Résistances acquises aux Anti-Vitamines K Rôle des apports

Résistances acquises aux Anti-Vitamines K Rôle des apports alimentaires en Vitamine K Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

Patients mal équilibrés sous AVK 20 à 25 % des patients sous AVK sont mal équilibrés : • compliance, observance insuffisantes : coopération et adhésion insuffisantes au traitement • interactions médicamenteuses • pathologie intercurrente : fièvre, diarrhée, vomissements. . . • modification, fluctuations ou inconstance des apports en Vit K Kumar S Thromb Haemost 1989; 62: 729 -732 Marongiu F Lancet 1992; 340: 545 -546 Booth SL Thromb Haemost 1997; 77: 504 -509 Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998 Schved JF Sang Thromb Vaiss 2000; 12: 26 -39

Définition Résistance aux AVK (1) Patients nécessitant de fortes doses d’AVK > doses usuelles pour maintenir INR en zone thérapeutique Etiologies - compliance, observance insuffisantes - TP-INR non valide (prélèvement) ou non applicable (ACC) - interactions médicamenteuses : induction enzymatique anticonvulsivants, barbituriques, carbamazépine - apports alimentaires importants en Vit K - hypothyroïdie, hyperlipidémie, hypercholestérolémie - œdème, syndrome néphrotique - malabsorption de l’AVK - résistance génétique aux AVK Hulse ML Pharmacotherapy 1996; 16: 1009 -1017 Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998 Coumadin® Du. Pont Pharma 1999. www. coumadin. com Schved JF Sang Thromb Vaiss 2000; 12: 26 -39

Résistance aux AVK (2) Interactions médicamenteuses cliniquement significatives : médicaments disponibles en France vitamine K*# sucralfate*# cholestyramine*# alcoolisme chronique : consommation alcool 250 g/j, durée > 3 mois *# anticonvulsivants : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine*# antibiotiques : griséofulvine, rifampicine*# aminoglutéthimide# chlordiazepoxide# *Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998 #Hirsh J Chest 2001; 119: 8 S-21 S #Wells PS Ann Intern Med 1994; 121: 676 -683

Concordance de posologie AVK au sein des couples Suivi 10/93 à 05/94 sous phenprocoumon Couples [ (n=33)] versus Contrôles [ (n=33)] appariés âge, sexe, INR cible Posologie de phenprocoumon corrélation entre époux r = 0, 57 p = 0, 0008 non retrouvée chez contrôles Effet des apports en Vit K 1 ? van Haeften TW BMJ 1997; 314: 1386

Variation saisonnière de l’effet anticoagulant des AVK 382 patients sous acénocoumarol depuis au moins 5 ans suivi 5 ans (1987 – 1991) : 25 864 INR soit 421 INR/mois Parme INR moyen/saison dose moyenne/saison Acénocoumarol Automne Hiver 3, 1 [3 – 3, 2] 2, 3 mg/j Printemps Été 2, 9 [2, 85 – 3] 2, 3 mg/j 2, 4 mg/j p = 0, 018 NS Manotti C Thromb Haemost 1994; 71: 802 -803

Apports en Vit K 1 effet anticoagulant AVK 1000 µg de Vit K 1 / jour sous forme de : épinards broccolis choux de Bruxelles laitue 300 g 400 g 750 g Interférence avec Warfarine 1000 µg de Vit K 1/ jour pendant 7 jours 2 jours 1 jour Patients avec TP 9/13 3/7 2/5 infra-thérapeutiques 69% 43% 40% IC 95% [39 – 91] [5 – 85] [10 – 86] Pedersen FM J Intern Med 1991; 229: 517 -520

Neutralisation AVK Vit K 1 IV faible dose Patients (n=31) sous warfarine avec INR > 5 sans hémorragie ni insuffisance hépato-cellulaire Arrêt warfarine jusqu'au retour à INR dans intervalle thérapeutique (minimum 24 h) Administration IV de Vit K 1 : 500 à 1000 µg Dose Vit. K 1 IV 1 000 µg 500 µg INR obtenu à 24 h INR [2 – 3] INR < 2 8/10 80 % 5/10 50 % 13/21 62 % 0/21 0% Shetty HG Thromb Haemost 1992; 67: 13 -15

