: цитофлавин, нимодипин; нимодипин нооджерон профилактика церебральных контрактур (Кондратьев А. Н. , 2010; Бубнова И. Д. , 2011) токсикологическая реанимация Тяжелые отравления депримирующими средствами реамберин, цитофлавин, ремаксол (Афанасьев В. В, 1994; Батоциренов Б. В. , 1999) Профилактика ментальных нарушений после токсических ком цераксон, глиатилин, цитофлавин (Афанасьев В. В, 1994, Лукин В. О. 1996) Инфекции (ОРИТ) гепатиты реамберин, цитофлавин, ремаксол (Сологуб Т. В, , 2000 – 2010)
Общие положения
≠ Своевременное и направленное воздействие на системном и локальном уровнях, на факторы патогенеза, нарушающие гомеостаз. С. А. Румянцева, 2000 Нейротропные, центральнодествующие препараты с метаболическим компонентом действия, способные снижать интенсивность патохимических реакций гипоксии. В. В. Афанасьев, 2000
1. Проблема коморбидности 2. Проблема нерациональных взаимодействий лекарственных средств 3. Проблема механизмов действия цитопротекторов и определение различий между ними 4. Фармакокинетика и фармакокинетические взаимодействия
Коморбидность у б-х с инсультом (Румянцева С. А. , Свищева С. П. , Афанасьев В. В, 2009, 2012) 200 ФОНОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ % АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ИБС, СТЕНОКАРДИЯ, НАРУШЕНИЯ РИТМА САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 92, 1% ПЕРЕНЕСЕННЫЙ ИНСУЛЬТ 19, 4% ПЕРЕНЕСЕННЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА 14, 4% 49, 6% 18, 7%
Варианты коморбидности и их последствия глиатилин + Β-блокаторы НЦП + BZ Усугу блени е клини ческо й карти ны; разви тие крити ческо го состо яния ↑QRS; ↑QT ↓сознан ИТ, и. протеаз карбамазепин милдронат Отек кровотеч ↓ Спл стеатоз
? ? ПОКД ? ? Алкоголизм Дегидратация Гипопротеинемия Гепатит И т. д. Налтрексон Триттико Инфукол Легалон Ремаксол Престариум Конкор Гипотиазид Аторвастатин Тромбоасс Триметазидин Глибурид Гипертензия Диабет Ожирение ХИМ И т. д.
2. Проблема нерациональных взаимодействий лекарственных средств «Векторная» фармакология
Портрет пациента Лечение (клиника факультетской терапии СПб. ГМУ) u u u u u Гипертоническая болезнь III ст ИБС, Стенокардия напряжения; кардиосклероз; Риск ССЗ 3 -4 Мерцательная аритмия Сердечно-сосудистая недостаточность II б ст; Сахарный диабет 2 -го типа Ожирение III Диабетическая полинейропатия ДДЗП, остоартроз Диссомния, тревожное рво u u Дигоксин 0, 25 2 раза в день Прпранолол 20, 0 2 р в день Эналаприл 10 мг в день Гипогликемические Сиофор Берлитион 600 мг в день в/в Мильгамма , нейромультивит Золпидем 5 мг на ночь Исход: Блок проведения u u u
Итак, вектор «ЧСС» «Векторная» фармакология глиатилин мезатон золпидем цитофлавин эналаприл Мхолинергическое действие ά-1 - Адренергическое действие энап ά-1 нимодипин + адренергическое золпидем адренергическое ГАМК-А литическое + глиатилиндействие роцефин действие + Пуринергическое пропранолол μ-блокирующее налоксон действие ц. АМФ-ергическое = Ангиотензин-2 эуфиллин действие блокирующее ↓↓↓ ЧСС + блоки действие проведения цитихолин 1 ↓ ЧСС ↑ЧСС
Лечение Портрет пациента u u u Гипертоническая болезнь III; ИБС; Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий Аутоимунный тиреоидит, гипотиреоз Железо (В 12 и/или фолиево) дефицитная анемия Хронический гастродуаденит, состояние после холецистектомии u u u Тромбо. АСС 100 мг Варфарин 2, 5 мг 12 р в день Эбрантил 5 мл струйно 1 р Mg SO 4 Беталок ЗОК 50 мг L тироксин 75 мг в день Препараты железа, фолиевой к-ты. Витамины группы В Омез 20 мг на ночь Исход: Тяжелая гипотензия u u u
вектор «АД гипотензия» эбрантил ά-1 адренолитическое Нхолинергическое действие 5 -НТ 4 серотонинергическ ое β 2 адренергическое действие μ-блокирующее действие Цититон Селективное БКК эбрантил цизаприд + Mg. S 04 ά-2 клофелин кленбутерол адренергическое + беталок = ↓↓↓ АД ганглиолитическое нимотоп пентамин Mg. S 04 налоксон Вазодилатирующе е (БКК) ↓ АД ц. АМФ-ергическое действие Эуфиллин (при атеросклерозе) ↑ АД
Лечение Портрет пациента u u u u ХОБЛ, хронический u обструктивный бронхит, средней ст тяж течения в фазе обострения. u Пневмония ? Дыхательная недостаточность II u Гипертоническая болезнь II ст Риск ССО 3 Хронический гастрит u обострение u Облитерирующий атеросклероз сосудов н. к. Распространенный остеохондроз с хроническим u болевым синдромом Астено-ипохондрический (невротический, депрессивный) синдром Лазолван 1 мер ложка 3 -4 р в день Беродурал 2 вдоха 2 р в день Эуфиллин 0, 24 3 р в день Пульмикорт Цефтриаксон Роцефин 1, 0 в/в Фамотидин 1 р на ночь Исход: гипертензия
вектор «АД» гипертензия эбрантил нимотоп клофелин пентамин Mg. S 04 ά-1 адренолитическо е Селективное БКК Цититон цизаприд + беродуал ά-2 кленбутерол + эуфиллин адренергическое ганглиолитическ +роцефин = налоксон ое ↑↑↑ АД Вазодилатирующ Эуфиллин ее (БКК) ↓ АД (при атеросклерозе) ↑ АД Нхолинергическое действие 5 -НТ 4 серотонинергиче ское β 2 адренергическо е μ-блокирующее действие ц. АМФ-ергическое действие
Портрет пациента 40 лет хроническая алкогольная интоксикация (120 в сутки -5 лет) u ОРВИ u Трахеобронхит u УКР u Миокардиодистр офия u Исход: Умер! Лечение Эритромицин u Антигистаминные кларитин u Кавинтон в/в 20 мг u Цитофлавин 10, 0 В/в капельно u
Векторы: «комплекс QRS» , «интервал QT» амиодарон дезопирамид хинидин Блок каналов К+, Na+ и Са 2++ Удлинение реполяризации Холинергическое действие СГ фенотиазины ά-1 адренергическое действие Удлинение реполяризации ТЦА Хинидиноподобное действие тиоридазин Удлинение реполяризации Β-блокаторы β-блокаторующее действие Эритро/клор итромицины Удлинение реполяризации новокаинамид ц. АМФ-ергическое действие цизаприд Удлинение реполяризации Флоксацины (грепа) эритромицин циклофосфа + антигистамины Удлинение мид реполяризации + кавинтон + цитофлавин = Td. P! увеличение Внезапная смерть расширение QRS> 0, 12
Портрет пациента Гипертоническая болезнь III ст u ИБС, Стенокардия напряжения u Состояние после ишемического инсульта с правосторонним гемипарезом 2009 г. u Когнитивные расстройства, тревожно-ипохондрический синдром u
