Репродуктивная медицина XXI века Взгляд эксперта Медикаментозная терапия

Репродуктивная медицина XXI века. Взгляд эксперта. «Медикаментозная терапия генитального эндометриоза – реалии и перспективы» Ярмолинская Мария Игоревна (Санкт-Петербург) Профессор РАН, руководитель отдела эндокринологии репродукции, ФГБНУ «Научно Исследовательский Институт Акушерства, Гинекологии и Репродуктологии им. Д. О. Отта» 15. 01. 2018, Москва

Методы, позволяющие полностью излечить эндометриоз, отсутствуют Цели лечения: • Устранение / уменьшение болевого синдрома • Уменьшение объема поражений • Сохранение/восстановление фертильности • Избежать / отсрочить рецидив • Улучшение качества жизни

Наиболее рациональным подходом к лечению генитального эндометриоза является комбинированное воздействие: - Хирургическое (максимальное удаление эндометриоидных очагов), - гормональное.

Обоснование лечения генитального эндометриоза гормональными препаратами Патогенетическая терапия направлена на уменьшение секреции эстрадиола яичниками, а также на подавление выработки эстрадиола в эндометриоидных гетеротопиях.

Группы гормональных препаратов, применяемых для лечения эндометриоза 1. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (а. Гн. РГ) 2. Антигонадотропины (Даназол) 3. Прогестагены (Диеногест 2 мг) 4. Андроген с антипрогестероновым и антиэстрогенным эффектами (Гестринон) 5. Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы (монофазные, пролонгированный режим) 6. Антиэстрогены

Эндометриоз: патогенез и лечение Гормональное Эстрогенная стимуляция Изменение чувствительности к прогестерону Воспалительное Активизация факторов провоспаления Подавление фибринолиза Спайкообразование Клеточное Сниженнный апоптоз Высокая пролиферация Сосудистое Активный ангиогенез

Синтетические аналоги Гн. РГ Механизм действия Долгое время считалось, что основным механизмом действия агонистов гонадотропинрилизинг гормона является подавление секреции эстрадиола яичниками, однако, в последние годы появляется все больше сведений о разнонаправленном влиянии данного класса препаратов при эндометриозе (антипролиферативном, проапоптотическом, антиангиогенном).

Назначение агонистов Гн. РГ целесообразно: • - при распространенных формах эндометриоза, • - при выраженных клинических проявлениях заболевания, • - при планировании спонтанной беременности или ЭКО.

Воздействие агонистов Гн. РГ на ключевые механизмы, играющие роль в развитии эндометриоза

Воздействие а. Гн. РГ (трипторелина) на ключевые механизмы, играющие роль в развитии эндометриоза 1 -4 АНТИАНГИОГЕННЫЙ ЭФФЕКТ 1 ПРОАПОПТОПИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ 2 ИНГИБИРОВАНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНОВОГО «КАСКАДА» 1 СНИЖЕНИЕ ИНВАЗИВНОГО ПОТЕНЦИАЛА ЭНДОМЕТРИЯ 3 ИНГИБИРОВАНИЕ ПРОЛИФЕРАЦИИ 4 1. 2. 3. 4. Imaoka I, Ascher SM, Sugimura K et al. : MR imaging of diffuse adenomyosis changes after Gn. RH analog therapy. J. Magn. Reson. Imaging. 2002; 15: 285– 290 10 Jia-Li Kang et al, Human Reproduction, Vol 25, № 9, pp. 2270 -2275, 2010 Batzer, Francer R, Gn. RH agonist and antagonist: Options for endometriosis pain treatment, 2006, Department of obstetrics and Gynecology Faculty Papers, Paper 3, http: //jdc. jefferson. edu/obgynfp/3, pp. 1 -20 Gutmann J N; Corson S L. Gn. RH agonist therapy before myomectomy or hysterectomy; Journal of Minimally Invasive Gynecology (2005) 12, 529 -537

Гестагены • Основанием для применения диеногеста 2 мг при эндометриозе послужили данные, показавшие, что механизм его действия связан не просто с прогестагенным, но и специфическим антипролиферативным эффектом, а также с подавлением ангиогенеза. • Эффективность 2 мг диеногеста в течение 24 недель сравнима с а. Гн. РГ. P. L. Mc. Cormack и соавт. Drugs, 2010, 17 (6): 2073 -2088 Ø ДИЕНОГЕСТ обладает антиандрогенной активностью, объединяет преимущества 19 -норстероидов и производных прогестерона

Диеногест: Механизм действия при эндометриозе Рост эндометриодных очагов подавляется следующими механизмами: – Центральные эффекты: ингибирование секреции гонадотропинов • гипоэстрогенный, гипергестагенный гормональный фон приводит к децидуализации эндометрия с последующей атрофией очагов эндометриоза 1, 2 – Локальные эффекты: Ø Влияние на воспаление, связанное с очагами эндометриоза 3 Ø Модуляция действий металлопротеиназ, которые регулируют ответ эндометрий-подобной ткани на эстрогены на паракринном уровне 2 Ø Снижение ароматазной активности Ø Блокада фактора мидкайна в перитонеальной жидкости 1. 2. 3. 4. Shimizu Y et al. Mol Hum Reprod 2009; Vercellini P et al. Hum Reprod Update 2003; Katsuki Y et al. Eur J Endocrinol 1998 Nirgianakis K et. al. , Нum. Reprod. 2016.