Neutralisation AVK Vit K 1 per os faible dose Patients (n=62) sous warfarine avec 4, 4 < INR < 10 sans hémorragie, ni haut risque hémorragique Arrêt warfarine jusqu'au retour à INR dans intervalle thérapeutique Administration per os de Vit K 1 : 1000 µg INR moyen Intervalle 5, 8 Initial [IC 95%] [5, 5 - 6, 1] [4, 5 - 9, 5] 2, 9 [2, 5 - 3, 2] [1, 3 - 8, 9] Après Vit K 16 h J 1 reprise warfarine : 37/63 59% à J 1 2ème jour 3ème jour 2, 2 2, 1 [1, 9 - 2, 5] [1, 8 - 2, 4] Crowther MA Thromb Haemost 1998; 79: 1116 -1118

AVK Suppléments vitaminiques contenant Vit K 1 Volontaires sains (6 ; 6 ) sous Acénocoumarol INR [2 - 2, 5] Diète stabilisée évitant aliments très riches en Vit K Apport per os Vit K 1 pharmacologique (période 1 semaine) Vit K 1 INR moyen (4 INR/semaine) 100 µg/j 200 µg/j -11, 5 % -23 % 300 µg/j 500 µg/j -26 % -31, 5 % Risque d ’interaction significative avec AVK si dose Vit K 1 > 150 µg/j Schurgers ISTH 2001

Apports en Vit K 1 et sensibilité aux AVK (1) 50 patients débutant la Warfarine : entretien diététique à 2 et 8 semaines Israël Apports importants en Vit K 1 [ 250 µg/j] chez 18/50 36 % épinards 50 g/j, broccoli 100 g/j, laitue 200 g/j, chou 200 g/j associés à une résistance relative à warfarine chez 16/50 32 % 16/18 Résistance relative Warfarine exprimée en Index de Sensibilité à Warfarine à 8 semaines Ttt ISW = dernière valeur INR / dose finale Warfarine (mg/j/m 2) Spécificité faible ISW pour apports Vit K 1 : autres causes de résistance compliance, médicament, maladie intercurrente Lubestky A Thromb Haemost 1999; 81: 396 -399

Apports en Vit K 1 et sensibilité aux AVK (2) Apports journaliers en Vit K 1 modérés < 250 µg/j importants 250 µg/j (n = 32) (n = 18) Apports Vit K 1 133 50 µg/j Posologie d'entretien Warfarine 4, 4 1, 3 mg/j p = 0, 033 5, 8 1, 8 mg/j ISW* 1, 1 15/32 p = 0, 008 16/18 47 % 505 181 µg/j 89 % Détection des apports importants en Vit K 1 ( 250 µg/j) par ISW* 1, 1 spécificité 53 % sensibilité 89 % *Index de Sensibilité à Warfarine à 8 semaines Ttt ISW = dernière valeur INR / dose finale Warfarine (mg/j/m 2) Spécificité faible ISW pour apports Vit K 1 : autres causes de résistance compliance, médicament, maladie intercurrente Lubestky A Thromb Haemost 1999; 81: 396 -399

Apports en Vit K 1 et sensibilité aux AVK (3) Résistance relative Warfarine : ISW 1, 1 Index de Sensibilité à Warfarine (8 semaines Ttt) ISW 1, 1 ISW > 1, 1 INR au 5ème jour de warfarine médiane 3 p < 0, 001 1, 9 Dose de warfarine Dose cumulée initiale pour INR 2 25, 4 6, 4 mg p = 0, 009 32 9, 2 mg Posologie d'entretien 3, 5 1, 0 mg/j p < 0, 001 5, 7 1, 7 mg/j Lubestky A Thromb Haemost 1999; 81: 396 -399

Régime stabilisé, carencé en Vit K 1 et patients mal équilibrés sous AVK 20 patients sous acénocoumarol depuis au moins 1 an Equilibre insuffisant si nécessité de > 20 INR / an absence d'autre cause déséquilibre que le régime en Vit K 1 % INR dans l'intervalle thérapeutique Avant régime (2 mois) Sous régime stabilisé Vit K 1 pendant 2 mois: 20 – 40 µg/j Contrôle Groupe 1 (n = 10) 38/71 Régime 60/71 53 % [42 – 64] 84 % [69 – 98] p = 0, 0002 : 31 % [17 – 45] Groupe 2 (n = 10) 38/61 35/61 62 % [48 – 73] 57 % [45 – 70] NS Marongiu F Lancet 1992; 340: 545 -546 Sorano GG Haemostasis 1993; 23: 77 -82