Лечение Дигоксин 0, 25 2 р в деь u Диуретики Гипотиазид 25 мг в день u Панангин 1 т 3 р в день u Нитраты Моночикве 20 -40 мг в день u Антиагреганты Томбо. АСС 100 мг u Глиатилин 1000 в/в u Амитриптилин 0. 25 на ночь u Исход: Нарушение ритма сер
Векторы: «комплекс QRS» , «интервал QT амиодарон дезопирамид хинидин Блок каналов К+, Na+ и Са 2++ Удлинение реполяризации Холинергическое действие СГ фенотиазины ά-1 адренергическое действие СГ + амитриптил + глиатилин = Мобитц 2! Удлинение реполяризации ТЦА Хинидиноподобное действие тиоридазин Удлинение реполяризации Β-блокаторы β-блокаторующее действие Эритро/клор итромицины Удлинение реполяризации новокаинамид ц. АМФ-ергическое действие цизаприд Удлинение реполяризации циклофосфа мид Удлинение реполяризации Флоксацины (грепа) увеличение расширение QRS> 0, 12
Вектор «электролиты! Гипертонические р-ры клофелин маннитол верошпирон Соли дития лизиноприл Вальпревая кта пенициллины слабительные ↑ Na+ салицилаты ↑ К+ клофелин адреномиметики азитромицин эстрогены азитромицин + эналаприл+ пентостатин =гипогликемианты пироксикам ↓↓↓ Na+ эналаприл Na. HCO 3 - пентостатин дигоксин ↓ Na+ ↓ К+
вектор: «глюкоза» ацетазоламид амитриптилин базиликсимаб глибенкламид гипотиазид верапамил + эуфиллин дифенин + нимотоп каптоприл интерфероны пропранолол котримазол + парацетамол этанол цитофлавин + кетамин карведилол ламивудин триметаприм индапамид флювоксамин ↑ глюкозы ↓ глюкозы
вектор: «температра тела» барбитураты салицилаты фнотиазины Тир. гормоны Галоперидол пропранолол +депакин антидепрессанты +левомицетин клофелин и. МАО Карбамазепин АХЭ +ацикловир Амфетамины +салицилаты вальпроаты ацикловир Гипогликемич. препараты карбамазепин марихуана ↓ t°C блеомицин ↑ t°C
вектор: «температра тела» барбитураты фенотиазины+ пропранолол+ фенотиазины глибурид пропранолол Галоперидол антидепрессанты +депакин клофелин +левомицетин Карбамазепин Тир. гормоны +ацикловир и. МАО +салицилаты АХЭ Амфетамины вальпроаты ацикловир гипогликемич. препараты карбамазепин ↓ t°C ↓ р-450 ↓ t°C ↓ШТД марихуана ↓ t°C блеомицин ↑ t°C
Сочетание неблагоприятных векторов Больная А 56 лет; ГБ, ИБС, ХОБЛ. Вызов БСМП Дигоксин 0, 25 х 2 р. д. Эналаприл 10 х 2 р. д. Гипотиазид 12, 5 х 1 р. д. Атровент Нитраты Аспирин Почему ? ИИ + 0, 9% р-р Na. Cl глиатилин 2 г, в/в глицин 1 Совпадение векторов : -холинергического (глиатилин); -холинсенсибилизирующего (дигоксин); -глицинергического; (глицин) -М-2 холиноблокирующего; (ипратропий) -бета-2 -адренергического (беродуал) 15 брадикардия блоки проведения гипотензия 30 Время/мин По ФУС «сердце, сосуды»
3. Проблема механизмов действия цитопротекторов и определения различий между ними Соответственно отсутствие клинически пригодной классификации
2. Фармакодинамика и «векторная фармакология» 1. Метаболический компонент действия 2. Рецепторный компонент действия
субстраты глюкоза Na-оксибутират Цераксон Г Ц и т о п л а з м а т и ч е с к а я Л И К О Л И З м глиатилин Е ПВК МК м берлитион Мембрана митохондрий б р мафусол а малат н а фумарат м е мб Р а н а Амтизол, Гутимин сукцинат Сукцинаты Окислительное Неотон фосфорилирование Цитохром С Милдронат Тримметазодин Карнитин
Место кавинтона актовегина Место цераксона глюкоза Место цитофлавина Место кавинтона Место тиамина + р02 аланин К+ + С 02 Место берлитиона Na+ - С 02 оксолоацетат Место глиатилина МК ПВК Ацетил-Ко. А - С 02 + + С 02 малат холин Место L-карнитина Ац. Х = Cl. Место мексидола Место милдроната СУКЦИНАТ ЖК
Мембраны клеток: нарушение композиции бимолеклярного липидного слоя мембран Б Цитоскелет: ↑Н+ ↑ свободных радикалов сдвиг НАД+/НАДН ацидоз, отек, ишемия, эксайтотоксичность, накопление МНи. СММ образование АФК А Рецепторы мембран антиэксайтотоксические средства В мембранопротекторы С о х р а н е н и е Г Стимуляторы нейро- и ангиогенеза антиоксиданты Л И К О Л И З а противовоспалительные эндотелиоцитопротекто ры Тромболитики
Рецептором могут служить ферменты мембран, цитозоля, митоходрий, ядра Препараты могут быть: ↓↑ Глюкоза Рецепторами пропранолола являются β-АR, Название группы строится ↓↑ ЧСС агонистами (миметиками) по названию рецепторной системы, в которой препарат оказывает рецепторами лизина эсцината, - ЭТ-R; ↓↑ АД антагонистаминейрокса, - ферменты действие (блокаторами) мексидола и ↓↑апоптоз агонистами-антагонистами карнитина, -церебролизин (нейротрофиномиметик) цитозоль кругооборота ЯК, рецепторами ↓↑моторика миметиками и блокаторами - внутримитохондриальные ферменты, и т. д. ядро ↓↑рост -ситаглиптин (инкретиномиметик) дновременно). -инфлексимаб (цитокиноблокатор) Цитозольные Мембранные Ядерные рецепторы: Рецепторы: -рибоксин (аденозиномиметик) тубулин, ХРС, АРС, ГРС Trk-R; TOLL; PL, ДА, НА и т. д. NF-kappa-B; ССR и т. д. (хорошо знакомы) -виагра (5 -холиномиметик + альфа-1 адреноблокатор) и Bcl-2; (плохо знакомы) т. д.
ERBITUX® (Cetuximab) Только для в/в введения! Описание: ERBITUX® (Cetuximab) – рекомбинантные химерные (человечески/мышиные) моноклональные антитела, специфически блокирующие внеклеточный домен рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Клиническая фармакология Рецептор ЭФР (EGFR, HER 1, c. Erb. B-1) – трансмембранный гликопретин из субсемейства рецепторов тирозинкиназы 1 -го типа, включаюшего EGFR, HER 2, HER 3, and HER 4. ORENCIA® (abatacept) ORENCIA® (абатасепт) водорастворимый протеин, состоящий из внекклеточного домена цитотоксического Т-лимфоцит ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) связанного с модифицированными внутриклеточными доменами рецепторов имуноглобулинов G 1 (Ig. G 1) CH 2, and CH 3 Абатасепт произведен путем рекомбинантной ДНК технологии на клеточной системе млекопитающих. Клиническая фармакология Абатасепт – селективно блокирует активацию Т лимфоцитов, за счет кооперативной связи рецепторов кластера CD 80 и CD 86, и таким образом, блокирует их взаимодействие с рецепторами кластера CD 28.