Диеногест: Механизм действия при эндометриозе • Прямой ингибирующий эффект на пролиферацию эндометрий-подобной ткани вне зависимости от прогестагенных эффектов через рецепторы прогестерона 1 • При изучении стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий было отмечено противовоспалительное влияние Диеногеста, несмотря на блокирование прогестагенного воздействия 1. • В эксперименте с созданием модели эндометриоза на крысах антипролиферативный эффект диеногеста сохранялся даже применении блокатора прогестероновых рецепторов 1 Диеногест обладает дополнительными механизмами противовоспалительного и антипролиферативного эффектов 1. М. И. Ярмолинская, М. С. Флорова Возможности терапии диеногестом 2 мг у больных наружным генитальным эндометриозом. Проблемы репродукции, 1, 2017 2. Инструкция по применению

Терапия диеногестом 2 мг может способствовать улучшению сексуальной функции • Morotti et al. : 25 пациенток, изучение эффекта терапии диеногестом в течение 6 месяцев у женщин с ректовагинальным эндометриозом, которые не были удовлетворены терапией норэтистерона ацетатом в течение 6 месяцев. После терапии диеногестом снизилась боль, показатели сексуальности в целом улучшились1 • Vercellini et al. : 180 пациенток: 90 – норэтистерона ацетат, 90 – диеногест. Обе группы отмечали улучшение сексуальной функции, существенных различий не было 2 • Caruso et al. : 54 пациентки, 2 группы: диеногест 2 мг и контрольная группа, принимавшая нестероидные противовоспалительные ослабление боли, улучшение показателей сексуальности. В группе НПВС – никаких существенных изменений 3 1. 2. 3. Morotti M, Sozzi F, Remorgida V, Venturini PL, Ferrero S. Dienogest in women with persistent endometriosisrelated pelvic pain during norethisterone acetate treatment. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biolпрепараты (НПВС). В группе диеногеста – существенное. 2014; 183: 188– 92. Vercellini P, Bracco B, Mosconi P, Roberto A, Alberico D, Dhouha D, et al. Norethindrone acetate or dienogest for the treatment of symptomatic endometriosis: a before and after study. Fertil Steril. 2016; 105: e 3. Caruso S, Iraci M, Cianci S, Casella E, Fava V, Cianci A. Quality of life and sexual function of women affected by endometriosis-associated pelvic pain when treated with dienogest. J Endocrinol Invest. 2015; 38: 1211– 8.

Опыт применения Диеногеста 2 мг 1057 больных НГЭ получили 6 -месячный курс терапии диеногестом 2 мг, 639 пациенток в дальнейшем продолжили данный вид лечения. Продолжительность терапии составила от 11 до 45 месяцев (в среднем 32, 8 ± 9, 3 месяцев). Согласно классификации Американского общества фертильности (R-AFS) I степень распространенности заболевания диагностирована у 53 (5%) больных, II степень – у 231 (21, 9%) женщин, III степень – у 308 (29, 1%) пациенток и IV степень у 465 (44%) женщин. Таким образом, у большинства 773 (73, 2%) больных был отмечен распространенный эндометриоз. Ярмолинская М. И. , 2017

Динамика болевого синдрома после применения диеногеста 2 мг

Dienogest inhibits nerve growth factor expression induced by tumor necrosis factor-α or interleukin-1β. Fertil Steril. 2014 Feb; 101(2): 595 -601. • Shizuka Mita, M. S. , Yutaka Shimizu, Ph. D. , a Ayumi Sato, M. S. , Tatsuto Notsu, Ph. D. , Kazunori Imada, M. S. , and Satoru Kyo, M. D. , Ph. D. b • Заключение: фактор роста нервов является одним из ключевых медиаторов, который генерирует боль, связанную c эндометриозом. Диеногест может подавлять экспрессию фактора роста нервов.

Диеногест 2 мг способствует уменьшению размера очагов даже при глубоком инфильтративном эндометриозе Исследование с участием 16 пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом После 6 месяцев терапии Диеногестом 2 мг размеры очагов уменьшились более чем в 2 раза (в см 3): Также авторы отметили значимое снижение проявлений дисменореи, нециклической тазовой боли, диспареунии и дисхезии после лечения диеногестом Yela DA, Kajikawa P, Donati L, et al. Deep infiltrating endometriosis treatment with dienogest: a pilot study. JEPPD 2015; 7(1): 33 - 37

Реализация репродуктивной функции после терапии диеногестом 2 мг После гормономодулирующей терапии диеногестом 2 мг беременность наступила у 33, 8% женщин, страдающих бесплодием; v из них в естественном цикле у 37, 6% v в результате проведения процедуры ЭКО у 62, 4% пациенток. q. Важно отметить, что сниженный овариальный резерв наблюдался у 59, 7% женщин. Ярмолинская М. И. , Коган И. Ю. 2016 г

Перспективы гормональной терапии эндометриоза, доказавшие экспериментальную и клиническую эффективность • Антагонисты люлиберинов • Ингибиторы ароматазы • Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов • Агонисты дофаминергических рецепторов • Мелатонин

Подходы к лечению ‘Эндометриоз следует рассматривать как хронические заболевание, требующее планового лечения в течение всей жизни, цель которого – добиться максимально эффективного использования медикаментозной терапии и избежать повторных хирургических вмешательств’ Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2008.

Благодарю за внимание!