Apports en Vit K 1 et fracture de hanche (1) Étude prospective de cohorte : Framingham Heart Study 335 ; 553 âge moyen : 75 ans [68 - 94] suivi 7 ans 1988 -1995 fractures ostéoporotiques de hanche : 2, 3 % ; 6, 4 % Apports en Vit K 1 et risque relatif de fracture de hanche 4ème quartile versus 1 er quartile médiane : 254 µg/j médiane : 56 µg/j 7 / 227 *ajustement : 3, 1 % p < 0, 04 16 / 223 7, 2 % RR ajusté* = 0, 35 IC 95% [0, 13 – 0, 94] -65 % âge, sexe, BMI, activité physique, tabac, alcool apports énergie, Ca++, Vit D, caféine Mais aucune association entre ostéodensitométrie et apports en vit K 1 Booth SL Am J Clin Nutr 2000; 71: 1201 -1208

Apports en Vit K 1 et fracture de hanche (2) Etude prospective de cohorte : Nurses' Health Study Cohort 72 327 , âge : 38 - 63 ans, suivi 10 ans 270 fractures de hanche lors d'un traumatisme modéré Apports en Vit K 1 et risque relatif de fracture de hanche 2 -5ème quintile ( 109 µg/j) versus 1 er quintile ( < 109 µg/j) RR ajusté* = 0, 70 [0, 53 – 0, 93] -30 % *ajustement : âge ; apports en calcium, Vit D, protéines, alcool, caféine ; BMI ; ménopause et THS ; tabac ; activité physique. 5ème quintile : > 242 µg/j Effet seuil : 109 µg/j d'apports en Vit K 1 Apports en laitue et risque relatif de fracture de hanche [ > 227 g/jour] versus [ < 227 g/semaine] RR = 0, 55 [0, 40 – 0, 78] -45 % Feskanich D Am J Clin Nutr 1999; 69: 74 -79

Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 1994 Ensminger AH Foods & Nutrition Encyclopedia 2 nd Edition 1994 Curative chick bioassay dose minimum maintenant normale la coagulation de poussins au bout d’un mois Thé vert Café Porc Beurre Œuf Blé, avoine versus dosage en HPLC : Gold Standart

Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 2001 Fédération italienne des Cliniques d’anticoagulant 1998 beurre, œufs, thon Diététique et nutrition 5ème édition Apfelbaum M 1999 poisson, foie Dictionnaire Vidal 2001 : anticoagulants oraux carottes, abats, céréales GEHT 2000 foie Carnet de traitement anticoagulant : Fédération Française Cardiologie foie, thé vert Fiche de transparence AFSSAPS AVK Presse Med 2001; 30: 325 -332 abats, carottes, foie, tomates

Tables d’aliments riches en Vit K : évaluation par HPLC USA Ferland G, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1992; 40: 1869 -1873. Ferland G, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1992; 40: 1874 -1877. Booth SL, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1995; 43: 1574 -1579. UK Shearer MJ. J Nutr 1996; 126(4 Suppl): 1181 S-1186 S. Bolton-Smith C, Shearer MJ. Br J Nutr 2000; 83: 389 -399. Autriche Jakob E, Elmadfa I. Food Chemistry 1996; 56: 87 -91. Finlande Koivu TJ, Piironen VI. J Agric Food Chem 1997; 45: 4644 -4649. Piironen V, Koivu T. Food Chemistry 1997; 59: 473 -480. Hollande Vermeer C. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14: 339 -353. Schurgers LJ, Vermeer C Haemostasis 2000; 30: 298 -307 RFA Scherz H, Senser F éditeurs. La composition des aliments, tableaux des France ? valeurs nutritives, 5ème édition, fondé par Souci SW, Fachmann W, Kraut H. Medpharm, Stuttgart, 1994, 1091 p.