Лиганд-контролируемые ионные каналы 1. Мускариновые (М 1 -5); 2. Аденозиновые (А 1 – 3); 3. ГАМК А-В; 4. Дофаминовые Д 1 -5; 5. Адренорецепторы (ά 1, 2; Β 1 -2); 6. Опиатные (μ, ξ, сигма); 7. Ангиотензиновые (АТ 1 -4); 8. Гистаминовые (Н 1 -4); 9. Серотониновые (5 НТ 1 -6); 10. Эндотелиновые (ЕТ-А-В); 11. Бомбезиновые (ВВ 1 -3); 12. Брадикининовые (В 1 -2); 13. Соматостатиновые (ST-R); 14. Простагландиновые (Pg-R) 15. Рецепторы факторов роста (BDNF-R) и др. пептидов. + -+ енные лаборатории + ы измерять количественно+ сть рецепторных систем+ - М 1 - 5 Н 1 -7 1 + 2 + 3 + 4 - + 5 - + 6 - + 7 агонисты антагонисты Агонистыантагонисты ά 1 - 3 β 1 -2 ГАМК-А ГАМК-В ДА 1 - 7 5 -НТ 1 - 7 ОП k-έ-m Н 1 - 3 АТ 1; АТ-2 ССRx
В чем смысл действия цитопротекторов? В способности снижать интенсивность патохимических процессов, вызванных гипоксией гипоксия Каких? Оксидативный стресс Избытки/дефициты Фармакология критических Фармакология комы Фармакология ДН состояний Фармакология ЧМТ Фармакология инсульта Фармакология отравлений
Классификация и определения С преимущественно метаболотропной активностью карнитин тиотриазолин цитохром С неотон цитофлавин кавинтон Нейрокс , мексидол берлитион эндогенные соединения (глютатион, карнозин, убихинон, токоерол) цераксон тиотриазолин лизина эсцинат церебролизин ремаксол С преимущественно антиоксидантной активностью ницерголин глицин рибоксин глиатилин актовегин калия оротат энергостим выраженной кавинтон триметазидин таурин умеренной цитофлавин милдронат эзофосфина С преимущественно нейротропной активностью семакс фенотропил фенибут танакан ферменты С преимущественно антиоксидантной и противоспалительной ацетилцистеин активностью цитофлавин Лизина эсцинат цераксон кавинтон Афанасьев В. В, 2013
энергетический дисбаланс Оксидативный дисбаланс Энергопродуцирующий аденозиномиметик с опосредованным антиоксидантным эффектом медиаторный дисбаланс Антиоксидантный и энергопродуцирующий препарат с умеренным ГАМК-А миметическим эффектом
энергетический дисбаланс Оксидативный дисбаланс Липидергический препарат с холинопозитивным действием. Донатор ц. ЦМФ медиаторный дисбаланс ЕТ-1 блокатор? ? ?
Энергетический дисбаланс ГАМК-А миметический Оксидативный дисбаланс ДА-миметический Медиаторный дисбаланс психотропный препарат Стимуляция факторов роста Пресинаптический холинергический препарат с метаболотропным компонентном действия
Стимуляция факторов роста Энергетический дисбаланс Нейротрофиномиметик Оксидативный дисбаланс Медиаторный дисбаланс энергетический дисбаланс Стимуляция факторов роста Оксидативный дисбаланс ? медиаторный дисбаланс ?
4. Фармакокинетика и фармакокинетические взаимодействия
Задачи клинической фармакокинетики -путь введения, дозы? Как «уйти» от механистического назначения препаратов? Так назначают препараты большинству больных Так дозируют наркоманы Только путем использования -режимы назначения, скорость введения (в/в)? показателей фармакокинетики, КАКИХ? . . по 1 таблетке Х 3 р. д. . . 60 капель/мин
Фармакокинетика позволяет персонифицировать дозы, режимы и последовательность назначения препаратов аждый процесс При отутствии хроматограф армакокинетики измерений, минимально дос имеет более Являются три: категории фармакокинетики Показатели фармакокинетики 10 характерик - всасывание: - распределение: - биотрансформация: - элиминация: f; р. К; Vd; Css Сmax/tmax Т 0. 5 СУР (P-450) Ае 24; Cl %
Несколько общих Замечаний по фармакокинетике
Задача клинической фармакокинетики: …режим назначения должен удерживать эффективную концентрацию препаратов в плазме крови при любом пути их введения… Снг/м л мкмоль/Л Cmax (мкмоль/Л) = 34 Кавинтон форте 10 мг ЕСmax Что (Головной мозг) Ац. Х CDP-Chol (плазма) здесь? 10 Кавинтон 20 мг Что здесь? Т 0, 5 = 2 мин ЕС 50 ЕСmin CDP-Chol (гм) Холин (головной мозг) 1 ч Tч 5 мин 10 Что здесь? 0, 14 ч 1 ч Tmax = 1 мин Цераксон 1 г Клопидогрель 75 2 ч 3 ч 4 ч Кавинтон 20/10 Глиатилин 1 г ЦЕРАКСОН, РЕЖИМ: Дн = 1 г + Дп = 0, 008 г/мин ЦЕРАКСОН, РЕЖИМ: Дн = 1 г + Дп = 0, 008 г/ С (мкмоль/Л) (мкмоль/ Сэфф = 20 мкмоль/Л Это оптимальный режим назначения 1 2 3 4 5 Tч
1). Смах, Tmax, и Т 0, 5. С/tmax необходимы для определения последовательности назначения Т 0, 5 необходим для определения кратности назначения
Другие показатеи НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ РАБОТЫ при невозможности хроматографического определения концентраций препаратов Где брать? -в справочниках! - р. К; - tmax (Сmax); - Т 0, 5 - % связи с белками плазмы крови; Рекомендация ВОЗ для стран - Ае 24; в которых хроматографический - - точный расчет доз контроль не проводится - (мг/кг, мкг/кг/мин)
Изосорбида 1 мин Церепро 20 мин метопролол 15 мин Золпидем 1, 6 час Верошпирон 3 час Гипотиазид 2 ч Диратон 6 час Сmax Направление назначений 1 -5 мин 15 мин 20 мин 1, 6 час 3 час 6 час
Связь с белками Золпидем способен повышать Золпидем до 4, 5 ч плазмы крови концентрации препаратов 92%! Метопролол до 5 ч у которых % связи с белками Верошпирон до – 24 ч плазмы13 крови меньше Диротон до него! чем у 12 ч Церепро до 4 ч Изосорбида динитрат до 12 ч; гипотиазид 12 ч 20 мин 30 мин 1 ч 1, 5 ч 4 ч 8 ч 12 ч
Последовательность назначения 2 -х препаратов, определяемая по Сmax С нг/мл (пл) 200 РЕЗЮМЕ: Б При назначении per os мексидол целесообразно А глиатилин Б назначать за А 50 50 Б мексидол T(ч) 1, 5 2 ч до назначения глиатилина А 1 3 4 T(ч)
Индукторы, ингибиторы цитохромов ингибиторы Циметидин Амиодарон Кларитромицин Эритромицин Коназолы Сок ГФ ↑Спл CYP 3 A Альпразолам Буспирон БКК Карбамазепин Ловастатин Мидазолам Цизаприд ↓Спл индукторы Карамазепин Глюкокортикоиды Дифенин Рифампицин Ритонавир Цизаприд + эритромицин = аритмия Нифедипин + Гк = ↑АД и…гипотермия ↓t°C ↓СУР 3 А 4 CYP 3 A 4 ↑Спл 24 48 72
Причины неудач терапии: фармакокинетическое взаимодействие Больной В 43 лет; ХАИ. + карбамазепин Церетон Налтрексон Тразодон (триттико) 1 неделя Анксиолитическое действие; Снижение «тяги» к приему алкоголя; Усиление позитивных побуждений 2 ↓ концентраций сдерживающих препаратов 3 8 день Запой Дегидрата инсульт 6 день Развитие запоя и ААС после назначения карбамазепина больному Д, 43 лет. В анамнезе ТИА. Запой спровоцирован усилением микросомальной индукции р-450
Резюме: Компоненты рецепторных систем синтезируются в реакциях обмена веществ Нарушение реакций обмена веществ приводит к нарушению синтезов эндогенных регуляторов и к изменению активности рецепторных систем. Сила действия цитопротекторов может снижаться при нарушении обмена веществ.
2. Ни один из препаратов «не покрывает» все гипоксические дисбалансы, возникающие при инсульте, ЧМТ, шоке, ОКС, и т. д. Комбинация двух препаратов «покрывает» два гипоксических дисбаланса; Комбинация трех препаратов «покрывает» несколько дисбалансов
Что же делать? 1. Рассчитать вектор: цитопротекторной коэргичности Синаптотропный + метаболотропный по действию на: системной коэргичности - энергосинтезы, по действию на: - оксидацию, Синаптотропный ↑ QRS -- ССС (ЧСС, АД); медиаторный баланс (хотя бы!) Метаболотропный ↑ QT - тонус бронхов; - «сахар» крови; - и далее…. тревожность, боль, когнитивные функции енить минимально достаточную рмакокинетическую местимость (Смах, р. Ка, Т 0, 5)
я и ци ци ек нк я рр у ли и Ко сф те ии ди до ог эн ол а ре ек от от Цитопротекц Эн ергоия Ст им ре ул па ра яци ци я и Адекватная субстратная перфузия нейр дисбал ция омед анса иато ров Ко коррекция ррек
глюкоза K+ НАД+ пируват ц. Кребса С 2 H+ лактат РЕАМБЕРИН ЦИТОФЛАВИН РЕМАКСОЛ МЕКСИДОЛ/НЕЙРОКС лимантар FAD Дыхательная цепь ∑ 38 ATP
ГЛИКОЛИЗ Три варианта прямых превращений в метаболических шунтах гликолиза: 1). сукцинатдегидрогеназный (НАД-зависимый) 2). сукцинатоксидазный (ФАД-зависимый) 3). в цикле Робертса (через полуальдегид янтарной к-ты) Ацетил-Ко. А АТФ малат фумарат сукцинат сукцина АТФ
глюкоза «ЗОНА» НАД+ + р02 аланин МК ПВК + С 02 оксолоацетат - С 02 Ацетил-Ко. А «ЗОНА» ФАД+ + С 02 малат =
цитофлавин u u u Трансмембранный Янтарная кислота 1000 мг переносчик Рибоксин 200 мг ингредиентов Никотинамид 100 мг цитофлавина. N-метилглюкамин 165, 9 мг метилглюкамин Рибофлавин 20 мг u u u Донатор ФАД+ Окислительное фосфорилирование Стимуляция гликолиза Донатор НАД+ Трансмембранный переносчик янтарной к-ты Ингредиенты цитофлавина оказывают однонаправленное действие через рецепторные системы и ферментные комплексы
u u u Синаптотропное аденозинергическое действие через А-1, А-2 а, А-2 в, А-3; Увеличение антивоспалительного цитокинового пула; Метаболотропное действие (растормаживание гликолиза + усиление фосфорилирования).
Цитофлавин – апоптоза, боли, Хорошо! А 1 противовоспалительный активности D 4, седации (Hasko, 2005; D’Almonte, 2007) противогипоксический препарат с CXCR 4, ФНО-ά (Rogachev, антиоксидантынми свойствами 2006, Yang, 2008) Хорошо! А 2 в (хотя и непрямыми) А 2 a Хорошо А 3 хорошо! CXCR 4, воспаления, ЦОГ (Pg. E 2 и Pg. D 2), Действие. Ац. ХR, рецептора. Gilog, 2007; Yang, 2008) А 3 D 2 R (Ribeiro, 2002, Не нужно устранятьвоспаления, ЦОГ (Pg. E 2 и Pg. D 2), циклофероном! , ССR 2 хорошо! Необходимы добавления! Ац. ХR, D 2 R (Rogachev, 2006, Saho, 2007; Yang, 2008)
Спл Цитофлавин 20 мл Адгезия ССR 2 Для MCA + получения противоспалительного Воспаление Сmax действия Моноцитарный Хемокиновый хемоатрактант цитофлавина циклоферон следует рецептор 2 время назначать за 4 ч (4 мл) или 8 ч Адгезия 1 2 3 4 R 2 6 7 8 5 СС до инфузии час Воспаление + MCA (2 мл) ч Циклоферон 4 мл Циклоферон 2 мл (-) циклоферон
Несукцинатные заместители поэтому необходимо помнить о фармакологи энергообразующих реакций «полке» и последовательности проведения глюкоза фармкотерапии Г Л Фосфорилированные углеводы -эзафосфина 100 мл И АКТОВЕГИН (> 4 Г /СУТКИ) К (V = 10 мл/мин) -фруктоза 16 -дифосфат О Л И З ПВК МК Мембрана митохондрий МАФУСОЛ (> 1 /СУТКИ) АРГИНИН (в разработ малат фумарат сукцинат Цитохром С Коэнзим Q α-КГ Окислительное фосфорилирование НЕОТОН (2– 4 г струйно, затем 8– 16 г инфузи в 200 мл растворите
Кинетика цитофлавина. Выводы 500 1. Назначение в Дн + Дп является Не следует бояться насыщающей дозы цитофлавина 30 мл/70 кг м. т. – tmax = 1 мин оптимальным для реализации эта доза не перекрывает Clmin цитофлавина действия цитофлавина Чем больше доза цитофлавина, тем более медленным следует вводить насыщающую дозу препарата T 0, 5 = 20 мин интервал «синергидности» 20 мин 2. Препараты, назначаемые с целью усиления действия цитофлавина следует назначать в интервале 20 мин (панангин, Г, тиотриазолин, рибоксин и т. д. ) 3. Безопасное назначение: до уровня 500 мкг/мл составляет 100 мл препарата (Орлов Ю. П. , 2014)
Кинетика мексидола. С нг/мл (пл) 200 С нг/мл (МЕМБРАНЫ) курс 150 однократно 50 50 1 3 50 T(ч) 250 мг 4 6 Css в мембр 1 3 4 6 1 3 1. Курсовое назначение сопровождается ↑ Т 0, 5 и AUC нейрокса. 2. Препараты, назначаемые с целью усиления действия мексидол (глиатилин, церебролизин и т. д. ) следует назначать в интервале 2 -3 ч после его назначения (интервал «синергидности» ). 3. Мексидол следует назначать с целью усиления мембранопротекторного действия мембанопротекторов (эссенциале, цераксона, лизина эсцината) в интервале 72 ч после назначения нейрокса (интервал «синергидности» ). . 72
Особенности действия цитофлавина при некоторых состояниях
респираторный алкалоз ↓ р. С 02 Нарушает декарбоксилирование ПВК образование лактата, внутриклеточный ацидоз. ↓ образование малата; ↓ ацетил-Ко. А; ↓ оксолоацетата Снижение р. С 02 арт: гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, экстрасистолия, снижение СВ, редукция мозгового и коронарного кровотока. гиповолемия (ангинозные болями, гипотензия, неврологическая симптоматика и т. д. ) Скорость введения минимальная (не более 30 капель/мин). В состав раствора ввести панангин (калия хлорид), магния сульфат (25% - 10 мл – обеспечивает необратимую фосфофруктокиназную реакцию). Только после восстановления р. С 02 и р02 арт, можно увеличить скорость Инфузии. В качестве растворителей растворы 5% глюкозы и 0, 9% натрия хлорида, смешанные пополам (носителем может служить раствор реамберина, в состав которого входит кальций). Быстрое восстановление р. СО 2 может вызывать метаболический ацидоз за счет снижения SB (контроль. - не ниже 10 -15 мэкв/л).
респираторный ацидоз: ↑ р. С 02 ↑ образование малата ↓ ацетил-Ко. А цитофлавин способен оказывать действие в изолированном виде, т. к. поддержание окислительного фосфорилирования происходит путем обращения реакции дикарбоновой части цикла Кребса не через Ацетил-Ко. А, в через «малатный челнок» . В этой ситуации: комбинации цитофлавина с блокаторами β-окисления жирных кислот (триметазидином, милдронатом, актовегином и т. д. ) будут не целесообразными. Т. к эти препараты так или иначе «работают» через Ацетил-Ко. А, который в данной ситуации не задействован.