Aliments riches en Vit K 1 : phylloquinone Plantes (1) Bette ou blette : 830 µg/100 g [665 – 1215] Broccoli : 180 µg/100 g [110 – 270] Chicorée frisée : 230 µg/100 g Choux de Bruxelles : 280 µg/100 g [150 – 470] Choux : 60 µg/100 g [22 – 530] Chou rouge : 30 µg/100 g [8 – 50] Chou blanc : 70 µg/100 g [50 – 165] Chou (sans précision) : 170 µg/100 g [50 – 1100] Choucroute : 25 µg/100 g [13 – 80] Choux frisé : 770 µg/100 g [535 – 1460] Collard (proche du choux frisé mais sans feuilles frisées) : 410 µg/100 g [370 – 440] Légumes : apports en µg/100 g Légumes Cresson : 280 µg/100 g [170 – 350] Epinards : 380 µg/100 g [240 – 1150] Fenouil (feuilles) : 240 µg/100 g* Laitue : 150 µg/100 g [80 – 1300] Laitue croquante : 35 µg/100 g [30 – 40] Pourpier : 380 µg/100 g

Aliments riches en Vit K 1 : phylloquinone Plantes (2) Légumes : apports en µg/100 g Légumes Artichaut : 14 µg/100 g Haricot vert : 36 µg/100 g [12 – 50] Asperge : 60 µg/100 g [24 – 340] Okra, gombo (bonnet grec) : 40 µg/100 g Avocat : 20 µg/100 g [9 – 40] Poireau : 14 µg/100 g [11 – 44] Carotte : 10 µg/100 g [5 – 20] Pois : 30 µg/100 g [20 – 40] Chou-fleur : 20 µg/100 g [5 – 300] Potiron, citrouille : 16 µg/100 g Celeri : 19 µg/100 g [14 – 29] Tomate : 6 µg/100 g [3 – 19] Céléri rave : 41 µg/100 g [12 – 100]* Concombre : 19 µg/100 g [7 – 26]

Aliments riches en Vit K 1 : phylloquinone Plantes (3) Apports en µg/100 g Herbes aromatiques Amarante : 1140 µg/100 g (colorant alimentaire rouge) Aneth : 280 µg/100 g Ciboulette ou ciboule : 270 µg/100 g [190 – 570] Coriandre : 910 µg/100 g [310 – 1510] Menthe : 230 – 860 µg/100 g Persil : 550 µg/100 g [360 – 900] Légumes secs Fèves : 19 µg/100 g Haricot de Soissons : 8 – 19 µg/100 g Lentilles : 22 µg/100 g Pois chiches : 21 µg/100 g Soja : 40 µg/100 g [35 – 50] Fruits Kiwi : 27 µg/100 g [25 – 35] Cassis : 30 µg/100 g Groseille (rouge) : 11 µg/100 g Frambroise : 10 µg/100 g Prune : 12 µg/100 g [8 – 15] Rhubarbe : 11 µg/100 g* Noix Pistache : 70 µg/100 g [50 – 70] Cajou : 26 µg/100 g* Pécan : 10 - 13 µg/100 g Noix mélangées sans cacahuètes : 13 µg/100 g

Variation du contenu en Vit K 1 Plantes Stade de maturation, degré de pigmentation verte (contenu chlorophylle) Saison (été > hiver) Feuilles externes Vit K 1 > feuilles internes Peau, pelure, épluchure Vit K 1 > chair, racine, bulbe-oignon, tubercule, jus de fruits Stabilité vit K lors cuisson (ébullition, vapeur, micro-ondes), irradiation- , séchage, congélation Graines et farines de céréales : pauvres en Vit K 1 (Ferland 92)(Booth 93)(Shearer 96)(Koivu 97) (Booth 99)(Bolton-Smith 00)

Chloroplaste : siège de Vitamine K 1

Aliments riches en Vit K 1 : phylloquinone Plantes (4) Huiles végétales et produits dérivés : apports en µg/100 g Huiles Pépins de raisin : Soja : Colza : Graine de potiron, citrouille : Coton : Olive : Germe de blé : Noix : Carthame : Margarines : 280 µg/100 g* 150 µg/100 g [130 – 200] 140 µg/100 g [110 – 170] 112 µg/100 g 60 µg/100 g 50µg/100 g [30 – 80] 24 µg/100 g* 15 µg/100 g [10 – 15] 11 µg/100 g [6 – 28] 50 µg/100 g [13 – 110] Mayonnaise : 62 µg/100 g [42 – 81] Vinaigrette : 51 µg/100 g