… однократное назначение цитофлавина в ЕД 50 сопровождалось снижением концентрации глюкозы с 0, 5 ммоль/л до 1, 1 ммоль/л (Юденкова О. А. , соавт, 2006, - сведения, полученные на ДГЭ). Состояние Препараты Гипер β-Адреномиметики, амитриптилин, аскорбиновая кислота, ацетазоламид, базиликсимаб, верапамил, глюкагон, глюкоза, глюкокортикоиды, диазоксид, дифенин, индометацин, индапамид, интерлейкин-6, интерфероны, кетамин, кофеин, ламивудин, налидиксиновая кислота, нифедипин, октреотид, рифампин, соматропин, тиазидные диуретики, трехвалентный мышьяк металлический, эуфиллин Гипо Аскарбоза, пропранолол (и др. тотальные βадреноблокторы), ацетаминофен, амитриптилин, глибенкламид, гвиквидон, диабетон (гликлазид). каптоприл, карведилол, хлорпромазин, котримазол, дизопирамид, этанол, флювоксамин, ганцикловир,
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ • ишемический, геморрагический инсульт; • синдром полиорганной недостаточности; • острые (тяжелые) отравления нейротропными и другими средствами, угарным газом; • профилактика реперфузионных аритимий; • перитонит; • скелетная травма, осложненная шоком; • гипотензивные состояния; • ЧМТ; • хроническая сердечная недостаточность 3 – 4 классов по NYHA • эндогенные интоксикации различного генеза; • гепатиты тяжелого течения (лекарственные, вирусные); • ожоговая болезнь; • нейроинфекции; • вирусные гепатиты тяжелого течения; • бронхиты, пневмонии, абсцессы и гангрена легких; • острая инфекционная деструкция легких; • интенсивная терапия недоношенных новорожденных с церебральной ишемией 2 -й и 3 -й степени; • острая алкогольная патология тяжелой степени; • в целях детоксикации проведении многокомпонентной химиотерапии; итофлавин может служить таболической «подстилкой» я многих лекарственных епаратов, применяемых в зличных областях инической медицины.
При использовании цитофлавина для защиты мозга при аортокоронарном шунтировании и предоперационной подготовке выявлено, что Цитофлавин защищает мозг от ишемии при операциях на сердце - аортокоронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения: Достоверное нарастает объем оперативной и долговременной памяти; u Восстановливаются интеллектуальномнестические функци после операций; u Снижается частота неврологических и гнойносептических осложнений; u Л. А. Бокерия с соавт. , 2008; Овезов А. М. , 2010; Афанасьев В. В, 2012
armacological intervention n hypoxia and ischemia onраспоряжением Правительства РФ prehospital period (№ 376 -р Conference, марта от 29 nd intensive care setting. 2007 г. ) Включен 1 GI and Liver Vasily V. Afanasiev MD, Ph. D. , D. Sci Clinical Professor of Pharmacology, Toxicology and Medicine. Division of Emergency Medicine, Medical Academy for Postgraduate Training Division of Angioneurology Federal Research Center, named after V. Almazov. St. Petersburg, Russia. st Yangon, 2010 в федеральный перечень жизненно необходимых и важнейших США БИРМА лекарственных средств и федеральный стандарт лечения инсульта (Приказ Vasily V. Afanasiev MD, Ph. D. , D. Sci Минздравсоцразвития. Clinical Professor of Pharmacology, Toxicology and России № 513 Medicine. Division of Emergency Medicine, Medical от 01. 08. 2008 г). Academy for Postgraduate Training ЛАОС ВЬЕТНАМ КАМБОДЖА МОНГОЛИЯ Division of Angioneurology Federal Research Center, named after V. Almazov. St. Petersburg, Russia. Caracas, Venezuela, 2011 ВЕНЕСУЭЛА
1. Антиоксидантное действие; (+) 2. Синтез ГАМК и сенсибилизация ГАМК-А-рецепторов, ХРС и БЗ; 3. Энергообразование. (-)
ГАМК-ергические средства (+) u u u Прямые ГАМК-А миметики: мусцимол, прогабид, габапентин, натрия оксибутират, фенибут, толибут, этомидат, пропофол Блокаторы ГАМКтрансаминазы: вигабатрин, вальпроевая кислота Блокаторы обратного захвата ГАМК: вальпроат натрия, тиагабин, SKF-89976 ГАМК-А сенсибилизирующие средства: барбитураты, бензодиазепины, мепротан, дифенин, карбамазепин, этанол, общие анестетики, пропофол, глюкокортикоиды ГАМК-Б миметики баклофен (-) u u Прямые ГАМК-А блокаторы: бикукулин, пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, имипенем, , налидиксовая кислота Прямые блокаторы ГАМК-Б: факлофен Блокаторы пиридоксин киназы: изониазид, гидразины, компоненты ракетного топлива Блокаторы декарбоксилазы альфакетоглютаровой кислоты: гидразины, гептил, изониазид
Последовательность, рассчитанная по ф/кинетике МЕКСИДОЛ ЦИТОФЛАВИН Теплый (подогретый) раствор глюкозы 5%-250 мл Реполяризующая (или деполяризующая) смесь Рибоксин (200 – 600 мг на 70 кг м. т. ) Панангин 10 -20 мл на 70 кг м. т. Рибоксин (200 – 600 мг на 70 кг м. т. ) Цитофлавин 10 -20 мл Тиамин 100 мг; пиридоксин 100 мг; липоевая кислота (болюс) 10 10 Время/ мин Панангин 10 -20 мл на 70 кг м. т. Мексидол 10 -20 мл 10 АКТОВЕГИН время / 10 РЕМАКСОЛ мин Реполяризующая смесь + 0, 9% Na. Cl Никотинамид Тиотриазолин (рибоксин) Актовегин 250 – 500 мл Тиамин 100 мг; пиридоксин 100 мг; липоевая кислота (болюс) 10 10 Время/ Тиамин 100 мг; пиридоксин 100 мг; липоевая кислота (болюс) Ремаксол 500 мл 10 10 Время/мин
C/tmax (в/м) = 35 (мг/мл)/1 мин; C/tmax (внутрь)= 10 (мг/мл)/ MRT = 0, 7 -1, 3 ч Т 0, 5 = 20 – 30 мин Показатели Ф-кинетики Дн =30 мл/70 кг м. т. , Дп = 2 мл/мин (70 кг м. т. ) ЕД 50 кг 500 мг ЕД 50 = 20 – 60 мл/70 = 500 мг 50 С (мг/м. Л) 60 30 Сэфф ? 20 40 Сэфф 30 10 10 1 2 20 40 T мин 1 2 3 4 5 Tч В. В. Афанасьев, Е. Р. Баранцевич, Е. Л. Пугачева, 2014
«общий секрет» сукцинатов Обязательные помощники сукцинатов: ЭТО ПРЕПАРАТЫ, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ СКОРОСТЬ АНАЭРОБНОГО ГЛИКОЛИЗА ПРЯМЫМ И НЕПРЯМЫМ ПУТЕМ
Для чего нужны мильгамма, берлитион и диакарб? 1. Обязательные компоненты при назначении всех сукцинатов; 2. Создают условия для растормаживания гликолиза (т. е. биотрансформации ПВК «вниз» (в ЦТК); целесообразные обязательные глюкоза ПВК МК - С 02 Ацетил-Ко. А + холин = Ац. Х
Энергокорректоры, обеспечивающие протекание гликолиза прямым путем глюкоза Г Л РИБОКСИН (1 Г-2 Г/СУТКИ) При назначении «непрямых» важно Оценивать ПВК и газы крови И АКТОВЕГИН (> 4 Г /СУТКИ) К ПАНАНГИН (10 -20 МЛ) О цитофлавин (10 - 100 мл/сутки) ТИОТРИАЗОЛИН (4 мл 2, 5% раствора (100 мг) в 100 -200 мл 0, 9% Na. Cl) Л И З ПВК МК Мембрана митохондрий малат ДИАКАРБ (300 мг/сутки) фумарат сукцинат α-КГ Окислительное фосфорилирование
Энергокорректоры, обеспечивающие протекание гликолиза непрямым путем глюкоза Сочетание прямых и непрямых энергокорректоров важное условие При совместном назначении + р0 при проведении МК прямых и «непрямых» важно инфузионной терапии ПВК ТИАМИН 200 мг БЕРЛИТИОН (600 мг/сутки) ПИРИДОКСИН (200 мг/сутки) 2 аланин + С 02 + С 0 оценивать уровень глюкозы ПВК и газы крови оксолоацетат - С 02 2 малат Ацетил-Ко. А = МИЛДРОНАТ (1 г/сутки) КАРНИТИН (8 Г/СУТКИ)
K Глюкозой для обеспечения гликолиза (изотонические р-ры глюкозы + Na+) глюкоза 2 НАД + 2 NADH + 2 H+ + ПВК ЦТК Сукцинат ФАД Дыхательная цепь ∑ 38 ATP МК ↑ парциальных реакций гликолиза (рибоксин, магний, панангин, t. C) Растормаживание гликолиза «на выходе» (тиамин, пиридоксин, ЛК, берлитион, условия КОС) Трансформация МК в ПВК (актовегин, милдронат) ↑ кругооброта ЦТК (реамберин, мексидол, фумараты) Блок нефосфорилирующего окисления (токоферол, цитиколин) Блок АМРА (кавинтон) Контроль р02 арт; р. С 02 арт
Значимость тиоктов ( берлитиона) u u u Усиливает пул эндогенных антиоксидантов (вит. С, Е и глутатиона), связывает ROS; Обеспечивает химические синтезы в глюконеогенезе; Хелатирует ионы металлов (железа и меди); «раскрывает» условия работы ХРС Оказывает цитопротекторное действие на сигнальном уровне (Wickramasinghe, 1992. )
↓ индукцию внутриядерного фактора NF-Kβ, за счет ↓ активности ФНО-ά (Suzuki et al, 1992), Увеличивает спраутинг при диабетической и алкогольной нейропатиях [Dimpfel et al, 1990]. ↓ цитотоксическое действие активированных макрофагов и ROS, образуемых эндотелиальными ксантиноксидазами (Burkart et al, 1993). цитопротекторное нейропротективное действия (Wickramasinghe, 1992),
Цитиколин; Актовегин; Мексидол; Цитохром С; Токоферол. Реамберин Аскорбиновая к-та Фумаровая к-та Глиатилин Липоевая к-та Никотинамид Соли калия, магния Пиридоксин Натрия оксибутират Тиамин Оротовая к-та Гипогликемические средства; Антиаритмические средства. Противоопухолевые средства. Левомицетин Кофеин Карбамазепин
Церебролизин Цитофлавин Мексидол Цитиколин Ирбисартан Эналаприл Рибоксин Тиамин Актовегин Холиномиметики Реланиум Рибоксин более 1 г Гликозиды Нимодипин Эуфиллин Тотальные блокаторы ФДЭ
Ст им ре ул па ра яци ци я и я и ци ци ек нк я рр у ли ии Ко сф те ог ди до ол эн ре и и Адекватная субстратная перфузия мозга Ко ди рре Цитопротекц сб кц не йр ала ия ия о нс - т го я о мед а ер ци ро иа н ек Э р в р ко
Некоторые постинсультные медиаторные сдвиги Необходима клиническая Дефицит холинергического пула ( ) оценка медиаторных Норадреналин плазмы крови Дефицит нейротрофинергического пула синдромов: 0, 77± 0, 02 мкг/л и выше; ) -холинергического; -антихолинергического; Дисбаланс в плазмы крови Дофамин серотонинергической системе 0, 51± 0, 01 мкг/л и выше; -адренергического; Избыток глютаматергической активности Признаки -симпатолитического Активность каспазы-3 плазмы грядущей Избыток эндотелинергической активности крови 1, 02± 0, 041 депресии предшественников, рецепторов (предшественников, рецепторов пмоль/мин/мл и выше
«Пары» постинсультного НТ дисбаланса, вызывающие аффективные и когнитивные расстройства эмоционально ревожность, Инсомния; ипотимия. 5 -НТ-2 в 5 -НТ-2 С КА моциональноффективные, арушения; епрессии. 5 -НТ НА моциональноффективные, оматические арушения; епрессии. арксинсонизм ДА КА m. Glu 5 -НТ А-1(2 а) КА m. Glu аффективные нарушения; деменции; Chol усугубление соматических заболеваний Спастичность, когнитивные нарушения; тревожность; Chol GABAэндокринные нарушения иммунитета. Спастичность, когнитивные нарушения; КД, Chol эндокринные Trk-A, b, C нарушения Снижение регенерации
Г(5%, 10%) рибоксин панангин Р 02 арт; р. С 02 арт гликолиз цераксон гипогликемия гликофосфолипиды В 1; В 6 карнитин берлитион лецитин ПВК ацетил-Ко. А холин
глиатилин гликолиз ацетилхолин Цикл Кребса
глиатилин холиномиметики Gi М Ац. Х ХЭ Н Миоз Брадикардия Гипотензия Гипергидроз Бронхорея Саливация Усиление моторики ЖКТ эрекция Мидриаз Тахикардия Гипертензия Гипергликемия Повышение тонуса мышц
органелла ядро (-) лизосома Синтез и компановка пузырьков транслокация (+) Рециклирование в лизосому Тубулиновая микротрубочка А Движущий органеллу белок кинезин Высвобождение Ац. Х в синаптическую щель Б Снижение активности «пептидных» насосов, обеспечивающих движение Ац. Х, КА и др. и их выход из пресинаптической терминали ведет к снижению силы действия соотвествующей НТ системы.
Ready for exocytosis with peptides: Ach Neurotransmitter-containing vesicles docked at the plasma membrane, imaged by atomic force microscopy Cambridge, 2014
Кинетика глиатилина. Выводы 1 г. «А» , = в/в. «Б» , = в/м Глиатилин необходим для. Перед в/в назначением Глиатилина целесообразна 1. образования АЦХ самостоятельно и через Ацетил-Ко. А (больного нужно накормить) «подготовка» в виде: А ü минимально достаточной, изотонической гемодилюции (Г 5%) с применением В 1, В 6 и берлитиона ч/з 10 мин после ее начала. 2. В острейшем периоде любого процесса для создания постоянной концентрации оптимальным является режим Дн + Дп Ч/З 90 мин концентрация глиатилина в плазме крови снижается вдвое Б 3. При назначении per os «накопление» происходит в течение 25 мин. При назначении Per os повторную дозу Глиатилина целесообразно дать через 60 или 90 мин При р. К: алкалозе глиатилин не диссоциирует и усиленно проникает черз ГЭБ -холин: 8, 9; 4. Алкалоз, гипокалиемия повышают силу действия Г -ά-глицерофосфат: 1, 66, 3
Дн + Дп) С (мкг/Л) 1 2 3 4 ЕД 50 = 1 г Сэфф ? 12 ЕД 50 = 1 г (цит по Gatti, et al. , 1992) Tч 1 2 3 4 5 Tч Дн = 1 г + Дп = 4 мг/мин/70 кг м. т. (2 ч 50 мин) Дн = 1 г + Дп= 2 мг/70 кг м. т. (5 ч10 мин) В. В. Афанасьев, Баранцевич Е. Р. , Пугачева Е. Л. , 2014
Деменции различного генеза Инсульты ЧМТ Хроническая интоксикация этанолом Алкогольный абстинентный синдром Травматические невропатии, плексопатии Хроническая сердечная недостаточность Cиндром нарушения внимания с гиперреактивностью у детей с эпилепсией Ишемическая нейропатия зрительного нерва Отравления центральными холиноблокаторами Послеоперационные когнитивные дисфункции
ПО РАСЧЕТУ ФАРМАКОГЕНЕЗА КОМБИНАЦИЯ ГЛИАТИЛИН + СУКЦИНАТЫ (ЦИТОФЛАВИН, НЕЙРОКС, МЕКСИДОЛ) ГЛИАТИЛИН + ПЕПТИДЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ЦЕРЕБРОЛИЗИН, НООПЕПТ, КОРТЕКСИН, ЦЕЛЛЕКС) ПРЕДСТАВЛЯЮТ СОБОЙ КОЭРГИЧНЫЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ОБОСНОВАННЫЕ КОМБИНАЦИИ
Г(5) + цитофлавин (10 -20 мл) + панангин (10 мл) ЗАТЕМ Глиатилин 1 г Г(5) + мексидол (500 мг) + панангин (10 мл) + рибоксин ЗАТЕМ Глиатилин 1 г (или церепро – в зависимости от клинической картины) NВ! «в резинку» тиамин 100 мг Далее перевод на таблетированную форму Ремаксол 500 мл, после «половины» флакона глиатилин, далее перевод на таблетированную форму глиатилин + метионин
МЕКСИДОЛ + ГЛИАТИЛИН (возбужденные больные) Теплый (подогретый) раствор глюкозы 5%-250 мл Рибоксин (200 – 600 мг на 70 кг м. т. ) Панангин 10 -20 мл на 70 кг м. т. Тиамин 100 мг; пиридоксин 100 мг; липоевая кислота (болюс) ГЛИАТИЛИН: Дн = 1 г + 4 мг/мин(70 кг) Дн = 1 г + 2 мг/мин(70 кг) Мексидол 500 мг 10 10 10 5 ч 3 ч Время/мин ЦИТОФЛАВИН + ГЛИАТИЛИН (апатичные больные) Теплый (подогретый) раствор глюкозы 5%-250 мл Рибоксин (200 – 600 мг на 70 кг м. т. ) Панангин 10 -20 мл на 70 кг м. т. Цитофлавин 10 -20 мл В 1, В 6, ЛК ГЛИАТИЛИН: Дн = 1 г + 4 мг/мин(70 кг) 10 10 10 Дн = 1 г + 2 мг/мин(70 кг) 3 ч 5 ч Время/мин
Наконец: тождество ХРС на «входе» и «выходе» - глиатилин - инструмент реабилитации А. – приложение кинезетерапии; Проприоцепторы скелетных мышц холинергичны! Б. Б. – назначение глиатилина во время кинезитерапии; В. - восстановление афферентации глиатилином; Г. В. Г. – восстановление эфферентации глиатилином и нефармакологическими методами. Н-ХРС А.