Variation du contenu en Vit K 1 Plantes Huiles végétales et produits dérivés margarine, mayonnaise, assaisonnement (vinaigrette) gâteaux, pâtisseries Flacon en verre transparent et exposition lumière perte de Vit K 1 Durée d’exposition 2 j 10 j lumière du jour 90 % lumière fluorescente 50 % 90 % (Ferland 92)

Aliments riches en Vit K 1 : phylloquinone Plantes (5) Préparation avec huiles végétales : Apports en µg/100 g Plats préparés Desserts Salade assaisonnée : 100 µg/100 g Salade de choux cru : 60 µg/100 g [45 – 100] Bœuf chow mein : 30 µg/100 g Nouilles au thon : 20 µg/100 g Thon à l'huile : 6 – 24 µg/100 g Samosa viande : 17 µg/100 g Taco/toscada : 16 µg/100 g Friand viande : 12, 5 µg/100 g Chips de pomme de terre : 9 – 15 µg/100 g Œufs brouillés : 12 µg/100 g Pain de viande : 12 µg/100 g Muffin aux myrtilles : 25 µg/100 g Pop-corn éclatés dans l'huile : 20 µg/100 g Cake : 13 - 18 µg/100 g Biscuit gingembre : 15 µg/100 g Brownies : 14 µg/100 g Crackers : biscuit salé au beurre : 13 µg/100 g Gâteau roulé : 11 µg/100 g Tarte aux pommes : 11 µg/100 g Tarte au potiron : 10 µg/100 g Cookies : 10 µg/100 g Beignet : 10 µg/100 g

Aliments riches en Vit K 2 : ménaquinones Bactéries Apports en µg/100 g Vit K 1 Vit K 2 MK-4 Foie de ruminant : vache Cuisse d’oie Pâté de foie d’oie 11 MK-n 10 - 20 (MK-7 à 13) 30 370 Fromages : fermentation bactérienne > moisissures Tous types 2, 5 - 15 0, 5 - 10 50 [20 - 80] (MK-7 à 9) lait caillé 25 [20 - 80] (MK-8 à 9) durs (Hollandais) 10 75 [65 - 85] (MK-8 à 9) mous (Français) 55 [50 - 60] (MK-8 à 9) Beurre 11 15 Jaune d’œuf 31 Soja fermenté Natto 20 - 30 800 - 1100 Natto bacillus ménaquinone MK-7

Vitamine K 2 : fermentation bactérienne

Biodisponibilité des Vit K 1 & K 2 Alimentaires Volontaires sains (6 ; 6 ) sous Acénocoumarol INR [2 - 2, 5] Diète stabilisée évitant aliments très riches en Vit K Repas unique avec aliments très riches en Vit K Epinards 400 g (1500 µg Vit K 1) Broccolis 400 g (625 µg Vit K 1) INR -14 % durée 24 h Natto -24 % 4 j 100 g (1000 µg MK-7) biodisponibilité* 10 % 35 % *versus apport pharmacologique per os en Vit K 1 (période 1 semaine) Repas unique riche Vit K 1 : faible risque déstabilisation AVK Repas unique riche Vit K 2 (MK-7): risque réel de déstabilisation AVK Fromages ? Schurgers ISTH 2001

Apports en Vit K en cas de traitement par AVK Sensibilité relative AVK si Apports Vit K 1 < 250 µg/j (Lubestky 99) Equilibre Ttt AVK si Régime stabilisé, carencé Vit K 1 = 20 - 40 µg/j (Marongiu 92) Apports en Vit K 1 et risque relatif de fracture de hanche Nurses' Health Study Cohort (Feskanich 99) Effet seuil : absence de risque si apports Vit K 1 109 µg/j Choix Apports Journaliers Recommandés en Vit K = 1µg/kg/j National Research Counsil 1989 65 µg/j - 80 µg/j Stabilisation des apports en Vit K plutôt que restriction (Booth 97)