ά-КГ ГЛЮТАМИНОВ АЯ К-ТА Блок Na входа NH 3 ГЛЮТАМИН Na+ внутриклеточные депо кальция Са++ ГТ Са++ ↓Na+; ↓AMPA? ↓ ишемии; глютаматблокаторы ↓ судорожного порога; -п/судорожный? ; -п/паркинсонический? ) Са++ Na+ m. Glu. R -1, 5 Ферментыэффекторы ВТОРИЧНЫЕ ПОСРЕДНИКИ Са+ + НМДА 2. Na+ Са++ КВИСКВИЛАТ m. Glu. R 2, 3 АМПА (Sitges, et al. , 2011) КАИНАТ К К + + ↓ФДЭ(1); + 1. ↑Akt сигналинга; ↓воспаления Sадгезии, о. роста S Na+ (аденокарциномы м. ж. ) -п/опухолевый? сенсоры ГТ сенсоры +2 H + NH 3 (Huang, et al. , 2014) Са++ КАСПАЗЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ Фосфорилирование белков и активация ферментов Эксайтотоксичность, ишемия, некроз, апоптоз Судороги, гипогликемия, абстинентные синдромы, нарушение умственного развития
Расшифровка механизмов действия может приводить к расширению показаний к назначению (на примере кавинтона) Cтарые свойства кавинтона: Нормализация кровотока ГМ в очаге ишемии; Церебропротективное действие; ↓агрегации Tromb; ↑деформируемости эритроцитов. Новые свойства кавинтона: ↓пролиферацию аденокарциномы МЖ (G 0/G 1) Влияние на апоптоз через митохондриальный путь ↓миграцию микрометастатических и метастатических клеток. Нuang EW, et al, Vinpocetine inhibits breast cancer cells growth in vitro and in vivo. Apoptosis, 2012 ↓степень ишемии кишечных анастомозов Sunerr A. , et al. , Effect of pentoxifylline and Vinpocetine on healing of ischemic colon anastomosis: an exp study. Ulus Travma Acil Cerrari Derg, 2011 ↓судорожного порога; ↑ п/с активности карбамазепина ; Sitges M. , et al. , Single and combined effect of C and V on depolarization-induce changes in Na+ ch, Neurochem Int, 2006
Показатель широты терапевтичеcких концентраций Ø обеспечивает персонифицированную терапию; Ø является критерием выбора для многокомпонентных комбинаций; Ø позволяет «без потерь» концентрации переходить с в/в на р. о. назначение. Снг/мл Кавинтон 20 мг Кавинтон форте 10 мг 200 90 60 30 20 10 Что здесь? 0, 14 ч 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч С нг/мл ЕСmax ЕС 50 ЕСmin 200 ЕСmax 90 60 30 20 10 ЕС 50 3 -4 дня 10 дней
С нг/мл Кавинтон 10 мг 200 ЕСmax 90 60 30 20 10 Что здесь? Vd=3 л/кг Vd=7 л/кг ЕС 50 ЕСmin 0, 14 ч 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч 1. Перевод на таблетированные формы – не на следующий день, после суток!) 2. Контроль гемодинамики, ЭКГ, неврологических симптомов, сахара крови, и т. д. 3. Контроль ПД препаратов, назначенных совместно с кавинтоном, если % их связи с белками плазмы составляет менее 60%. 4. При деменциях, УКД возможно кратковременное назначение «замещающих» препаратов иного дйствия; при диализе (опухолевй кальциноз) обязательное назначение препаратов магния или увеличение их дозы.
Особенности фармакокинетики кавинтона Снг/мл Кавинтон 20 мг в/в 200 ЕС 50 90 это безопасная действующая концентрация кавинтона 60 30 20 10 ЕСmin 0, 14 ч 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч С нг/мл Кавинтон 50 мг в/в это концентрация кавинтона после которой могут возникать ПЭ 300 ЕС мах 200 90 60 30 20 10 Дн + Дп для кавинтона 1 ч ЕС 50 2 ч 3 ч 4 ч
При назначении кавинтона в дозе 50 м 200 в ближайший час другие средства назначать не следует, особенно, те, ко ЕС эффективное изменяют показатели ЭКГ или электро состав плазмы крови! Кавинтон 20 мг в/в С нг/мл ЕС 50 90 60 30 20 10 ЕСmin 0, 14 ч 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч 10 дней Кавинтон 50 мг в/в С нг/мл 300 ЕС «опасное» Антигистамины ЕС мах Эритромицин п/аритмические и т. д. 200 90 ЕС 60 50 30 20 10 0, 14 ч 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч
Церебролизин Цитофлавин Мексидол Цитиколин Сартаны Эналаприл Рибоксин Тразодон Тиамин Актовегин Холиномиметики Реланиум Рибоксин более 1 г Гликозиды Нимодипин Эуфиллин Тотальные блокаторы ФДЭ
кровоток Холинергическая активность Холинергические факторы роста Блокада FASR ↓NMDA-Ri память Препятст вие апоптозу u Общие точки «узнавания» в промежукточном обмене. Завершение цепочки окислительного фосфорилирования (сукцинатоксидаза – цитохром-С-оксидаза) Коэргизм по вектору «когнитивное действие Афанасьев В. В. , Румянцева С. А. , 2010 Условия: оксигенация (р02); Г(5%), мильгамма (тиогамма), панангин.
кровоток память Препятст вие апоптозу Замещен ие сукцинат а Кругообо рот цикла Кребса ГАМК-А миметик ДАмиметик. Коэргизм по вектору «когнитивное действие ↓ ХИМ Румянцева С. А. , Афанасьев В. В. 2012
я я ци вн ек ти са рр рр да ес Ко си тр ок о с ог ог н е йр ди Ко ом с рр е б е ди а к л ц ат а и ор нс я ов а Адекватная субстратная перфузия Цитопротекц ия Ст им ул ре яц па ия ра ци и го ия р ц е к н е Э р р о к
Определяют массоперенос внутрь клеток Определяют транспорт веществ в клетоках Определяют активацию рецепторов мембран ядра
1. Донатор фосфотидилхолина и компонент липидергических систем организма. 2. Донатор пиримидинового нуклеотида и его циклической формы (ц. ЦМФ); 3. Участник химических синтезов в системах Ац. Хмедиатора и ДА-медиатора;
Холин (Chol) АТФ АДФ (-) Фосфохолин (P-Chol) ЦТФ ацидоз глицин Ацидоз; ↓ р02 арт; гипогликемия (↓ СХОЛИНКИНАЗЫ; ↑СХОЛИНА) (+) ↓ р02 арт; гипогликемия (↓ СССТ; ↑СCDP-CHOL); (-) Цитихолин (CDP-Chol) Фн ДАГ ЦМФ Фосфотидилхолин (Ptd-Chol) миелин сурфактатнт
Цераксон: Cа 2+ ↓ отек К+ Na+ ↓ воспаление Cl-
глюкоза Cа 2+ К+ аланин + С 02 оксолоацетат Na+ ПВК - С 02 МК малат Ацетил-Ко. А Cl- + холин = Ац. Х
Кинетика цераксона (1 г в/в). Выводы 1. В течение 1 мин 90% Ц аккумулируется в мембранах, содержащих PTD-Chol (г. мозг, печень, легкие) Смкмоль/Л 30 Cmax = 34 CDP-Chol (плазма) Оптимальное время 2. 5% Ц трансформируется в Ац. Х комбинирования течение 1 мин 90% Ц цераксона с холинергическими средствами: 2 аккумулируется в мембранах. – 30 мин после назначения цераксона. 10 CDP-Chol (г. мозг) Холин (г. мозг) 5 мин 10 мин Ац. Х (г. мозг) 20 мин 1 ч 3. Ч/з 20 мин в тканях накапливается макс. Уровень холина, - это оптимальное время для комбинирования Ц с глиатилином, курасурфом, лищина эсцинатом, метонином и т. д. Цит: Gatti, 2002
С (мкмоль/Л) 60 40 С (мкмоль/Л) 50 30 Сэфф = 20 мкмоль/Л 20 40 3 г 30 ? 10 5 Есть запас до 3 – 5 г! 12 13 14 Дн = 1 г 20 18 Дн = 1 г 19 20 T ч 1 г 10 5 (цит по Gatti, et al. , 1992) Сэфф = 20 мк 1 2 3 4 5 Tч Дн = 1 г + Дп = 0, 008 г/мин Дн = 2 г + Дп = 0, 008 г/мин В. В. Афанасьев, 2009; Афанасьев В. В. , Баранцевич Е. Р. , Пугачева Е. Л. , 2014
Ст им ре па уля ра ци ци я и субстратная перфузия Ан ти ок те сид ра ан пи тн я ая Энергокоррекция Ко р не дис ре йр ба кци ом ла я нс ед а иа то ро в цитопротекция я я ци , и ек ии ци рр ог нк я и Ко ол у ли Ре сф те ди до а эн ек от от Адекватная
Эндотелиноблокаторы • представлены петлевыми пептидергическими рецепторами 7 ТМ класса. Терозентан Бозентан • топика: ЕТа. R гладкие мышцы сосудов, миокард; фибробласты; лейкоциты «ножки» астроцитов; ЕТв. R эндотелий капилляров L-лизина эсцинат
БЫЛО Разрушенная мембрана Активированная фосфолипаза LTD отек Pg ФЛ -А 2 Tx АК ГЛЮКОЗА ПИРУВАТ рецептор ы BDNF GDNF Блокада химических синтезов Нарушение репарации Ухудшение состояния ЦТК дексаметазон СТАЛО Блок ФЛ-А 2 L-лизина эсцинат ↓отека LTD Pg ФЛ-А 2 АК Tx ГЛЮКОЗА ПИРУВАТ BDNF GDNF рецепторы ЦТК цераксон Восстановление химических си Улучшение репарации Улучшение состояния
L-лизина эсцинат ↓ отека эндотелиоцитов цераксон ↓ ФЛ-А 2 дексазон ↓ агрегации ↓ воспаления структуризация мембран ↓ АК ↓ ↓ воспаления АК эндотелий ↑ перфузии
↓индуцированной гипоксией активации эндотелиоцитов за счет блокады ЭТ-R 1 (Куцик Р. В. , соавт, 2000; Мамчур В. И. , 2006, Румянцева С. А, , с соавт, 2012 ) ↓ начальной (экссудативной) стадии воспаления; ↑текучести липидного слоя (Иванов, 1988) мембраностабилизирующее действие ; (повышение резистентности сосудов): -артерий; -вен (тонический эффект, за счет высвобождения Pg. F 2 a); ↓индуцированной гипоксией активации эндотелиоцитов за счет блокады ЭТ-R 1; ↓ адгезии нейрофилов; ↓ активности протеаз. (В. Куцик, Б. М. Зузук, В. В. Дьячок, 2000) ↓ перифокальной зоны отека (МРТ) ↑ мозговой кровоток при ЧМТ ↓ очаговой симптоматики ↓ гипергликмии ↓ лейкоцитоза ↓ ликворного давления (310→ 140) И ВЧД в дозе 10 -20 мг/г (Hemmer, 1985) ↑ восстановления сознания ↓химический, ишемический, травматический отек ГМ (Auer, 1975; Cerisali, 1981; Zoltan, 1969) ↑ общего состояния б-х (Kreysol, 1983)
Фармакокинетика. L-лизина эсцината эсцин 40 лизин С (нг/м. Л) С (мг/%) 20 300 мг (эсцин) лизин 30 15 % связи = 86 -94% (Lang, 1991) 20 10 Сэфф 10 5 0 0 0 2 4 6 8 10 ч Пищевые продукты, Химический состав которых усиливает действие ЛЭ (% лизина в белке) Сом 9, 19% Курица 8, 11% Говядина 8, 31%. Соевые бобы 7, 42%. Крылатые бобы (также гоа бобы или спаржевый горох) 7, 20%. Чечевица, розовая, сырая 6, 97%. Пармезан 7, 75% Молоко, обезжиренное: 7, 48%. Тыквенные семечки, сушеные 7, 4%. Яйца 7, 27% Горох 7, 22% Фасоль 6, 87% Нут (бараний горох, турецкий горох) 6, 69%. время
Лизина эсцинат 5 – 10 мл в 200 мл 0, 9% р-р Na. Cl Цераксон Дн (1 г) + Дп (8 мг/мин) Дексазон 60 мин 0 30 20 мг 15 мин 60 75 90 мин
2 вариант Лизина эсцинат Цераксон панангин Дексазон 60 мин 0 30 15 м ин 60 Лизина эсцинат цитофлавин УТРО (отек, мембраны) 90 нейро Л-карнитин 60 мин 75 Цераксон 0 30 60 мин 60 75 90 ДЕНЬ (энергия) Примечание: цераксон целесообразно вводить инфузоматом 0 30 15 м ин 60 75 ВЕЧЕР (отек, седация) 9
Как снижать дозы при прекращении терапии Снижение дозы рецепторотропных препаратов должно быть ступенчатым С (нг/м. Л) 75 50 25 время 5 4 12 38 дни
диабет пневмония рапевт + клинический фармаколог= ДА! Кардиолог vs токсиколог? инсульт эпилепсия Хирург vs анестезиолог? эпилепсия Невролог vs терапевт?
Выводы. 1. Идеология цитопротекции сложилась и средства для достижения ее целей существуют. 2. Нейроцитопротекция – рецептура, ингредиенты которой должны соответствовать тяжести патохимических изменений и клинической картине, выявленной при обследовании больного. 3. Эффективность нейроцитопротекции зависит от доз препаратов, режимов их введения и последовательности назначения ингредиентов комбинации: -дозы препаратов и режимы их введения целесообразно рассчитывать по векторам цитопротекторного и системного действия ингредиентов комбинаций; -последовательность назначения следует рассчитывать по «точке» приложения действия веществ (фармакодинамике) и минимально достаточным показателям фармакометрии (фармакокинетике). 3. Успех или не успех фармакотерапии зависит от совпадения или несовпадения векторов цитопротекторного и системного действия ингредиентов. Необходимо
усь разъяснять, а лишь оттеняю, научить, а увлечь! ь в точном смысле слова, ь сонных птиц. жется темное место, ать картину из стелящегося тумана Ф. Г. Лорка Благодарю за внимание Sobaka_liza@mail. ru
Скачать презентацию реты цитопротекторов и ности их взаимодействия оморбидных состояниях
астрахань.ppt